![Page 1: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/1.jpg)
Radikalske
poškodbe lipidov
proteinov in
DNK
FK3 25. 11. 2010
Š. l. 2010-2011
![Page 2: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/2.jpg)
ROI in
RNS
![Page 3: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/3.jpg)
Reaktivne
kisikove
zvrsti
(ROS)ReaReaktivnektivne
kisikovekisikove
zvrstizvrsti
(ROS)(ROS)
Radikali:
O2
.-
Superoksid
.OH
Hidroksil
RO2
.
Peroksil
RO.
Alkoksil
HO2
.
Hidroperoksil
Radikali:
OO22
..--
SuperoSuperoksksidid
..OHOH
HHiidrodroksiksill
RORO22
..
Peroksil
RORO..
Alkoksil
HOHO22
..
HHiidroperoksill
Ne-radikali:
H2
O2
Vodikov
peroksid
HOCl Hipoklorna
kislina
1O2
Singletni
kisik
ONOO-
Peroksinitrit
O3
Ozon
Ne-radikali:
HH22
OO22
Vodikov
peroksid
HOClHOCl Hipoklorna
kislina
11OO22
Singletni
kisik
ONOOONOO--
Peroksinitrit
OO33
Ozon
![Page 4: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/4.jpg)
ReaReakktivtivnene
duduššikoveikove
zvrstizvrsti
(RNS)(RNS)
Radikali:NO
Dušikov
oksid
NO2.
Dušikov
dioksid
Neradikali:ONOO-
Peroxynitrite
ROONO
Alkil peroksinitritN2
O3
Didušikov
trioksidN2
O4
Didušikov
tetraoksidHNO2
Dušikova(III) kislinaNO2
+
Nitronium
kationNO-
Nitrozil anion
NO+
Nitrozil kation
![Page 5: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/5.jpg)
Od kisika do vode1O2
singletni
kisik3O2
tripletni
kisik
O2-
superoksidni
anion
H2
O2
vodikov peroksid
(
HO•
hidroksilni radikal )
H2
O voda Sonce, klorofilSonce, klorofil
svetloba
![Page 6: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/6.jpg)
Lipidna peroksidacija
![Page 7: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/7.jpg)
Radikalske
okvare lipidov, proteinov in DNK
Radikalske
okvare lipidov, proteinov in DNK
RRMembrane, lipidi: LIPIDNA PEROKSIDACIJA
Spremenjena struktura in funkcija
Membrane, lipidi: LIPIDNA PEROKSIDACIJAMembrane, lipidi: LIPIDNA PEROKSIDACIJA
Spremenjena struktura in funkcijaSpremenjena struktura in funkcija
PROTEINI: peptidna veriga, stranske skupine
Spremenjena struktura in funkcija
PROTEINI: peptidna veriga, stranske skupinePROTEINI: peptidna veriga, stranske skupine
Spremenjena struktura in funkcijaSpremenjena struktura in funkcija
DNA: nukleinske baze, sladkor
Spremenjena struktura in funkcija:
mutacije, teratogenost, kancerogenost
DNA: nukleinske baze, sladkorDNA: nukleinske baze, sladkor
Spremenjena struktura in funkcija: Spremenjena struktura in funkcija:
mutacije, mutacije, teratogenostteratogenost, kancerogenost, kancerogenost
![Page 8: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/8.jpg)
Kisik in njegova pot
do vode
1O2
singletni
kisik
3O2
tripletni
kisik
O2¯superoksid
H2
O2
vodikov peroksidHO•
+HO¯
H2
O + O2 Sonc
e, kl
orof
il
Vidna svetlobain
fotosenzibilizator
+ elektron
SOD
Katalaze
Fe2+
Fe3+
![Page 9: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/9.jpg)
Nenasičene verige
Molekula kisika: O2Molekula NO
![Page 10: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/10.jpg)
Začetek
Radikalsko
sprožena oksidacija lipidov Molekula
fosfolipida Produkt
![Page 11: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/11.jpg)
LIPIDNA PEROKSIDACIJA
RADIKALI SEKUNDARNI PRODUKTI
Lipidna peroksidacija
kot vir radikalov, reaktivnih intermediatov
in sekundarnih produktov
ROS
![Page 12: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/12.jpg)
CH3
-(CH2
)7
-CH=CH-CHO
2-undecenal
CHO
CHOmalondialdehid
OH
CHO
4-hidroksi-nonenal, 4-HNE
OH
O
CHO
4-hidroksi-2,3-epoksinonanal
Nekateri sekundarni produkti lipidne peroksidacije, ki difundirajo
po telesu
akrolein
![Page 13: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/13.jpg)
Produkti oksidacije holesterola -
oksisteroli
HO
OH OH
![Page 14: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/14.jpg)
4-HNE je mutagen
4-HNE reagira s proteini (ATPaze
in drugi encimi), povzroča inhibicijo, nastanek endogenih antigenov (avtoimuna
obolenja) in agregacije
proteinov.
4-HNE inducira apoptozo.
