PROSES VALİDASYONU
AB GMP Bölüm 5 ‘e göre, bütün kritik prosesler valide edilmelidir. AB GMP’ sinin 15. Ekine göre Üretim Prosesi Validasyonu prosesin belirlenmiş parametreler içinde çalışıldığında önceden belirlenmiş spesifikasyonlara ve kalite özelliklerine uygun bir tıbbi ürünü etkili ve tekrarlanabilir olarak üretebildiğinin belgelenmiş kanıtı olarak tanımlanır. Dolayısıyla, Üretim Prosesi Validasyonu prosesin tekrarlanabilir ve tutarlı olduğunu kanıtlamak için yapılır. Önceleri, bunu kanıtlamak için proses üç parti çalışılırdı. Spesifikasyonlara uyan bu üç parti, prosesin tekrarlanabilir ve rutin olarak çalışılabilir olduğu anlamına geliyordu. Böyle durumlarda, validasyon çabası ürün başarıyla piyasaya verildiğinde bitiyordu ve ürünün yaşam döngüsü boyunca validasyon konusuyla çok az ilgileniliyor veya hiç ilgilenilmiyordu. 2003 Eylül ayında Wall Street Journal’da İlaç Endüstrisi Prosesinin değişmek üzere olduğunu gösteren “İlaç Üreticileri için Yeni Reçete” başlıklı bir makale yayınlandı. Bu yazıda ilaçların en son üretim eğilimlerini benimsemek yerine test edilip onaylanmış sistemler kullanılıp spesifikasyona kesinlikle bağlı kalınarak üretilmesinin daha önem kazandığı ifade ediliyordu. Bu yazıda FDA ‘nın endüstrinin kalite standartlarını kısmen yükseltmek için üretim inovasyonlarını benimsemesi gerektiği sonucuna vardığı da bildiriliyordu. 2002 Ağustos ayında zihniyet
değişikliğinden başlayarak ilaç üretimi ve ürün kalitesi düzenlemelerini geliştirmek ve modernleştirmek için 21. Yüzyıl Güncel İlaç İyi Üretim Uygulamaları (cGMP ‘ler) başlıklı önemli bir girişimi duyurdu. Endüstri için yenilikçi ilaç geliştirme, üretim ve kalite güvenliğini teşvik eden PAT (Proses Analitik Teknolojisi) Kılavuzu da 2004 Eylül ayında yayınlandı. FDA Kılavuzunun 2011 yılında yayınlanmasıyla birlikte, validasyon kavramı değişmeye başladı. 1987 FDA Kılavuzunda proses validasyonu şöyle tanımlanmıştı: “belirli bir prosesin önceden belirlenmiş spesifikasyonları ve kalite özelliklerini karşılayan bir ürünü sürekli olarak üreteceği konusunda yüksek derecede güvence sağlayan belgelenmiş kanıt oluşturmak”.
Quality Academia Yayınları ©
Proses Validasyonu [1]
Yen i K ı lavuz rev izyonu Va l idasyon
faaliyetlerini ürünün yaşam döngüsü boyunca
yürüterek ICH Q8 (Farmasötik Geliştirme),
Q9 (Ka l i te R isk Yöne t im i ) ve Q10
(Farmasötik Kalite Sistemi) kavramlarını bir
araya getirmektedir. Bu kılavuz proses
val idasyonunu, proses tasarımından
başlayarak üretim süresi boyunca prosesin
sürek l i ka l i te l i ü rün ler üre teb i lecek
kapasitede olduğunu bi l imsel olarak
kanıt layacak veri ler in toplanması ve
değerlendirilmesi olarak tanımlamaktadır. İki
tanımlama arasında çok büyük bir fark
olmamasına rağmen, en büyük fark
kavramların uygulamasındadır. Proses
Validasyonuna artık aç-kapa olayından çok
süregelen bir program olarak bakılmaktadır.
Bu yeni yaklaşımın ürün yaşam döngüsü
boyunca yürütülmesi Q8, Q9 ve Q10
uygulamasıyla birlikte PAT Kılavuzunun
uygulanmasıyla başlamıştır. Bu kılavuzlar
ü r ü n ü n y a ş a m d ö n g ü s ü b o y u n c a
uygulanabilen ürün kalitesini geliştiren
bi l imsel ve r isk esaslı bir yaklaş ım
sağlamaktadırlar. Ürünün Kritik Kalite
Ö z e l l i k l e r i n i ( C Q A ) t a n ı m l a m a n ı n
yapılandırılmış bir yolu, tasarım alanı, üretim
prosesi ve bu parametrelerin kontrol stratejisi
bu kılavuzlarda sunulmuştur.
