Quais as evidências para o
tratamento da PAV ?
Antimicrobiano inalatório
Simone NouérHospital Universitário Clementino Fraga Filho Universidade Federal do Rio de [email protected]
Otimização do uso de antibióticos?
• Morbidade/Mortalidade • atraso no diagnóstico e início do tto; • escolha inadequada do antibiótico, da via e da dose.
• Multirresistência
• Custo
Farmacocinética / Farmacodinâmica dos antimicrobianos
FC: absorção, distribuição, concentração e eliminação do fármaco
FD: relação entre a concentração do fármaco e seu efeito antimicrobiano
A concentração inibitória mínima (CIM) é
um importante marcador da potência do antibiótico
Papel da Farmacodinâmica:
OTIMIZAR O POTENCIAL BACTERICIDA (fechar a janela de seleção de resistência)
= = PATÓGENOS MORTOS (não sofrem mutação)
Otimização da antibioticoterapia requer mais do que Otimização da antibioticoterapia requer mais do que apenas a seleção do antibiótico o qual a bactéria é apenas a seleção do antibiótico o qual a bactéria é
susceptívelsusceptível
Bacteria
FD
ToxicidadeRes
istên
cia FC
Infecção
Defesas do hospedeiro
ATB
Hospedeiro
ATB certo +
Dose certa+
Administração certa
McKinnon. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004
Trato respiratório como alvo
Biofilme Esterilização do pulmão – resultado almejado Antimicrobianos concentração sustentada
Mucosa brônquica Fluido epitelial Macrófagos alveolares Escarro
Flume. Pharmacother 2002
Uso de antimicrobianos inalados
Fibrose císticaterapia de infecção crônica por P. aeruginosa
HIV profilaxia de P. jirovecii - pentamidina
Neutropênicos pneumonia por Aspergillus - anfotericina B
PAV – prevenção e terapia
Wood. Pharmacother 2000
Racional
Penetração pulmonar limitada (vancomicina)
Toxicidade (aminoglicosídeos)
Multirresistência (CIMs altas)
Spellberg. Clin Infect Dis 2004
Liberação de novos ATBs pelo FDA
Redução de 56%
Alto custo por produto aprovado Tratamento de curta duraçãoVários com a mesma finalidade
No
de A
ntim
icro
bian
os n
ovos
RacionalVantagens: Minimizar evento adverso
Menos exposição sistêmica da droga (menor
resistência induzida?)
Otimizar a farmacodinâmica Alta concentração no local da infecção
Diminuição da absorção sistêmica
Cole. J Chemother 2001
Concentrações de Tobramicina
Escarro Via sistêmica = 1 – 8 µg/g
Via inalatória = 1200 µg/g
Sangue Via sistêmica = 10 – 20 µg/mL
Via inalatória = 1 µg/mL
Smith. J Pediatr 1988
Variáveis Antibiótico
Classe (aminoglicosídeos, polimixinas) pH, Osmolaridade, Adjuntos e conservantes
Dispositivo inalatório Tamanho da partícula gerada Dispersão nas vias aéreas
Flume. Pharmacother 2002
Antibiótico• Osmolaridade: 150 – 550 mOsm• pH: 4,5 – 8,7• Concentração de cloro: 31 – 300 mM• Adjuntos –free
• fenol – neurotóxico
• bissulfetos – bronco-constrição, sibilos • parabens – alteram deposição de particulas aerossolizadas
Flume. Pharmacother 2002
Qual a dose? Concentração 25x maior que a CIM
( 400 µg/g no escarro ) Breakpoint de P. aeruginosa escarro
S < 64 R > 128 Morosini J Clin Microbiol 2005
Tobramicina 300 mg 2x dia = 400 – 1200 µg/g
Smith. J Cys Fib 2002
Tipo de nebulizador Ultrassônico (preço, vida útil) ou jato Superar o escarro (muco): formação de barreira
mecânica e inibição de Atbs. Concentração deve ser 25x CIM do escarro Tamanho das partículas (MMAD 1- 5µ)
> 5µ em VAS < 5µ nos alvéolos
Campbell. Chest 1999Brain. Am Ver Resp Dis 1979
Aerossol versus instilação
Aerossol
Atinge via distalHomogeneidade
Instilação(NÃO recomendado)
Sem nebulizadorPelo TOT ou TQT direto
[sistêmica] maiorDisctribuição pulmão?