OH
CHO4-HNE
![Page 15: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/15.jpg)
Poti do oksidativnega
stresa
Lipidna peroksidacija
Poškodbe DNK, proteinov
Sekundarni produktilipidne peroksidacije
Začetni radikal
RADIKALI
Oksid
ativn
istre
s
![Page 16: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/16.jpg)
HO
Membrana, 3O2Lipidna peroksidacija
Sekundarni produkti
Radikalske
oksidacije Spremembe n. bazFragmentacija
DNK
MUTACIJESpremembe n. baz
Radikalske
oksidacijev stranski verigiCepitev peptidne vezi Sprememba konformacijeAgregacija
proteinov
DNK Proteini
OKSIDATIVNI STRES
![Page 17: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/17.jpg)
Radikalske
poškodbe proteinov
![Page 18: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/18.jpg)
Radikalske
okvare lipidov, proteinov in DNK
Radikalske
okvare lipidov, proteinov in DNK
RRMembrane, lipidi: LIPIDNA PEROKSIDACIJA
Spremenjena struktura in funkcija
Membrane, lipidi: LIPIDNA PEROKSIDACIJAMembrane, lipidi: LIPIDNA PEROKSIDACIJA
Spremenjena struktura in funkcijaSpremenjena struktura in funkcija
PROTEINI: peptidna veriga, stranske skupine
Spremenjena struktura in funkcija
PROTEINI: peptidna veriga, stranske skupinePROTEINI: peptidna veriga, stranske skupine
Spremenjena struktura in funkcijaSpremenjena struktura in funkcija
DNA: nukleinske baze, sladkor
Spremenjena struktura in funkcija:
mutacije, teratogenost, kancerogenost
DNA: nukleinske baze, sladkorDNA: nukleinske baze, sladkor
Spremenjena struktura in funkcija: Spremenjena struktura in funkcija:
mutacije, mutacije, teratogenostteratogenost, kancerogenost, kancerogenost
![Page 19: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/19.jpg)
Protein + O2
= R-O-O
Radikalske
“poškodbe”
proteinovin
radikalsko
sprožene oksidacije proteinov
Protein-H + R
= Protein
+ R-H
![Page 20: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/20.jpg)
Neposredne reakcije HO
s proteini
NH
NH
NH
O
O
O
OH H
H
R1
R2
R3
Peptidna veriga: odtegnitev vodika, sledi fragmentacijaPeptidna veriga: odtegnitev vodika, sledi fragmentacija
Stranske skupine: odtegnitev vodika, sledi radikalska oksidacijaStranske skupine: odtegnitev vodika, sledi Stranske skupine: odtegnitev vodika, sledi radikalskaradikalska oksidacijaoksidacija
![Page 21: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/21.jpg)
Fragmentacija
NH
NH
O
OH
R
R1
NH
NH
O
OR
R1
HO.
.NH
NH
O
OO
O R
R1O2
-HOO.
O
NNH
OR
R1
R
CONH2
O
R1
O
NH
+
H2O
KETONI
![Page 22: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/22.jpg)
Radikalsko
povzročena oksidacija stranske alifatske
skupine AmA
NH
NHCO
HCH3
CH3
H
NH
NHCOH
CH3
CH3
R.
R.
.
NH
NHCO
HCH2
CH3
H .
NH
NHCOH
CH3
CH3
O O.O2
NH
NHCO
HCH2
CH3
H
O OO2
.Val
![Page 23: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/23.jpg)
Radikalsko
povzročena oksidacija
SH skupine:
nastanek disulfida
Radikalsko
povzročena oksidacija
SH skupine:
nastanek disulfida
R1
-CH2
-SH
+ X
R1
CH2
-S
+ X-HR1
CH2
-S
+ R2
CH2
-S R1
CH2
-S-S-CH2
R2 Posledice:
•
Oksidacija
-SH v aktivnem centru vodi v izgubo katalitične funkcije.
•
Nastanek –S-S-
med med
nepomembnimi -SH: sprememba sekundarne and
terciarne strukture:
alergije?
•
Povečana
dovzetnost za
proteolizo.
R1
-CH2
-SH
+ X
R1
CH2
-S
+ X-HR1
CH2
-S
+ R2
CH2
-S R1
CH2
-S-S-CH2
R2Posledice:•
Oksidacija
-SH v aktivnem centru vodi v izgubo
katalitične funkcije.•
Nastanek –S-S-
med med
nepomembnimi -SH:
sprememba sekundarne and
terciarne strukture: alergije?
•
Povečana
dovzetnost za
proteolizo.
![Page 24: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/24.jpg)
Dimerizacija
in nitracija
tirozina
zNO2
NO2. .
-.
R
OO
R
O
Ri
.
O
R
N+
O
O OH
R
NO2
O
R
OO
R R
OHOH
R R
NO2 +-
NO2.
.
O2
+ NO = ON-O-O
ON-O-O
+ NO = ON-O-O-NO = 2 NO2
Nastajanje NO2
ANTIGEN
![Page 25: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/25.jpg)
PosledicePosledice
radikalskihradikalskih
okvar okvar proteinproteinovov
Protein
radikal
Oksidacije
stranskih
skupin, dimerizacije, nitracije, fragmentacije, encimska inaktivacija.Oksidacije
stranskih
skupin, dimerizacije, nitracije,
fragmentacije, encimska inaktivacija.Nastajanje
novih
reaktivnih
peroksidov,
proženje lipidne peroksidacije.Nastajanje
novih
reaktivnih
peroksidov,
proženje lipidne peroksidacije.
Konformacijske
spremembe, izguba aktivnosti.Konformacijske
spremembe, izguba aktivnosti.
Vplivi
na
regulacijo in ekspresijo genov,DNK-protein prečne povezave.Vplivi
na
regulacijo in ekspresijo genov,
DNK-protein prečne povezave.Modulacija
celičnega
signaliziranja.Modulacija
celičnega
signaliziranja.
