Quelación del Hierro enQuelación del Hierro en
Síndromes MielodisplásicosSíndromes Mielodisplásicos
Hospital Universitario La FeSesión monográfica, 20 de noviembre de 2008
Guillermo Sanz
Importancia de la Quelación del Hierro en SMDImportancia de la Quelación del Hierro en SMDObjetivosObjetivos
Importancia de la Quelación del Hierro en SMDImportancia de la Quelación del Hierro en SMDObjetivosObjetivos
• Revisar la evidencia disponible del impacto de la sobrecarga de hierro y quelación en SMD
• Definir los pacientes con mayor probabilidad de beneficiarse de tratamiento quelante del hierro
Evidencia Disponible (1)Evidencia Disponible (1)Evidencia Disponible (1)Evidencia Disponible (1)
• La dependencia trasfusional y la sobrecarga de hierro influyen negativamente en la supervivencia de los pacientes con SMD, especialmente en:• Pacientes de bajo riesgo• Pacientes sometidos a TPH
Malcovati L et al. J Clin Oncol 2005; Takatoku M et al, ASH 2006, Malcovati L et al. J Clin Oncol 2007.
Prognostic Factors in 467 Patients with MDS Classified According to WHO Criteria
• IPSS cytogenetic risk groups (good + intermediate versus poor)
• Development of RBC transfusion dependency
• Development of iron overload (ferritin > 1,000 ng/mL)
Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7594-603.
MDS sin exceso de blastos(RR = 2,06; p < 0,001)
MDS con exceso de blastos(RR = 1,52; p = 0,08)
*Dependencia de transfusiones de hematíes: ≥ 1 unidad de conc. hem. cada 8 semanas x 4 meses.
180
Su
per
vive
nci
a ac
um
ula
tiva Independencia transfusional
Dependencia transfusional*
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Tiempo (meses)
Influencia de Dependencia Transfusional en Supervivencia según Proporción de Blastos
Universidad de Pavia (N = 457)
Malcovati L, et al. Blood. 2005:106:232a.
[n = 222]
[n = 235]
Su
per
vive
nci
a ac
um
ula
tiva
Tiempo (meses)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7594-603.
Independencia transfusional
Dependencia transfusional
*Excluyendo del 5q aislada.
1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,1
0 20 40 60 80 100 120
Bueno*
Tiempo (meses)
Intermedio
20 40 60 80 100 120
Malo
0 20 40 60 80 100 120
Su
pe
rviv
enci
a ac
um
ula
tiva
00,0
Influence of Transfusional Dependence on Survival by IPSS Cytogenetic Risk Group
Survival by RBC Transfusional Burden
180
Supervivencia global(RR = 1,36; p < 0,001)
Supervivencia libre de leucemia
(RR = 1,40; p < 0,001)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 20 40 60 80 100 120 140 160 180
Su
per
vive
nci
a ac
um
ula
tiva
Tiempo (meses)
0,0
0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
1,0
0 20 40 60 80 100 120 140 160
Su
per
vive
nci
a ac
um
ula
tiva
Tiempo (meses)
0 U conc hem/4 sem1 U conc hem/4 sem2 U conc hem/4 sem3 U conc hem/4 sem4 U conc hem/4 sem
Malcovati L, et al. Blood. 2005:106:232a.
WPSS Scoring System & Risk Groups
Prognostic Variables 0 1 2 3
WHO classification RA/RARS RCMD RAEB-1 RAEB-2
IPSS cytogenetics Good Interm. Poor
Transfusion dependenceNo Yes
Risk Score
Very low 0
Low 1
Intermediate 2
High 3 – 4
Very high 5 – 6 Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3503 – 10.
Survival and Leukemic Risk by WPSS Scorein the Learning Cohort (Pavia group)
Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2007;25:3503 – 10.