EMA 2014 Şubat ayında bitmiş ürünler için
yukarıda bahsedilen kavramları proses
validasyonunda bir araya getiren ve ruhsat
başvurusunda sunulacak verileri gösteren bir
Proses Validasyonu Kılavuzu yayınladı.
Kılavuzun yayınlanmasından sonra 2012
Kasım ayında yayınlanan kavram raporuna
göre yeni Kılavuz ve GMP koşulları arasında
bağlantı kuran AB-GMP Kılavuzunun 15.
Ekinde de revizyon yapıldı. Daha önce,
prosesler sabitti ve değ işken girdiler
değişken çıktılarla sonuçlanıyordu. Artık,
girdiler biliniyorsa, proses çıktının tutarlı
olacağı şekilde ayarlanabilir. Değişiklik ve
proses konusunda bilgi ne kadar artarsa,
değişiklik daha iyi kontrol edilebilir ve proses
riski daha düşük olur. Düzenlemelerdeki
bütün değ iş i k l ik ler in üret im prosesi
validasyonu ve işleme açısından yeni bir
tanımı ve zihniyeti olmuştur.
FDA Kılavuzu
2011 FDA Kılavuzunda Proses Validasyonu
“Bir prosesin sürekl i kal i tel i ürünler
üretebilecek yeterlilikte olduğu konusunda
bilimsel kanıt oluşturmak için proses tasarımı
aşamasından ticari üretime kadar verilerin
toplanması ve değerlendirilmesi” olarak
t an ım lanmak tad ı r . Bu üç aşamada
oluşturulur: Proses Tasarımı, Proses
Kalifikasyonu ve Devam Eden Proses
Doğrulama.
Proses Tasarımının geliştirme aşamasında
yapılması gerekirken, Proses Kalifikasyonu
ürün satılmadan önce yapılmalıdır. Son
aşama, Devam Eden Proses Kalifikasyonu,
ticari süreçte yapılmalıdır.
Quality Academia Yayınları ©
Proses Validasyonu [2]
Bu kavram geliştirme ve üretim arasındaki
bağlantıyı güçlendirirken, üretim sırasında
kazanılan bütün bilgiler ürün ve prosesin
anlaşı lmasına yardımcı olarak üretimle
bütünleşir.
Validasyon prosesinin başarılı olması, proses
boyunca olan değ iş ik l ik ler in bi lgi ler ini
s ağ l a m a s ı g e r e k e n ü r ü n v e p r o s e s
geliştirmeden gelen bilgilere bağlıdır. Üreticiler
değişiklik kaynaklarını anlamalı, varlıklarını
saptamalı ve değişiklik derecesini ölçmeli,
üretim ve ürün özellikleri üzerindeki etkisini
anlamalı, aynı zamanda proses ve ürünü temsil
eden riskle orantılı olarak ele almalıdırlar.
Dolayısıyla Proses Validasyonu ürünün yaşam
döngüsü boyunca süregelen bir prosestir.
Aşama 1 – Proses Tasarımı
Bu aşama ticari partilerin rutin üretim faaliyetleri
sırasında yürütülecek üret im prosesinin
tanımlanmasını içerir. Bu aşamada prosesin bilgi
ve anlayışı oluşturulmalı, böylece ticari üretim ve
kontrol adımları tanımlanmalıdır. Kontrollerin
kararları ve gerekçelendirmeleri bunların ticari
parti üretiminde kullanılması için, Devam Eden
Proses Doğrulaması prosedüründe olduğu gibi
dokümante edilmelidir. Üretim operasyonları bir
operasyonun bütün iş let im aral ık larında
doğrulanmalı ve bir operasyonun değişkenleri
anlamlı olarak tanımlanmalıdır.
Bu aşamada, Deneylerin Tasarımı (Design of
Experiments) proses parametreleri veya bileşen
özellikleri ve sonuçtaki çıktılar arasındaki
bağlantıları risk analiz araçlarına göre tanımlamak
ve ortaya çıkarmak, değişkenliğin kaynağını
araştırmak için veri sağlamak için kullanılabilir.
