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Qual a melhor sequência de quimioterapiapara paciente HER-2 negativo de alto
risco?
Taxano Antracíclico ou Antracíclico Taxano
José BinesInstituto Nacional de Câncer
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TaxanoAntracíclico
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Sequência de quimioterapia
Existe alguma vantagem em dar taxano antes de antracíclico?
Dados da neoadjuvância e adjuvância
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Sem conflitos de interesse
Opinião pessoal que não representa a posição do Instituto Nacional de Câncer
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A sequência doxorubicina seguida de CMF aumenta a SLD e SG quando comparada com alternância CMF/D
(>3 LN+)
Bonadonna et al, J Clin Oncol 2004.
HR=0.68 HR=0.74
SLD SG
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Evolução do tratamento adjuvante
Principais drogas no tratamento adjuvante atual do câncer de mama inicial: antracíclicos e taxanos
A introdução de taxanos aconteceu há mais de 10 anos!
Henderson et al, J Clin Oncol 2003. Mamounas et al, J Clin Oncol 2005. Martin et al, N Engl J Med 2005.
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Tentativas de aprimorar o tratamento adjuvante
Seleção de agentes dentro de uma mesma classe: paclitaxel x docetaxel
Adição de novos agentes: vinorelbina, capecitabina, gemcitabina
Aumento de dose: ciclofosfamida, antracíclico
Intervalo de administração: convencional x dose densa
Forma de administração: sequência ou combinação
Sparano et al, N Engl J Med 2008. Wood et al. N Engl J Med 1994. Henderson et al, J Clin Oncol 2003.
Citron et al, J Clin Oncol 2003. Swain et al, N Engl J Med 2010. Joensuu et al, N Engl J Med 2006.
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A sequência de terapia endócrina foi avaliada de forma adequada
BIG 1-98(n= 8010)
Tamoxifen
Tamoxifen
Tamoxifen
Letrozole
Letrozole
Letrozole
Thurlimann et al, N Engl J Med 2005.
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Poucos estudos de (neo)adjuvância avaliaram sequência de antracíclico e
taxano
Adjuvância
Neoadjuvância
Retrospectivo 1 2
Estudos clínicos 5: fase II 5: 2 fase III
Em andamento 1 1
Bines et al, Ann Oncol 2014.
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Pequeno número de pacientes em estudos avaliaram sequência de antracíclico e
taxano
Adjuvância(n=2000)
Neoadjuvância(n=2900)
Retrospectivo 1(1600)
2(1500)
Estudos clínicos 5: fase II(300)
5: 2 fase III(1300)
Em andamento 1(60)
1(100)
Bines et al, Ann Oncol 2014.
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Racional para utilização antracíclico taxano
Questão temporal: descoberta posterior de taxanos com sua incorporação após antracíclico
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Taghian et al, J Clin Oncol 2005.
Racional para utilização taxano antracíclico:Diminuição da pressão intersticial favorecendo ação
da segunda droga
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A P(400)
P A(1196)
SLR (5 anos) 80% 89%
SG (5 anos) 83% 93%
SequênciaQuimioterapia adjuvante
SLR= Sobrevida livre de recorrência; SG= Sobrevida global; P= Paclitaxel; A= Anhracíclico
Alvarez et al, SABCS 2010
MD Anderson Cancer CenterEstadio I-III1994-2009
Benefîcio da sequência taxano antracíclico, com menor risco de morte
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A P(226)
P A(1188)
Resposta patológica completa
12% 21%
SequênciaQuimioterapia neoadjuvante
P= Paclitaxel; A= Antracíclico
Alvarez et al, SABCS 2010
MD Anderson Cancer CenterEstadio I-III1994-2009
Benefîcio da sequência taxano antracíclico, com menor risco de recorrência
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FEC P+T(140)
P+T FEC(142)
Resposta patológica completa
(mama apenas)
57% 54%
SequênciaQuimioterapia neoadjuvante
FEC= Fluorouracil, Epirubicina, Ciclofosfamida; P= Paclitaxel; T=Trastuzumab
Buzdar et al, Lancet Oncol 2013.