Indukcija
apoptoze
in/ali nekrozeIndukcija
apoptoze
in/ali nekroze
Spremenjeno zvijanje in agregacija
proteinov
![Page 26: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/26.jpg)
PosledicePosledice
delovanja radikalov na proteine delovanja radikalov na proteine
Protein
radikal
Oksidacije
stranskih
skupin, nitracije, dimerizacije, fragmentacijeagregacije, sprememba funkcije.Oksidacije
stranskih
skupin, nitracije, dimerizacije, fragmentacije
agregacije, sprememba funkcije.
Nastajanje
novih
reaktivnih
peroksidov, sekundarnih radikalov in sproženje lipidne peroksidacije.
Nastajanje
novih
reaktivnih
peroksidov, sekundarnih radikalov in sproženje lipidne peroksidacije.
Konformacijske
spremembe in avtoimunost.Konformacijske
spremembe in avtoimunost.
VNETNA REAKCIJA
Novi radikali
Konformacijskebolezni
![Page 27: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/27.jpg)
Reakcije proteinov z aldehidi
Protein
R-CHO
Potencialni antigeni
![Page 28: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/28.jpg)
Področja
možgan, ki jih prizadene Alzheimerjeva bolezen
GOVORSPOMIN
Vzroki za večjo občutljivost nevronov:-metabolizem v CŽS rabi veliko O2 (20% vsega kisika)-koncentracija GSH in drugih antioksidantov je nižja-membrane vsebujejo veliko PUFA-v CŽS je več
Fe2+
in Cu2+.
INTELIGENCAPRESOJA
VEDENJE
![Page 29: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/29.jpg)
RADIKALI
Oksidativni
stres
DNKMutacije: APP, PS1, PS2
Povečano nastajanje APP in Aβspremenjena aktivnost β- in γ-sekretaze
OKSIDATIVNI STRES, VNETJE
OKSIDATIVNIOKSIDATIVNI STRES, VNETJESTRES, VNETJE
APP: gen za Amiloid β
prekurzorprotein (APP) PS1: gen za presenelin 1
Aβ
tvori kompleks z Cu2+
Aβ
tvori agregate, pojav senilnih plakovpoveča fosforilacijo
τau
proteina,
pojav nevrofibrilarnih
pentelj
ODMIRANJE NEVRONOVODMIRANJE NEVRONOV
Alzheimerjeva bolezen,
PoškodbamDNK
![Page 30: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/30.jpg)
Nevrotoksičnost
Agregacija
& cepitev
Topni
A
(1-40, 1-42)
mesto
mesto
topniAPPtopni
APP
MEMBRANA
mestro
cepitve (Presenilin-1?)
APP
A
domena
Usoda APP (amiloid β
prekurzor
proteina)
C
N
1
2 3
4
Cu2+
Cu2+
Cu2+Cu2+
Cu2+
H2
O2
![Page 31: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/31.jpg)
Nevrotoksičnost
Agregacija
& cepitev
Topni
A
(1-40, 1-42)
mesto
mesto
topniAPPtopni
APP
MEMBRANA
mestro
cepitve (Presenilin-1?)
APP
A
domena
Usoda APP (amiloid β
prekurzor
proteina)
C
N
1
2 3
4
Cu2+
Cu2+
Cu2+Cu2+
Cu2+
H2
O2
1,2 mmola
Cu2+/mol Aβ0,57
mmol
Fe2+/mol Aβ
Afiniteta Cu2+ do Aβ
je 10-17
mola
Oksidacijaholesterolaproteinov
![Page 32: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/32.jpg)
Lewy-jeva telesca so intranevronski citoplazmatski
vključki, ki se barvajo z
ubiquitinom
Sestava:
-peptidni agregati obdani z amorfnim materialom.
![Page 33: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/33.jpg)
Nastanek amiloidnega
skupka
![Page 34: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/34.jpg)
Nastanek amiloidnih
plakov
Neposredni in posredni krivci za nastanek so radikali
Prva stopnja: spremembe (mutacija) v genu za sekretaze;
Ker imajo nastali proteini nativno
sekvenco njihovo združevanje v amiloidni
plak
ni posledica mutacije.
CMC teh koncev je pri PD, AD in DLB veliko nižja kot pri zdravih ljudeh.