Risk yönetimi çabaları bu aşamada ürün proses
bilgisi elde edilmesini, böylece geliştirme
çabalarına CQA 'lara göre öncelik verilmesini ve
derecelendir i lmesini sağ lamalıdır. Bu i lk
aşamadan sonra, girdi değişikliğini azaltmak,
prosesi bu değişikliğe göre ayarlamak (böylece
çıktı üzerindeki etkisini azaltmak) veya her iki
stratejiyi bir araya getirmek için belgelenmiş
stratejiler olmalıdır. Bu stratejiler bir risk analizine
göre, proses kontrollerinin türü ve kapsamıyla,
çabayı en aza indirmek ve öncelik vermek üzere
proses deneyiminin yardımıyla tanımlanmalıdır.
Amaç prosesin g i rd i ler in değ işkenler in i
ayarlayarak çıktının sürekli olmasını sağlamasını
kontrol etmektir.
Aşama 2 – Proses Kalifikasyonu
Bu aşamada proses tasarımının tekrarlanabilir
ticari üretim yapabilecek kapasitede olduğu
doğrulanır. Bu aşamada ürün ticarileşmeden önce
ürünün ticari olmaya başlayabileceği doğrulanır.
Bu aşama iki adımı kapsar:
1. Tesisin tasarımı ve ekipman ve tesisatın
kalifikasyonu
2. Proses Performansının Kalifikasyonu
(PPK-PPQ)Birinci adım tesislerin, tesisatın ve ekipmanın GMP ‘ye ve belirli bir kullanıma göre seçilmesini ve doğrulanmasını içerir, fakat kılavuz bu aşamada genelde IQ ve OQ gibi yaygın olarak kullanılan terimlere başvurmaz. Kılavuz Doğrulamanın kullanım amacına uygunluğunu kanıtlamak için yapılması gerektiğini belirtmektedir. ASTM E2500 ‘e göre, doğrulama tek başına veya bileşik halde kullanılan üretim sistemlerinin uygun olarak kurulduğunu ve doğru çalıştığını doğrulamak için sistematik
Quality Academia Yayınları ©
Proses Validasyonu [3]
bir yaklaşım olarak tanımlanır, sistemlerin
kalifikasyon, işletime alma ve kalifikasyon,
doğrulama, sistem validasyonu veya diğerleri gibi
kullanılmaya uygun olmasını sağlamak için
kullanılan bir şemsiye terimdir.
Prosesin doğrulanması aşağıdaki adımlarla
yapılır:
- Bütün kritik hususların listesi yapılır (CQA,
CCP)
- Ayrıntılı bir doğrulama planı hazırlanır;
- Kritik yönleri doğrulamak ve kabul
kriterlerini karşılamak için SAT ve FAT
içeren doğrulama testi (performans için
tasar ım) faka t ayn ı zamanda b i r
performans testi yapılır;
- Operasyon için kabul ve serbest bırakma.
İkinci adım ticari partiler üretmek için gereken
tesisler, tesisatlar, ekipmanla birlikte maddeler ve
personeli bir araya getirir ve prosesin tasarlanan
beklent i lere göre çal ış ıp çal ışmadığ ını ,
dolayısıyla üretilen ilacın sürekli yüksek kalite
düzeyinde üretilip üretilmediğini doğrular. PPK
par t i le r t i car i o lmadan önce başar ıy la
uygulanmalıdır, böylece bu ürünün yaşam
döngüsünde önemli bir kilometre taşı olacaktır.
PPQ ürünün tasarımı sırasında elde edilen
deneyimi, benzer ürünler için kazanılmış
deneyimlerle birl ikte kullanır. Bu proses
performansı kalifikasyonu sırasında, ek testlerin
yanında prosesin daha derin analiz edildiği ve
denetleme düzeyinin rutin izlemeden daha
yüksek düzeyde olduğu, böylece prosesin açıkça
karakterize edildiği daha yüksek düzeyde
numune alma yapılmalıdır.
Proses Analitik Teknolojisi (PAT), prosesin kendini
zamanında bir kontrol döngüsüyle ayarlamasına
izin verdiğinden diğer bir PPK yaklaşımına imkân
verebilir. Bu yolla, PPK ölçülen özellik için ölçüm
sistemine ve kontrol döngüsüne daha fazla
odaklanmalıdır.