• El desarrollo de sobrecarga de hierro, definida como ferritina > 1000 ng/mL, afectó negativamente la supervivencia de los pacientes independientemente de la intensidad de las transfusiones:– En la serie global (CR, 1,3; P < 0,01)– En AR y ARS (CR, 1,5; P < 0,001)
Influencia del Nivel de Ferritina en la Supervivencia
Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005
Figure 5Prognostic Impact of Ferritin Level on Survival
in IPSS Low or Intermediate-1
Garcia-Manero G et al. Leukemia. 2008
Estudio SMD_001_06/SURVIRON (RESMD) Objetivos
• Evaluar el valor pronóstico independiente de la dependencia trasfusional, intensidad trasfusional y desarrollo de sobrecarga de hierro en una serie muy amplia de pacientes con SMD según criterios FAB, OMS e IPSS
• Validar el valor predictivo del índice pronóstico WPSS
• 590 TPH alogénico
• El nivel de ferritina sérica mostró una relación inversa con la supervivencia y directa con la MRT en pacientes con SMD o LMA
• Los pacientes con SMD y ferritina > 2500 ng/mL tuvieron un riesgo de mortalidad 2,6 veces superior
Impacto de Sobrecarga de Hierro en TPH Alogénico
Armand P, et al. Blood 2006; 109: 4586 – 4588.
Impacto de Sobrecarga de Hierro en TPH AlogénicoSupervivencia según sobrecarga de hierro (SH)
Armand P, et al. Blood 2006; 109: 4586 – 4588.
DFSOS
TRM RR
Evidencia Disponible (2)Evidencia Disponible (2)Evidencia Disponible (2)Evidencia Disponible (2)
• El tratamiento quelante de la sobrecarga de hierro parece mejorar la supervivencia de los pacientes con SMD dependientes de trasfusiones con un IPSS bajo o intermedio 1
Rose C et al. ASH 2007, Leitch HA et al. ASH 2006, Leitch et al. ASH 2007
SupervivenciaNo quelación
(N = 160)Valor
PQuelación(N = 18)
Mediana, meses 40 0,03NA a 160
% a 4 años 44 0,0280Leitch HA et al. ASH 2006, Leitch HA et al. ASH 2007
Quelación de Hierro en SMD. Resultados
• Estudio retrospectivo en 178 pacientes con SMD• Factores pronósticos supervivencia global:
– IPSS (P = 0,008)– Quelación de hierro (P = 0,02)
Iron Chelation Therapy Improves Survival in Regularly Transfused MDS Patients. A
Prospective Analysis by the GFM
Rose C et al (Groupe Francophone de Myélodysplasies)ASH 2007, abstract 249.
Iron Chelation Therapy and Survival in MDS
Survey of 170 patients with MDS referred for RBC transfusion at 18 French centers during 1-month period in 2005
– Assessments: hematologic data, RBC transfusion requirement, iron chelation therapy, and iron overload
– Cohort survival prospectively followed and reanalyzed on May 15, 2007
Standard (adequate) iron chelation therapy: n = 57
– Subcutaneous deferoxamine 40 mg/kg/day for 3-5 days/week: n = 41
– Deferiprone 30-75 mg/kg/day: n = 5
– Subcutaneous deferoxamine + deferiprone: n = 5
– Deferasirox 20-30 mg/kg/day: n = 6
Low-dose iron chelation therapy: n = 19
– Subcutaneous deferoxamine bolus 2-3 g/week: n = 12
– Intravenous deferoxamine 50-100 mg/kg once after RBC transfusion: n = 7
No iron chelation therapy: n = 101Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.
No TQ
N=89
TQ
N=76
Total
N=165 Valor P
Edad (años)
Media 76.4 70.3 73.6 0.006
Nº de transfusiones
Media (SD) 57.4 104.3 79.0 <0.001
Mediana 43.0 76.0 49.0
IPSS
bajo 15 (26.8%) 30 (49.2%) 45 (38.5%)
int-1 30 (53.6%) 22 (36.1%) 52 (44.4%) 0.044
int-2 y alto 11 (19.6%) 9 (14.8%) 20 (17.1%)
Características de los Pacientes según TQ
Iron Chelation Therapy and Survival in MDS
OS significantly better for patients who received iron chelation therapy
Results consistent across all subgroups analyzed (IPSS low and intermediate-1, sex, age)
Median survival: 63 months (whole group)115 vs 51 months (P < .0001)
CT
No CT
Diagnosis to Death Time (Mos)
0 50 100 150 200 2500.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Su
rviv
al D
istr
ibu
tio
n
Fu
nct
ion
Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.