![Page 35: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/35.jpg)
Normalni možgani
Možgani bolnika z Alzheimerjevo
boleznijo
Cerebralnikorteks
HipokampusEntorinalni
korteksRazširjeniventrikli
Izdatno skrčenjecerebralnega
korteksa
Izdatno skrčenjecerebralnega
korteksa
![Page 36: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/36.jpg)
Parkinzonovo obolenje
![Page 37: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/37.jpg)
NH2
O
OO2
, 2H+
avtooksidacija+ H2
O2
![Page 38: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/38.jpg)
MAO
CHOHO
HO
ALDH2
AR
Metabolizem dopamina
![Page 39: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/39.jpg)
MAO
CHOHO
HO
+
H2
O2
NH3
+
ALDH2
AR
KatalazaH2
O + O2
Fentonova reakcija HO
+ HO¯
![Page 40: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/40.jpg)
MAO
CHOHO
HO
+
H2
O2
NH3
+
ALDH2
AR
KatalazaH2
O + O2
Fentonova reakcija HO
+ HO¯
H2
N-protein HO
HO
Nprotein
Malondialdehid4-HNE
Oksidativnistres
![Page 41: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/41.jpg)
NH2
O
OO2
, 2H+
avtooksidacija+ H2
O2
MAO
CHOHO
HO
+
H2
O2
NH3
+
KatalazaH2
O + O2
Fentonova reakcija HO
+ HO¯
H2
N-protein HO
HO
Nprotein
Nevrotoksična
spojina
![Page 42: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/42.jpg)
Parkinsonova bolezen in oksidativni
stres
TalamusBazalnigangliji
Substancanigra
Povečana oksidacija dopaminaPovečana tvorba H2
O2
Padec koncentracije GSH v SnPovečana koncentracija Fe2+
Nastajanje HO
Povečana lipidna peroksidacija
v Substanci nigri
Agregacija
proteinov
Okvaramitohondrijev
![Page 43: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/43.jpg)
Oksidativnistres
RADIKALI
DNKMutacije na genuza
sinuklein
Agregacijaproteinskih molekul,napačno zvijanje
proteina
Propadanjedopaminergičnih
nevronov
Lewy-jevatelesca
Parkinsonova bolezen
Aktivacijaperoksidaz
?
Vnetni proces
Nitracija
sinukleina
H2
O2 Metabolizemdopamina
Okvara mitohondrijev
NO
NO2
dimerizacijaAktivacijaimunskega
sistema
![Page 44: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/44.jpg)
“KONFORMACIJSKE”
BOLEZNI 1Jedro: gen za protein
mRNK
Zvitje v nativnokonformacijo
Sinteza proteinana ribosomu
Normalna funkcija
SINTEZA V POGOJIHOKSIDATIVNEGA
STRESA Napačno zvitjeagregacije
KONFORMACIJSKEBOLEZNI
![Page 45: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/45.jpg)
“KONFORMACIJSKE”
BOLEZNI 2
Protein: Napačno zvitje in/ali agregacija
primer bolezni
Serpin
tromboembolijePrion Creutzfeld-Jakobova -sinuklein
Parkinsonova bolezen
Amiloid
Alzheimerjva bolezenDownov
sindrom
Sladkorna bolezen 2itd.itd.
![Page 46: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/46.jpg)
Poškodbe DNK z radikali in
sekundarnimi produkti lipidne
peroksidacije
![Page 47: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/47.jpg)
Radikalske
okvare lipidov, proteinov in DNK
Radikalske
okvare lipidov, proteinov in DNK
RRMembrane, lipidi: LIPIDNA PEROKSIDACIJA
Spremenjena struktura in funkcija
Membrane, lipidi: LIPIDNA PEROKSIDACIJAMembrane, lipidi: LIPIDNA PEROKSIDACIJA
Spremenjena struktura in funkcija
PROTEINI: peptidna veriga, stranske skupine
Spremenjena struktura in funkcija
PROTEINI: peptidna veriga, stranske skupinePROTEINI: peptidna veriga, stranske skupine
Spremenjena struktura in funkcija
DNA: nukleinske baze, sladkor
Spremenjena struktura in funkcija:
mutacije, teratogenost, kancerogenost
DNA: nukleinske baze, sladkor
Spremenjena struktura in funkcija:
mutacije, teratogenost, kancerogenost
![Page 48: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/48.jpg)
HN
N N
N
O
H2NdR
OHCHO
OH
CHOO
NH
N
N N
N
OOH
OH dR
N
N N
N
NH
O
O
dR
OH
Reakcije reaktivnih aldehidov (produkti lipidne peroksidacije)
z gvaninom.
HNE
![Page 49: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/49.jpg)
Poškodbe DNK in posledice:-staranje, rak, degenerativna obolenja?
DNK
popravljanjeStalni virpoškodb
Poškodovana DNK
replikacija
Napake v genomuMutacije, f(t)
Celična smrt
Staranje
Degenerativnaobolenja
Rak90%
DNK z“napako”
Oks
idat
ivni
stre
s
![Page 50: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/50.jpg)
Možna mesta neposredne reakcije HO
z DNK
-
1'4'3'
2'
NH
N
O
NH2
1
87
6
234
5
9
N
NOOP O CH2 OO
PO
O
OO CH2
-
4
53
2 61
CH3
O
O N
HN
1'4'3'
2'
O
OH
Poškodba baz DNKPoškodba deoksiribozeDodatna baza-sladkor vezDNK-protein povezavePrekinitev verige
1
23
4
5
6
7
89
G je najbolj občutljivza reakcijo z HO
Do sedaj je znanih več
kot 20 produktov oksidacije DNK baz.
![Page 51: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/51.jpg)
Možna mesta neposredne reakcije HO
z DNK
-
1'4'3'
2'
NH
N
O
NH2
1
87
6
234
5
9
N
NOOP O CH2 OO
PO
O
OO CH2
-
4
53
2 61
CH3
O
O N
HN
1'4'3'
2'
O
OH
Poškodba baz DNKPoškodba deoksiribozeDodatna baza-sladkor vezDNK-protein povezavePrekinitev verige
1
23
4
5
6
7
89
G je najbolj občutljivza reakcijo z HO
Do sedaj je znanih več
kot 20 produktov oksidacije DNK baz.
Ocena: okoli 10.000 oksidativnih
poškodb DNK na celico na dan.Ocena: okoli 10.000 oksidativnih
poškodb DNK na celico na dan.