PPK protokolü üretim koşullarını, toplanması
gereken verileri ve nasıl değerlendirileceklerini,
aynı zamanda yapılacak testler ve numune alma
planını belirtmelidir. Analiz etmek ve veri
toplamak için kullanılacak istatistik metotlar ve
sapmaları irdelemek için gereken koşullar da
PPK protokolünde yer almalıdır. Üretim sırasında
toplanan veriler bilime dayalı dokümante edilmiş
b i r g e r e k ç e o l m a d a n P P K d ı ş ı n d a
bırakılmamalıdır. Numunelerin sayısı hem parti
içinde hem de partiler arasında yeterli istatistik
güvence sağlamaya yeterli olmalıdır.
P P K p r o t o k o l ü n ü n t a m a m l a n m a s ı n ı
değerlendiren rapor toplanan verileri özetlemeli
üret imin sapmalar dâhi l bütün yönlerini
tartışmalıdır. Bu rapor toplanan veriler protokolde
belirtilene uyuyorsa, aynı zamanda proses kontrol
edilmişse bundan açıkça bahsetmelidir.
Quality Academia Yayınları ©
Proses Validasyonu [4]
Aşama 3 –Devam Eden Proses Doğrulama
Bu adımda prosesin ticari üretim sırasında kontrol
altında kalması gerektiğinden, proses sürekli
değerlendirilmelidir. Bu aşama kontrolü sağlayan
bir sistem veya değişik sistemler içerdiğinden,
Ürün Kalite incelemesinden daha fazlasıdır. Ürün
kalitesiyle ilgili ürün ve proses verilerinin
toplanmasını ve analiz edilmesi için bir sistem
olmalıdır. Bu veriler kalite özelliklerinin proses
sırasında, proses stabilitesi ve kapasitesi için
olduğu gibi uygun olarak kontrol edildiğini
göstermelidir. Bu izleme PQ sırasında belirlenen
düzeyde anlaml ı değ işkenl ik tahminler i
oluşturmaya yeterl i veri bulunana kadar
yapılmalıdır. Devam Eden Proses Doğrulamanın
kilit sistemleri, ilaç etken maddesiyle ilgili
parametreler ve özel l ik ler in iz lenmesini
içerebilecek bir kontrol stratejisinin tanımını
tanımlanmış ekipman işletim koşulları ve in
proses kontrolleri içinde kapsayabilecek bir
kontrol stratejisinden oluşan proses performansı
ve ürün kalitesini izleme sistem araçlarıdır.
Kılavuzda bahsedilen noktaların bir özeti aşağıda
verilmiştir:
A!ama 1 – Proses Tasarımı
-Bilgi Alanı tanımlanır-Kritik Proses Parametreleri belirlenir -Kontrol Stratejisi belirlenir
A!ama 2 – Proses Kalifikasyonu
-Ekipman/Tesisat/Tesis Kalifikasyonu-Proses Performansı Kalifikasyonu
Quality Academia Yayınları ©
Proses Validasyonu [5]
A!ama 3 – Sürekli Proses "zleme -Kritik proses parametrelerinin yıllık ürün incelemesi ve di#er izleme programlarının bir parçası olarak izlenmesi
EMA Proses Validasyonu Kılavuzu
E M A 2 0 1 2 M a r t a y ı n d a b i r t a s l a k
yayınladıktan sonra yeni Kılavuzu 27 Şubat
2014 tarihinde yayınladı. Önceki revizyon
dikkate alındığında, başlık belgenin sadece
ruhsat başvurusunda sunulan verilerle ilgili
o l d u ğ u v e G M P b e l g e s i o l m a y ı
hedeflemediğini açıkça belirtecek şekildeydi:
“Bitmiş ürünler için proses validasyon kılavuzu
– ruhsat başvurusunda sunulacak bilgi ve
veriler”. Böylece, bu AB GMP ‘lerinin 15.
Ek iy le uyumlu o lma l ı ve b i rb i r le r in i
etkilemeliydiler.