ACOSOG Z1041T2-T3HER-2 positivo
No subgrupo de tumores HER-2 positivo e tratamento anti-HER-2, a RPC não dependeu da sequência
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RRCarcinoma de mama> 2 cm
Estudo de fase 3 randomizado fatorial 2 x 2 de quimioterapia neoadjuvante: Neo-tAnGo
(n=812)
EC Paclitaxel (+/ - G)EC Paclitaxel (+/ - G)
Paclitaxel (+/ - G) ECPaclitaxel (+/ - G) EC
Earl et al. Lancer Oncol 2014
P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina
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n EC P(G) P(G)EC
Todos 812 15% 20%*
RE (+), HER-2 neg 5% 10%
RE (+), HER-2 neg (grau 1-2)
147 4% 3%
RE (+), HER-2 neg (grau 3) 110 7% 18%
Triplo negativo 29% 35%
Triplo negativo (grau 1-2)
21 10% 18%
Triplo negativo (grau 3) 94 30% 40%
Neo-tAnGo
Resposta patológica completa (RPC)
Earl et al. Lancer Oncol 2014
P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina
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n EC P(G) P(G)EC
Todos 812 15% 20%*
RE (+), HER-2 neg 5% 10%
RE (+), HER-2 neg (grau 1-2)
147 4% 3%
RE (+), HER-2 neg (grau 3) 110 7% 18%
Triplo negativo 29% 35%
Triplo negativo (grau 1-2)
21 10% 18%
Triplo negativo (grau 3) 94 30% 40%
Earl et al. Lancer Oncol 2014
RPC maior em sequência paclitaxel epirubicina (todos)*
Neo-tAnGo
Resposta patológica completa (RPC)
P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina
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n EC P(G) P(G)EC
Todos 812 15% 20%*
RE (+), HER-2 neg 5% 10%
RE (+), HER-2 neg (grau 1-2)
147 4% 3%
RE (+), HER-2 neg (grau 3) 110 7% 18%
Triplo negativo 29% 35%
Triplo negativo (grau 1-2)
21 10% 18%
Triplo negativo (grau 3) 94 30% 40%
Earl et al. Lancer Oncol 2014
RPC maior em sequência paclitaxel epirubicina (todos)*
Benefício mais acentuado com sequência paclitaxel epirubicina nos subgrupos com maior grau (HER-2 negativo)
Neo-tAnGo
Resposta patológica completa (RPC)
P= Paclitaxel; EC= Epirubicina; Ciclofosfamida; G= Gemcitabina
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Sequência quimioterapia (neo)adjuvanteToxicidade
Taxano Antracíclico
Maior intensidade relativa de doseMenor redução de doseToxicidades relacionadas aos agentes
Nenhum estudo mostrou desvantagem em relação à sequência Taxano Antracíclico
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Estudos atuais incorporam a sequência taxano antracíclico
NSABP B-40Docetaxel AC
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Estudos pequenos
Maioria dos estudos não avaliou e/ou estratificou de acordo com RH e HER-2
Sequência quimioterapia (neo)adjuvanteLimitações
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Como decidir quanto à utilização de A e T?
Essa decisão se baseia nas características biológicas clássicas, clínicas e demográficas que se relacionam com o risco de recorrência
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Limitação para utilização de A e T
Apesar da evolução do entendimento de câncer de mama ao longo dos anos e de suas características moleculares:
– Ausência de biomarcadores validados preditores de resposta tanto para A como para T
– Assim como limitação da farmacogenômica para individualização da escolha
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NeoSAMBA Neoadjuvant: Does the Sequence of Anthracyline and Taxane Matter - Before or After?
Fase II randomizado (n=120)
Estadio IIb/III
HER-2 negativo
C
I
R
U
R
G
I
A
Biópsia e sangue
Estratificaçãoreceptor hormonal
FAC Docetaxel
RR
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Dada a limitação da literatura existente e a pequena chance de estudo randomizado de fase III que compare sequência de agentes:
taxano antracíclico pode ser considerada uma boa opção terapêutica em pacientes com tumor HER-2 negativo!
Sequência quimioterapia (neo)adjuvanteConclusões
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