21
IPSS = bajo riesgo
Mediana: no alcanzada versus 69 meses (p< 0.002)
Supervivencia según TQ en IPSS bajo e intermedio-1
Su
rviv
al
Dis
trib
uti
on
Fu
nc
tio
n
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Diagnosis to Death Time (Months)
0 50 100 150 200 250
Chelation therapy
No Chelation therapy
Su
rviv
al
Dis
trib
uti
on
Fu
nc
tio
n
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Diagnosis to Death Time (Months)
0 20 40 60 80 100 120 140
Chelation therapy
No Chelation therapy
IPSS = riesgo intermedio 1
Mediana: 115 versus 50 meses (p< 0.003)
ASH07 - Blood, vol. 110, issue 11, Nov 16, 2007 - abstract 249 - Courtesy of C.Rose and GFM
Iron Chelation Therapy and Survival in MDS
Standard chelation produced significantly better survival benefit than low-dose chelation
Median survival 120 mos with std chelation vs 69 mos with low-dose chelation (P < .0001)
Standard/high chelation
No chelation
Low chelation
Diagnosis to Death Time (Months)
0 50 100 150 200 2500.00
0.25
0.50
0.75
1.00
Su
rviv
al D
istr
ibu
tio
n
Fu
nct
ion
Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.
Parameter P Hazard Ratio
Good Chelation 0.0002 0.215
IPSS score >1 0.0030 3.888
Análisis Multivariante de Supervivencia
Rose C, et al. ASH 2007. Abstract 249.
Criterios de Selección para Tratamiento Quelante
Guía Clínica de quelación del paciente con SMD
• Anemia dependiente de trasfusión
• Ferritina sérica >1000 mcg/L
• Subtipo SMD: Uno o varios de los siguientes criterios – IPSS riesgo bajo o intermedio-1 (puntuación, 0 – 1)
– WPSS riesgo muy bajo, bajo o intermedio (puntuación, 0 – 2)
– IPE riesgo bajo (puntuación, 0 – 1) en casos sin cariotipo
– Candidatos a TPH alogénico independientemente del riesgo
Guías Españolas de Quelación en SMDCriterios de inclusión para programa de quelación
Guía Clínica de quelación del paciente con SMD
• Edad muy avanzada con enfermedades asociadas y/o comorbilidades que limiten de forma notoria su calidad o esperanza de vida
Guías Españolas de Quelación en SMDCriterio de exclusión
Guía Clínica de quelación del paciente con SMD
BajoRiesgo*
Candidato a TPH
Anemia dependiente de trasfusión
Si
Edad muy avanzada o comorbilidad
que limita notablemente
calidad y esperanza de
vida
NoFerritina sérica > 1000 ng/mL
Quelaciónde hierro
* Bajo riesgo = IPSS bajo riesgo o intermedio 1, WPSS riesgo muy bajo, bajo o intermedio o IPE bajo riesgo
Algoritmo de Tratamiento Quelante del Hierro en SMD
Aspectos prácticos
Métodos de valoración de sobrecarga de
hierroLa ferritina sérica continúa siendo el mejor
método a largo plazo para monitorizar la
sobrecarga de hierro y la eficacia terapéutica
del tratamiento quelante
Lo ideal es utilizar dos o más métodos para
calcular la cantidad total de Fe del organismo y
su distribución en los diferentes órganos
Frecuencia de monitorización de la sobrecarga de hierro
Determinación de ferritina cada 3 meses
RMN hepática y cardiaca (T2*) cada año
• Aumento de creatinina (36%), generalmente en rango normal y reversible con retirada/reducción dosis
• Trastornos gastrointestinales (26%)
• Rash cutáneo (8%)
• Elevación de transaminasas (2%)
• Sordera/hipoacusia o cataratas (raras)
Es bien tolerado y de fácil administración. Requiere un seguimiento de la función renal.