Bu kılavuza göre, Proses Validasyonunun
amacı tasarlanan üretim prosesinin önceden
tanımlanmış kalite kriterlerini karşılayan bir
ürün vermesi olarak kaldı. ICH Q8, Q9 ve Q10
ürün CQA ‘ları, Tasarım Alanı, Üretim Prosesi
ve Kontrol Stratejisinin tanımlanması için
yapılandırılmış bir yol sunmaktadırlar. Proses
validasyonu ürün ve proses geliştirmeyi, ticari
üretim prosesinin validasyonuyla birlikte, aynı
zamanda prosesin rut in t icar i üret im
sırasındaki kontrol durumunun sürdürülmesi
de dâhil birbirine bağlayan bir yaşam döngüsü
yaklaşımı oluşturmalıdır. Proses tasarımı,
Proses Validasyonu ve Süregelen Proses
Doğrulama Ürün Yaşam Döngüsünün
aşamaları olarak değerlendirilebilir.
GMP Ek 15 ‘in önceki versiyonuna göre,
üretim prosesi ürün pazara verilmeden önce
valide edilmelidir, olağanüstü durumlarda eş
zamanlı validasyon kabul edilebilir. Proses
validasyonu bütün üretim yerlerinde üretilen
bütün ürün dozajlarını ve parti büyüklüklerini
kapsamalı, böylece proseslerin her bir üretim
yerinde kaliteli ürün üretmeye uygun olduğunu
kanıtlamalıdır. Proses validasyonu farklı
yaklaşımlara göre yapılabilir: Geleneksel
Proses Validasyonu, Sürekli Proses
Validasyonu ve Hibrit Yaklaşım.
Geleneksel Proses Validasyonu
Bu yaklaşım validasyon partilerinin ticari rutin
ü r e t i m e y ö n e l e c e k ş e k i l d e ü r e t i l i p
onaylanmasıdır. Proses validasyonu proses
geliştirmenin prosesin ürünün her bir üretim
yerinde üretilmeye uygun olduğunu kanıtlayacak
şekilde sonuçlandığı zaman yapılmalıdır. Bu
validasyon çalışmaları proses henüz ticari
ölçeğe aktarılmamışsa pilot ölçekteki partilerle
yürütülebil ir. Part i ler proses ve ürünün
değişkenliği ve karmaşıklığı ve üreticinin
deneyimine bağlı olarak en az 3 tane olmalıdır.
Quality Academia Yayınları ©
Proses Validasyonu [6]
Sürekli Proses Doğrulama
Sürek l i Proses Doğ ru lama ICH Q8’dek i
kavramların yürütülmesiyle, böylece proses
performansının sürekli izlenip değerlendirilmesiyle
Geleneksel Proses Validasyonuna ek bir adım
veya alternatif olarak tanımlanır.
Bu Doğrulama prosesin önceden tanımlanmış
belirlenmiş parametrelerle işletilerek CQA ve CPP
‘ lere uygun olmasını sağ layarak sürekl i
izlenmesine dayanır. PAT ürün kalitesini sağlamak
için prosesteki CQA ‘ların “hat içi”, “hat üzeri” ve
“aynı sırada” ölçümlerine dayalı proseslerin
kavram, analiz ve kontrollerinde anahtar bir rol
oynamalıdır. Bu ölçümler şöyle tanımlanabilir:
★“ha t i ç i ” – numunen in p roses tenç ıkar ı ld ığ ı ve ö lçümden sonra ger ikonu lab i ld iğ i ö lçüm;
★ “ha t üzer i ” – numunen in proses ak ış ınayak ın yerden a l ınd ığ ı , i zo le ed i ld iğ i veana l iz ed i ld iğ i ö lçüm;
★ “ayn ı s ı rada” – numunen in üre t improses inden ç ıkar ı lmadığ ı yay ı lmacıö lçüm.
Sürekli Proses Doğrulama PAT ile birlikte proses
bilgisi kazanılmasına ve önerilen CPP ‘lerle
uyumlu olmasını sağlamaya yardımcı olabilecek
ve önerilen CQA ‘larla uyumlu bir kaliteli ürün
verecek Çok Değişkenli İstatistik Prosesle
güçlendirilebilir.
Sürekli Proses Doğrulama şunlardan etkilenebilir:
- Benzer ürün ve proseslerden elde edilen önbilgiler;
- Geliştirme aşamasında kazanılan deneyim veproses anlayışı;
- Üretilen proses ve ürünün karmaşıklığı;
- Kullanılan analitik proses ve prosesotomasyonu;
- Prosesin sağlamlığı ve üretim geçmişi.