Wood. Pharmacother 2000
O que se sabe sobre este assunto: Estudos clínicos: fibrose cística, bronquiectasias Tobramicina > gentamicina > amicacina
Erradicação ou diminuição da carga bacteriana(P. aeruginosa) Diminuição do volume do escarro Menos hospitalizações/ano Pouca toxicidade Melhora da FEV1
Yankaskas. Chest 2004
Pubmed: 1950 – 2007“Antibiótico inalado, aerossolizado, nebulizado ou endotraqueal”Estudos controlados randomizados:
Autor Ano N Controle Atb FormaHallal 2007 23 Tobra IV Tobra Nebulização
Le Conte 2000 38 Tobra+βlac Tobra Nebulização
Brown 1990 85 Tobra IV Tobra Instilação
Klastersky 1979 38 Placebo Siso Instilação
Klastersky 1972 15 Genta Genta Instilação
Todos pts com Pneumonia em UTI (nem todos com VM)
O que sabemos de terapia de PAV?
Ioannidou. JAC 2007
Ioannidou. JAC 2007
O que sabemos de terapia de PAV?
Hallal. Surg Infect 2007
Aerosolized tobramycin in the treatment of ventilator-associated pneumonia: a pilot study
Randomizado, duplo-cego
Coorte de pts sob VM (108),
10 VAP por Pseudomonas ou Acinetobacter
Tobi aerossol ou Tobra IV
Avaliação do APACHE, CPIS, MODS (randomização)
CPIS e MODS para acompanhamento
Medida – resolução de pneumonia
TOBI = TOBRA
Pseudomonas aeruginosaColistina aerossolizada
Diagnóstico S adicional Colistina Antimicrobiano EV Resposta
Pneumonia (1) Nenhum 150mg 2x Ceftazidima Favorável+ DPOC (2) CTZ, AZT Aztreonam
SARA Gentamicina 100mg 2x Gentamicina Favorável
Bronquite Pip, CTZ, AZT 150mg 2x Ceftazidima Favorável
Hamer - Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 328.
PolimixinaTerapia tradicional de pneumonia por
P. aeruginosa e Acinetobacter
Resposta clínica (%)
Nefrotoxicidade(%)
Neurotoxicidade(%)
Levin, 1999 5/20 (25) 4/21 (19) Sem
Garnacho-Montero, 2003 12/21 (57) 5/14 (36) Sem
Linden, 2003 11/18 (61) * 1/23
Markou, 2003 9/15 (60) 3/21 (14) Sem
Kasiakou, 2005 10/18 (56) 4/50 (8) Sem
Linden. CID 2006
* Definida como necessidade de terapia renal substitutiva, 21/23 no baseline
Terapia de resgate
Série de casos Pts com PAN-R
14 VAP (falência com polimixina IV) 05 TQB
Polimixina B 500.000UI 2x dia aerossolizada VAP: + poli B IV
Cura: 53% Melhora clínica: 42% Falência: 1
Pereira. DMID 2007
Para qual Pneumonia?
Qual % PAV microbiologicamente documentadas?
O que fazer com pneumonias sem documentação
microbiológica?
Vale a pena iniciar após a documentação microbiológica
(3-5 dias após)
Qual a CIM das bactérias mais prevalentes na sua UTI?
Qualidade da microbiologia (rápido e preciso?)
ResumoAntimicrobiano inalatório para PAV
• Poucos estudos clínicos
• Sem recomendação formal para rotina
• Impacto em resistência desconhecido
• Uso de rotina: padrão ouro para diagnóstico?
• Terapia de resgate: individualizado
Simone Nouér
Hospital Universitário Clementino Fraga Filho
Universidade Federal do Rio de Janeiro