![Page 52: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/52.jpg)
NH
NdR
O
OCH3
N
NHN
NdR
NH2
O
N
NdR
O
NH2R.
PO
O O baseO
OP OO
R.
GC
T
Možna mesta na DNK za reakcije z radikali
MoMožžna mesta na DNK za na mesta na DNK za reakcije z radikalireakcije z radikali
Ocena:
10.000 oksidacijskih
sprememb DNK na
celico na dan
![Page 53: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/53.jpg)
Reakcije timina
in .OHReakcije timina
in .OH
NH
N
CH3
dRO
O
NH
N
CH2
dRO
O.
NH
N
CH2-O-O
dRO
O
O2
.
NH
N
CH3
dRO
O
OHH
. O2 NH
N
CH3
dRO
O
OHH
O O.
NH
N
CH3
dRO
O
OHH. NH
N
CH3
dRO
O
OHH
OO.
O2
OH.
OH
.OH
.Timin
![Page 54: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/54.jpg)
N
N
O
O
HCH3
+°OH
60 % 35 %
5 %
N
N
O
O
HCH2
°N
N
O
O
HCH3
OHH
°N
N
O
O
HCH3
OH
H°
O2, O2°-, H+
N
N
O
O
HCH3OHH
OOH
N
N
O
O
HCH3OOHH
OH
N
N
O
O
HCH2OOH
H
NOH
N
N
O
O
OH
CH3
H
N
N
O
O
HCHON
N
O
O
HCH2OH
1
2 3 4
5 6 7
8
9 10
12 13
O
OHCH3H
O
O
N
N
O2, O2°-, H+ O2, O2°-, H+
N
N
O
O
HCH3OHH
OH
11
Reakcije
.OH s timinom
![Page 55: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/55.jpg)
Reakcija gvanina in OHReakcija gvanina in OH
NH
N N
N
O
dRNH2
NH
N N
N
O
dRNH2 O
H
.
NH
N N
N
O
dRNH2
OH
.
NH
N N
N
O
dRNH2
HOH
.
![Page 56: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/56.jpg)
N N
NHN
O
H2N
HO
H
N N
NN
O
H2N
H+°N N
NN
O
H2N
H
N N
NN
O
H2N
°
N N
N
HNH2
O
N N
O
H
NH2
NH2
O
H
H2N
O
N N
NN OH
H
°
- e-
H2O
- H+
N N
NN
O
H2N
HO
H
O2, H2O
Reduction
H2O
1 2
3
6
4 5
7
8
Oxidation
Radikalske
pretvorbe gvanina
![Page 57: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/57.jpg)
Nastanek Nastanek DNADNA--protein protein povezavepovezaveOH
NHCO
CONH
Alil
radikalna timinu
+
Tirozin
v sklopuproteina Kovalentno povezana DNK s proteinom
HO
+ H2
O
![Page 58: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/58.jpg)
Nastanek Nastanek DNADNA--protein protein povezavepovezaveOH
NHCO
CONH
Alil
radikalna timinu
+
Tirozin
v sklopuproteina Kovalentno povezana DNK s proteinom
HO
+ H2
O
![Page 59: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/59.jpg)
Radikalsko
sprožena eliminacija baze iz DNK
OO
P
OP
base. O
OP
OP
O O
baseO2 .
OO
P
OP
O
base
baza baza
baza
![Page 60: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/60.jpg)
Radikalska
fragmentacija
DNK
OO
P
OP
base. O
OP
OP
OO
baseO2 . OH
OP
OP
O
OH base4,
bazabaza baza
![Page 61: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/61.jpg)
CHO
CHO+
NH
N N
N
NH2
O
DNKN
N
N N
N
DNK
O
Reakcija malonaldehida
z
gvaninom
NH
N N
N
NH2
O
DNKOH
CHO
+NH
N
N N
N
DNK
OOH
Reakcija 4-hidoksinonenala
z gvaninom
![Page 62: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/62.jpg)
Starost (leta)
Kopičenje napak v DNK
Šte
vilo
sm
rti ra
kavi
h bo
lnik
ov n
a10
5lju
di p
ri do
loče
ni s
taro
sti
![Page 63: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/63.jpg)
Celica:DNK,proteini
lipidi
Zunanji vzroki:sevanja
ksenobiotiki
Notraji
vzroki:metabolizam, vnetja
R•ROSRNSRSS
Staranje, patološki procesi
Sekundarniprodukti
radikalskihreakcij
7. Krkin simpozij za farmacevte in zdravnike
Oksidativni
stres
![Page 64: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/64.jpg)
Oksidativnistres
RADIKALI
DNKmutacije
Proteini s spremenjenimi
lastnostmi
Staranje
OKSITATIVNI STRES
RAK
DEGENERATIVNAOBOLENJA
![Page 65: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/65.jpg)
CŽSPljuča
Sklepi
T. slinavka
KožaLedvicaOči
GIT
Žilje
Organizem
Parkinsonova bolezenAlzheimerjeva demenca
Astma
Revmatoidniartritis
Poškodbe retinekatarakta
Obolenja jeterin črevesja
Glomerulonefritis Dermatitisi,Luskavica
Ateroskleroza
Diabetes
StaranjeRak
Kronična vnetja
Oksidativni
stres
Kumulativni učinki oksidativnega
stresa skozi daljši čas
![Page 66: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/66.jpg)
ZAKAJ RAK, ZAKAJ DEGENERATIVNA
OBOLENJA?Zaradi kumulativnega učinka kemičnih procesov,ki potekajo v nizkih koncentracijskih območjih,
neprestano in nenadzorovano.