Sürek l i P roses Doğ ru lama ürün yaşam
döngüsünün herhangi bir noktasında uygulanabilir:
proses validasyon protokollerinin tasarlanması için
ilk üretim sırasında, zaten ticarileştirilmiş olan
ürünlerin revalidasyonunda veya ürün yaşam
döngüsü s ı ras ında sü rek l i ge l iş t i rmey i
desteklerken kullanılabilir.
Hibrit Yaklaşım
Bu yaklaşım dosyada açıkça tanımlanmış ve
gerekçelendirilmişse, üretimin farklı aşamalarında
ya geleneksel proses validasyonu veya Sürekli
Proses Validasyonu kullanılması gerekiyorsa
yararlı olabilir.
Tasarım Alanı Doğrulaması
Ölçek büyütme prosesleri sırasında, proses
genelde Normal İşletim Aralığı (NOR) olarak
adlandırılan belirli bir Tasarım Alanında yürütülür
ve valide edilir. Böylece, üretim yaşam döngüsü
sırasında, tasarım alanının baş langıçtaki
kurulumuna bağlı olarak, tasarım alanının
uygunluğunu doğrulamak ve ürünün yeni
operasyon alanında bütün CQA’ları karşıladığını
doğrulamak gerekli olabilir. Tasarım alanının
başlangıçta nasıl yerleştirildiği ve prosesin nasıl
valide edildiğine bağlı olarak, tasarım alanının
uygunluğunu doğrulamanın ve bütün kalite
özelliklerinin tasarım alanı içindeki yeni operasyon
alanında da bütün kalite özelliklerini karşıladığını
doğrulamanın gerektiği durumlar olabilir.
Quality Academia Yayınları ©
Proses Validasyonu [7]
Tasarım alanının geliştiri lmesi sırasında,
araştırmada kullanılan parametrelerin ölçeğe
bağlı olduğu gösterilmişse, Tasarım Alanı
Doğrulaması (DSV) için iki yaklaşım olabilir.
Başlangıç validasyonu geleneksel proses
validasyonuyla bir l ikte kullanılmışsa, bir
doğrulama protokolüyle birlikte DSV gerekir.
Tasarım alanındaki değ iş iklik ve hareket
kapsamına bağlı olarak, DSV protokollerinin rutin
sistem doğrulamasında bulunmayan CQA ve
CPP ‘leri içermesi gerekir. Tasarım Alanının diğer
bütün alanlarını veya prosesin (“hatanın kıyısı”)
limitlerini doğrulamak gerekli değildir. NOR ‘un
ürün yaşam döngüsü sırasında onaylanmış
tasarım alanı içinde ayarlanması gerekirse
aşamalı bir yaklaşımın dikkate alınması kabul
e d i l e b i l i r . S ü r e k l i P r o s e s D oğ r u l a m a
kullanılıyorsa, bu prosesin tasarım alanı içinde
kontrol durumunda kaldığını kanıtlayabilir.
Böylece bu son durumda, DSV stratejisi Sürekli
Proses Doğrulamada yer almalıdır.
AB ve FDA kavramlarının karşılaştırılması
FDA Kılavuzu 2011 yılında yayınlandığında, validasyon kavramını değiştirmiştir. FDA Kılavuzu EMA Kılavuzu ve Ek 15 ile karşılaştırıldığında, EMA’nın FDA ile benzer bir kılavuz yaratmayı amaçlamadığı açıkça görülmektedir. Bazı benzerlikler olmasına karşın, FDA belgesinde EMA belgelerinin kapsamında olmayan bazı alanlar vardır ve iki yaklaşım arasında bazı farklar da vardır.
Benzerlikler:
✦ Ürün yaşam döngüsü boyunca validasyonplanında birleşme, ICH Q8, Q9 ve Q10’ a göre kaliterisk yönetiminin ve kalite uygulamalarının sunulması
✦ Validasyon çabasını destekleyen PAT gibi yeniçıkan teknolojilerin öneminin kabul edilmesi
✦ Yeterli validasyon çabası için yasal beklentiler
hakkında tam ayrıntı.
Farklılıkları:
Ticarileştirilmeden önce başarılı validasyon için gereken en az parti sayısı.
EMA Kılavuzu ve Ek 15 birbirini izleyen en az üç partiden bahsetmektedir, farklı durumların gerekçesi sunulmuştur. FDA Kılavuzu partilerin sayısının prosese istatistik güven sağlamaya yeterli olması gerektiğini doğrulamaktadır.