Efectos Adversos de Deferasirox
Estudios para valorar toxicidad de la quelación
Previos a la quelación:
Hemograma
Audiometría
Estudio oftalmológico
Bioquímica general (pruebas de función hepática,
creatinina, aclaramiento de creatinina y proteinuria)
Estudios para valorar toxicidad de la quelación
Durante tratamiento quelante con deferasirox Hemograma (mensual) Creatinina (1er mes cada 15 días→mensual) Aclaramiento de creatinina (1er mes cada 15 días →
mensual) Transaminasas (1er mes cada 15 días → mensual) Audiometría (anual) Estudio oftalmológico (anual)
Ajuste de dosis de deferasirox
• Cambios en sobrecarga de hierro
• Efectos adversos del fármaco
Ajuste de dosis según sobrecarga de hierro
• Dosis eficaz: 10 – 30 mg/kg/d en una sola toma oral diaria en función de intensidad trasfusional y sobrecarga de hierro
• La dosis inicial habitual: 20 mg/kg/d
• Objetivos:
• Mantener ferritina sérica entre 1000 y 1500 ng/mL
• Mantener/reducir sobrecarga de hierro
• Interrumpir: Si ferritina sérica inferior a 500 ng/mL
Ajuste de dosis según efectos adversos
• En caso de toxicidad renal
• En caso de rash cutáneo
• En caso de alteración en las pruebas hepáticas
• En caso de alteraciones digestivas
• Vigilar interacciones farmacológicas con:
• Fármacos nefrotóxicos
• Fármacos que afecten glucoronidoconjugación
Mantener buena hidratación (2 litros/día)Mantener buena hidratación (2 litros/día)
Vigilar interacciones fármacos nefrotóxicosVigilar interacciones fármacos nefrotóxicos
Si aumento >33% de la creatinina sérica con respecto a la media basal en dos determinaciones consecutivas (7 días)
Reducir dosis en 10mg/kg
Ajuste dosis según toxicidad renal
Valorar reintroducción a dosis más baja si normalización
Estudiar si no mejoría
Si no mejora, interrumpir tratamiento
Interrumpir
deferasiroxDesaparición
Persiste más de 8 días
Reiniciar deferasirox
dosis 50% de la inicial+/- corticoides
No reaparece el rash Reaparece el rash
Aumentar dosis 5 mgkg cada 2 semanas hasta dosis iniical
No reaparición Rash Reaparece rash
Seguir deferasirox
Stop definitivo
Ajuste dosis según rash cutáneo grave
Stop definitivo
Ajuste dosis según alteraciones pruebas hepáticas
ALT(GPT) > 3 veces valor basal
o si ALT > 500 U/L
Control ALT 1 semana tras stop
después control 2 semanas
Interrumpir
deferasirox
Continúa el aumento
Control 1 v/semana durante un mesSi no cambio ALT, aumento
progresivo dosis hasta dosis inicial
Stop
definitivoALT < 2 x valor basal
Reiniciar deferaxirox a 50% dosis inicial
Recomendaciones síntomas digestivos
• Dar información sobre su posible ocurrencia (10 – 15%, leves y autolimitados) y la importancia de tratar de evitar dejar la medicación
• Dar tratamiento sintomático• Retrasar la toma de deferasirox (a la tarde –
noche)• Dar durante la comida• Tomar con agua en vez de zumo• Manejo de la diarrea: ver algoritmo específico
Ajuste dosis según presencia de diarrea
Diarrea leve
Resolución
Tratamiento de soporteDeferasirox 20 mg/kg/d
Stop definitivo
Valorar otras etiologías
Discontinuar loperamidaTras 12 h sin diarrea
Persistencia
Diarrea moderada
Tratamiento de soporteDeferasirox 10 mg/kg/d
Resolución Discontinuar loperamida Reescalar deferasirox
Persistencia
Diarrea grave
Tratamiento de soporteStop deferasirox
ResoluciónPersistenciaDiscontinuar loperamidaDeferasirox 10 mg/kg/d y
reescalar
Valorar intolerancia a lactosa