Končni efekt je odvisen od spleta naključij,prepleta notranjih in zunanjih dejavnikov,
mesta procesa in časa.
![Page 67: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/67.jpg)
Evolucijske ravni obrambe pred nenadzorovanimi radikalskimi
reakcijami
Evolucijske ravni obrambe pred nenadzorovanimi radikalskimi
reakcijami
Neprestana (kemičana) eliminacija radikalov z
-antioksidanti
in
-regeneracijo
antioksidantov.
Neprestana (kemičana) eliminacija radikalov z
-antioksidanti
in
-regeneracijo
antioksidantov.
Na ravni celice, tkiva, organizma:Na ravni celice, tkiva, organizma:
![Page 68: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/68.jpg)
Zakaj evolucijski razvoj ni izločil, oziroma obšel radikalov
v celičnih procesih?
![Page 69: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/69.jpg)
RADIKALIROS, RNS,Sekundarniproduktilipidne peroksidacijein drugi vplivi
DNK:Naključne mutacije
SelekcijaNaravni izbor
Evolucijskirazvoj
![Page 70: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/70.jpg)
RADIKALIROS, RNS,Sekundarniproduktilipidne peroksidacijein drugi vplivi.
DNK:Naključne mutacije
SelekcijaNaravni izbor
Spolni načinrazmnoževanja99,9% organizmov
Spolni načinrazmnoževanja99,9% organizmov
Evolucijskirazvoj
SelekcijaNaravni izbor
![Page 71: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/71.jpg)
GENOM
Generiranje
naključnih sprememb
Genom z mutacijami
RADIKALI itd.
SELEKCIJASpolni način razmnoževanja
Vplivi okolja
“Nov”
gen
Vrste po naravnem izboru
![Page 72: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/72.jpg)
Evolucijske ravni obrambe pred nenadzorovanimi radikalskimi
reakcijami
Evolucijske ravni obrambe pred nenadzorovanimi radikalskimi
reakcijami
Neprestana (kemičana) eliminacija radikalov z
-antioksidanti
in
-regeneracijo
antioksidantov.
Neprestana (kemičana) eliminacija radikalov z
-antioksidanti
in
-regeneracijo
antioksidantov.
Spolni način razmnoževanja organizmov.C. Bernstein: Sex
as a response
to oxidative
DNA damage
In: DNA & Free
Radicals, O.I. Aruoma, B. Halliwell
(Eds), OICA. 1998
Spolni način razmnoževanja organizmov.C. Bernstein: C. Bernstein: SexSex
as a as a responseresponse
to to oxidativeoxidative
DNA DNA damagedamage
In: DNA & In: DNA & FreeFree
RadicalsRadicals, O.I. , O.I. AruomaAruoma, B. , B. HalliwellHalliwell
((EdsEds), OICA. 1998), OICA. 1998
Na ravni celice, tkiva, organizma:Na ravni celice, tkiva, organizma:
Na ravni populacije organizmov:Na ravni populacije organizmov:Na ravni populacije organizmov:
![Page 73: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/73.jpg)
Radikali sprožajo
kompleksne, pretežno nenadzorovane procese, ki so vzrok staranju
in v
kasnem obdobju življenja vodijo do degenerativnih obolenj.
Radikali povzročajo naključne mutacije
DNK kar
je v povezavi s selekcijo in drugimi procesi osnova evolucijskega razvoja
živih bitij na tem planetu.
Ali so degenerativna obolenja le “kolateralna”
cena za evolucijo?
Radikali sprožajo
kompleksne, pretežno nenadzorovane procese, ki so vzrok staranju
in v
kasnem obdobju življenja vodijo do degenerativnih obolenj.
Radikali povzročajo naključne mutacije
DNK kar
je v povezavi s selekcijo in drugimi procesi osnova evolucijskega razvoja
živih bitij na tem planetu.
Ali so degenerativna obolenja le “kolateralna”
cena za evolucijo?
Vloga radikalov v degenerativnih obolenjih in v evoluciji
![Page 74: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/74.jpg)
Singletni
kisikin
fotodinamična
terapija
![Page 75: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/75.jpg)
Svetloba: nastajanje radikalov ter Svetloba: nastajanje radikalov ter 11OO22 v kov kožžii
UV in vidna svetloba
Absorpcija fotonov v koži
Radikali
Produkti,oksidacije
UV 3O2Vidna svetloba infotosenzibilizator
Nastajanje singletnega
kisika1O2
OKSIDACIJEOKSIDATIVNI STRES
3O2
Kož
a
![Page 76: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/76.jpg)
Nekontrolirane reakcije v telesu
Nastanek radikalov in reaktivnih snovi je krajevno, časovno, količinsko nepredvidljiv.
Produkti (poškodbe) se s časom kopičijo.
Radikalske
reakcije:
Fotokemične reakcije:primarno potekajo v koži, ki je izpostavljena sončni svetlobi.
Organske reakcija: substitucije, adicije, kondenzacije,ciklizacije, oksidacije, hidrolize itd.
![Page 77: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/77.jpg)
Molekulske
orbitale
tripletnega
kisika, 3O2
Energija *
2S 2S
2Px
2Py 2Pz 2Pz
2Py 2Px
* *
*Atomska
or. Atomska
or.