FDA Kılavuzu geliştirme aşamasındaki dokümantasyonun validasyona giden bir adım olduğunu vurgulamaktadır. EMA Kılavuzu ve Ek 15 geliştirme faaliyetlerini teşvik etmektedir fakat gereklilikler konusunda daha az tanımlayıcıdır.
EMA geleneksel validasyon metodolojisi yerine Sürekli Proses Doğrulama uygulamasını kabul etmektedir. FDA Kılavuzu Sürekli Proses Doğrulaması üzerinde fazla durmamıştır, kullanılan metodolojiden bağımsız olarak üç validasyon aşamasının tamamlanmasını gerekli görmektedir.
FDA Kılavuzu genelde parti verilerinin istatistik analizi, uyuşmazlıklar, müşteri şikâyetleri ve benzer ürün kalite geri bildirim mekanizmaları gibi araçlarla prosesin valide edilmiş durumunu süregelen şekilde izlemeyi teşvik eden Sürekli Proses Doğrulamayı da teşvik etmektedir. Bu EMA‘nın Süregelen Proses Doğrulamasına benzer şekilde, çoklu partiler boyunca biriken bir prosestir. EMA üretim prosesinin bir parti sırasında hat içi, hat üzeri veya aynı sırada doğrulanma metotlarını kullanarak değerlendirilmesi olan Sürekli Proses Doğrulamaya da işaret etmektedir. Her iki yaklaşımda aynı ilke vardır: yaşam döngüsü yaklaşımından validasyona. Hangi yaklaşım seçilirse seçilsin, ilk ticari partilerden önce bir risk değerlendirmesi yürütülmelidir, böylece prosesin gereken tutarlılığını kanıtlamak için özellikle odaklanılması gereken alanlar ve veriler vurgulanabilecektir. Sürekli Proses Validasyonu ürünün devamlı iyileştirilmesi için temel sağlayarak prosesin gerçek düzeyini kanıtlar. ICH Q9 ‘un Kalite Risk Yönetimi metodolojileri kontrol edilen prosesi sürdürmek için ürün yaşam döngüsü boyunca uygulanabilir. Böylece, validasyon ürünün üretilmesine son verilene kadar süregelen bir prosestir.
Quality Academia Yayınları ©
Proses Validasyonu [8]
Referanslar;
1 ICH - ICH Harmonised Tripartite Guideline, Pharmaceutical Quality System Q10. (June 2008).
2 HELLE, Marjo-Riitta, et all - A Literature Review of Pharmaceutical Process Validation,PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY EUROPE,
3 FDA, Guideline on General Principles of Process Validation, 1987,
4 FDA, Guidance for Industry - Process Validation: General Principles and Practices, 2011,
5 EU EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines - Chapter5:Production,
6 EU EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines - Annex 15:Qualification and Validation,
7 ABBOUD, Leila; HENSLEY, Scott - New Prescription For Drug Makers: Update the Plants.The Wall Street Journal. (Sept. 3, 2003).
8 European Compliance Academy – The new FDA/EU Approach to Process Validation Training April 2014
9 FDA - Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century - A Risk-Based Approach, Final Report -Fall 2004 (Sept. 2004)
10 ICH - Quality Implementation Working Group on Q8, Q9 and Q10, Questions &Answers (R4). (Nov. 116, 2010).
11 FDA - Guidance for Industry, PAT — A Framework for Innovative PharmaceuticalDevelopment, Manufacturing, and Quality Assurance. (Sept. 2004)
12 EMA (CHMP/CVMP) - Guideline on process validation for finished products -information and data to be provided in regulatory submissions.
EMA/CHMP/CVMP/QWP/BWP/70278/2012-Rev1. (Feb. 2014).