*
1S 1S
Molekulska orbitalaMolekulska orbitalaorbitala
3O2
= O-O
![Page 78: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/78.jpg)
Energija*
2S 2S
2Px
2Py 2Pz 2Pz
2Py 2Px
* *
*
Atomska
orbit. Atomska
orbit.
*
1S 1S
Molekulske orbitale
singletnega
kisika
Molekulska orbitala
![Page 79: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/79.jpg)
Tripletni
3O2
in singletni
1O2
kisik
Stanja kisika
oznaka
*a
b
TripletTriplet
33OO
22
3
-g
Osnovni Osnovni singletsinglet
1g zrak: : 76
ms
celica: 0,6s
Vzbujeni singlet
1+g
![Page 80: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/80.jpg)
Primerjava 3O2
in 1O2
kisika3O2
Tripletni
kisik1O2
Singletni
kisik
Realtivna
energija (kcal/mol/
0 22,5
Narava Diradikal Ni radikal
Reakcije Radikalske Hidroperoksidacijein cikloadicije
![Page 81: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/81.jpg)
Primerjava kemične reaktivnosti singletnega
kisika
Vrsta reakcje Aktivacijske
energija(kcal/mol)
Neencimskereakcije
50
Encimsko katalizirane reakcije
10-15
Oksidacije s singletnim kisikom
1-2Zreagira
v krogli z radijem 0,1m
35
![Page 82: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/82.jpg)
Nastajanje singletnega
kisika v kemičnih reakcijah
CCl4 metabolizem v jetrih:CCl4
CCl3
+ Cl
CCl3
+ 3O2
CCl3
-O-O
2 CCl3
-O-O
CCl3
-O-O-CCl3
+ 1O2Reakcija HOCl
in H2
O2
HOCl
+ H2
O2
NaCl + H2
O + 1O2
Lipidna peroksidacija:LOO
+ LOO
L-OO-L + 1O2
![Page 83: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/83.jpg)
Fotokemično nastajanje singletnega kisika
1. barvilo(S0
,) + h
= barvilo*(S1
,)2.barvilo*(S1
,),(i.s.k.)
= barvilo*(T1
,)3.barvilo*(T1
,)+O2
()=barvilo(S0
,)+1O2
()
![Page 84: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/84.jpg)
Fotosenzibilizatorji
1. Barvila: Metilen
modro, Bengal
rožno, Eosin, Kristal
violetno
Akridin
oranžno,
2. Pigmenti: Klorofil, Hematoporfirini, Riboflavin
![Page 85: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/85.jpg)
Učinkovine, ki po obsevanju s svetlobo tvorijo singletni
kisik
-riboflavin
in derivati flavina,-bilirubin, retinal, klorofil a,b;-psoralen, -kaprofen, -tetraciklini, -nekateri antimalariki, -hipericin
(šenjanževka),
-učinkovine s fenotiazinskim
obročem
![Page 86: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/86.jpg)
Riboflavin
1RF
![Page 87: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/87.jpg)
Tvorba
tripletnega
riboflavina
ISC
1RF
NNH
O
NOH
OHOH
OH
N O
NNH
O
NOH
OHOH
OH
N Ohv
3 RF
1RF*
![Page 88: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/88.jpg)
H
C H2 C H3
H
C H3
C O2 C H3
O
H
H3 C
H3 C
N
N N
N
C HH2 C
Mg
R
C H2
C O2
C H3 C H3 C H3 C H3
Klorofil
![Page 89: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/89.jpg)
Ekscitacija
in deaktivacija
klorofila
pri tvorbi
singletnega kisika
Ener
gija
Osnovno
stanje
hv
Fluorescenca
K= 2108/sec
1Sen
(Klorofil)
1Sen*
K=1-
20108/sec
Fosphorescenca
K=10-104/sec
Singlet Oxygen
K=1-
3109/sec
3Sen*
3O2
ISC
![Page 90: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/90.jpg)
..
. .