13 EU EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines - Annex 15:Qualification and Validation
14 EMA, Concept Paper on the Revision of Annex 15 of the GMP Guide,EMA/INS/GMP/705397/2012 (19 November 2012),
15 PharmOut, White Paper FDA Guidance for Industry Update -Process Validation, Version 01, 2011
16 Mark Mitchell, Determining Criticality—Process Parameters and Quality Attributes Part II:Design of Experiments and Data-Driven Criticality, BioPharm International, Vol.27 Number1, January 2014, p.32-4017 EMA, Concept Paper on the Revision of the Guideline on Process Validation,EMA/CHMP/CVMP/QWP/809114/2009 (25 February 2010),
18 European Compliance Academy, The new EMA Guideline on Process Validation – A detailed Analysis, March 2014
19 PharmOut, White Paper EMA Draft Guidance: Process Validation, Version 01, 2013,
20 European Compliance Academy, The new Annex 15
21 PharmOut, White Paper EU GMP Guide-Annex 15 Qualification & Validation draft released, Version 02, 2014,
22 T. De Beera, et al, Near infrared and Raman spectroscopy for the in-process monitoring of pharmaceutical production processes, International Journal of Pharmaceutics 417 (2011)32– 47;
23 Gabriele Reich, Near-infrared spectroscopy and imaging: Basic principles and pharmaceutical applications, Advanced Drug Delivery Reviews 57 (2005) 1109– 1143
24 European Compliance Academy – Statistical Process Control: A key tool for process understanding in the process validation lifecycle Training May 2011
25 J.F. MacGregor and T. Kourtl, Statistical Process Control of Multivariate Processes, Control Eng. Practice, VoL 3, No. 3, pp. 403-414, 1995
26 Montgomery, Douglas, Statistical Quality Control, 6th Edition, 2009
27 Ronald P. Anjard, SPC chart selection process, Microelectron. Reliab., Vol. 35, No. II, pp. 1445 1447, 1995
28 PQRI, Process Robustness – A PQRI White Paper, The official manazine of ISPE, November/December 2006, Vol.26, No.6
29 Chien-Wei Wu et al, An overview of theory and practice on process capability indices for quality assurance, Int.Journ of Production Economics Volume 117, Issue 2, February 2009,Pages 338–359
30 Susan Haigney , QbD in Sterile Manufacturing, Pharmaceutical Technology Europe, Dec.2013 vol 25 no.12 pp 32
Not: Bu makalede geçen konular Mustafa Edik tarafından yazılan ve 2018 yılı içinde yayımlanacak olan “VALİDASYON” adlı kitaptan alınmıştır.
Quality Academia Yayınları ©
Proses Validasyonu [9]
YAZAR HAKKINDA
MUSTAFA EDİK
★ İlaç Endüstrisinde 20 Yıldan fazla deneyim
★ IRCA Kayıtlı Resmi Farmasötik Kalite Yönetim Sistemleri, GMP / GDP ve ISO 9001 Baş Denetçisi
★ BSc Kimyager + BSc (Hons) Biyofarmasötik Bilimler (Institute of Technology Ireland), exec-MBA,
★ Uluslararası İlaç Firmasında Kalite Güvence ve Kalite Kontrol, Denetim Bölümlerinde Yöneticilik görevlerinde bulundu
★ 3000 saatten fazla GxP Denetiminde Lider Denetçi olarak görev aldı.
★ Yerli ve Yabancı İlaç Firmalarına Kalite Yönetim Sistemleri, GMP Denetimleri, GMP Uyumu, Validasyon, Kalifikasyon, Kalite Risk Yönetimi vb. birçok konuda danışmanlık ve eğitim faaliyetlerini sürdürmektedir
★ Bugüne kadar yaklaşık 5000 kişiye GxP konularında çeşitli eğitimler hazırladı ve sundu.
★ TC. Sağlık Bakanlığı TİTCK, Gıda Tarım ve Hayvancılık Bakanlığı Yetkililerine Denetim eğitimleri hazırladı, sundu ve sertifikalı denetçi ünvanı verdi.
★ Türkiye Atom Enerjisi Kurumu’nda GMP Baş Danışmanı ve Denetçisi olarak çalışmalarını sürdürüyor, T.C. S.B. TİTCK’ndan 5 Radyofarmasötik ürün için GMP Belgesi ve Üretim Yeri İznini alan ekibe danışmanlık yapıyor.
★ “Sorularla GMP Dokümantasyonu” adlı bir kitabı bulunmaktadır.
★ 2018 yılı içinde “Validasyon”, “Kalite Risk Yönetimi”, “GMP Denetimleri” adlı 3 yeni kitabı yayımlanacaktır.
www.qualityacademia.com
0 530 569 34 41
Quality Academia Yayınları ©
Proses Validasyonu [10]