Tip IITip I
Reakcije
vzbujenega
tripleta senzibilizatorja
Senh
1Sen*ISC
3Sen*
+ RH
+ RH
+ 3O2
1O2+ 3O2
O2- + Sen+
+ 3O2
ROOHROOH
K2
K1
R + Sen
H
![Page 91: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/91.jpg)
Poti tvorbe singletnega kisika
Cu+++ Askorbate + 3 O2
H2O 2 + 3O2
3O2 + Ksantin
+ Ksantin
oksidaza
Superoksid dismutaza
Spontana
dismutacija
HOO
+ 2H+ + 2H +
1 O2Riboflavin + 3O2
Reduciran
riboflavin + 3O2
+ 2H+
-O 2
- O2
+ H +
+ H2
O2
Spontana
dismutacija
![Page 92: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/92.jpg)
Vidni del elektromagnetnega spektra
Valovna dolžina
Radio in TV valovi Infrardeče področje
X-žarki
mikrovalovi Gama žarki
Frekvenca v Hz
UV področje
71 kcal/mol71 kcal/mol40 kcal/mol
30
![Page 93: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/93.jpg)
Osnovno singletno
stanje
Prvo vzbujeno singletnostanje
S2
S1
S0
absorpcija
E
fluorescenca
Drugo vzbujeno singletnostanje
Interna konverzija
Vibracijskerelaksacije
Jablonski
diagram 1
![Page 94: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/94.jpg)
S2
S1
S0
absorpcija
E
fluorescenca
Interna konverzija
Vibracijskerelaksacije
Tripletna
stanjaTripletna
stanja
T1
Medsistemskiprehod
fosforescenca
Vibracijske relaksacije
Jablonski
diagram 2
![Page 95: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/95.jpg)
Posredna zaznava singletnega kisika
N N
H O
OO
21O22 2 2H2O
![Page 96: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/96.jpg)
O
O
O
O
Endoperoksid
Alil
Hidroperksid
O
O
H
O
O
O
O
O
O
Dioksetan
CH2
CH2
+
+
+
1,4-
Cikloadicija:
EN Reakcija
:
1,2 –
Cikloadicija:
1O2
Oksidacije
![Page 97: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/97.jpg)
Reakcije
1O2
z dvojno
vezjo
R R'
H O
O
I
R R'
HO
O
II
![Page 98: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/98.jpg)
Konjugirani
in nekonjugirani hidroperoksidi
R R' R R'
OOH OOH
R R'
RR'
OOH
izomerizacija
+h/sensitizer/O2
![Page 99: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/99.jpg)
1O2
A BOOH
HOO
O
HLinoleic acid
9-OOH (50%)
13-OOH (50%)
+
+
+
BAOOH
12-OOH (20%)
A BHOO
10-OOH (20%)
9-OOH (30%)A B
OOH
13-OOH (30%)
HOO
H-
A B
+ O2, H
+
Linoleinska
kislina
Radikalskaoksidacija
R•
Singletnaoksidacija
Primerjavaoksidacijelinoleinskekisline poradikalskiin“singletni”poti
OH
40
![Page 100: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/100.jpg)
Izraba možnosti fotokemičnega nastajanje tvorbe 1O2 za doseganje
terapevtskih učinkov 3O2
Izraba možnosti fotokemičnega nastajanje tvorbe 1O2 za doseganje
terapevtskih učinkov 3O2
V organizem apliciramo fotosenzibilizator
Tarča
Laserski žarek
![Page 101: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/101.jpg)
Nekateri fotosenzibilizatorji
1
N
NH N
NH
porfirin
benzoporfirin bakterioklorin
bakterioklorini
![Page 102: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/102.jpg)
5-aminolevulinska
kislina (ALA) kot prekurzor za (bio)sintezo protoporfirina
IX
![Page 103: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/103.jpg)
Uporabnost PDT
•
Terapija v primerih, ko je možno s svetlobnim virom do tarčnega bolezenskega tkiva: –
rakava in druga obolenja na koži, sluznicah in drugih telesnih površinah.
•
Predpogoj je, da je fotosenzibilizator
v tarčnem tkivu bodisi po sistemsi
ali lokalni
aplikaciji.
![Page 104: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/104.jpg)
POVZETEK
UV svetloba Vidna svetlobaCepitev vezi
Radikali
Oksidativni
stresLipidna peroksidacija
Poškodbe membranproteinov, DNK
StaranjeDegenerativna obolenja
Rak, smrt celice
Fotosenzibilizator
Fotosenzibilizator*
3O21O2
Poškodba tkivaPoškodba tkiva
Fotodinamičnaterapija
Fototoksičnost
50
![Page 105: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/105.jpg)
Glavni oksidanti••
HHiidrodroksiksillnini
radiradillal (OHal (OH..))
••
HHiipopokkloritlorit
((HOClHOCl))••
SingletSingletnini
kisikkisik
11OO22
••
PeroPeroksiksinitritnitrit
(OONO(OONO--))••
VodikovVodikov
peroperoksksid (Hid (H22
OO22
))••
Prosti FeProsti Fe2+2+
CuCu++
aliali
hemhem
••
SuperoSuperoksksididnini
radiradikkal (Oal (O22
..--))••
DuDuššikovikov
ooksksid (NOid (NO..))
![Page 106: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/106.jpg)
ANTIOKSIDANTI kot
SOD mimetiki in mimetikiKATALAZE
FK3 30. 11. 2010
Š. l. 2010-2011
![Page 107: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/107.jpg)
Antioksidanti
Tokoferol
Neencimskiantioksidanti 11
Učinkovitost
EnEncicimmskiski1,000 1,000 ––
10,00010,000
AsAskkorbatorbatββ
KKarotenaroten
N-Acetilcistein
(NAC)
SuperoSuperoksksid id DismutaDismutaza (SOD)za (SOD)KKatalaatalazaza
MimetiMimetikiki 1,000 1,000 ––
10,00010,000MetaloenMetaloencicimmii MimetiMimetikiki
![Page 108: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/108.jpg)
SOD encimi:A. Cu(Zn)SODB. FeSOD
in
C.
MnSODD. NiSOD
![Page 109: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/109.jpg)
SOD pretvarja superoksidni
radikalv kisik in vodikov peroksid
Primer reakcije dispropocionacije
s SOD,kjer je v aktivnem mestu baker
![Page 110: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/110.jpg)
Aktivno
mesto SOD
Arg
141
Thr 56Glu 131
Thr 135
CuCu
10 Å
24 Å
4 Å
5Å
O2-
O2-
O2-
O2-O2
-
O2-
+
+
-
Cu+ + O2- + 2 H+ Cu2+ + H2O2
Cu2+ + O2- Cu+ + O2
2 O2- + 2H+ O2 + H2O2
![Page 111: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/111.jpg)
SOD pretvarja superoksidni
radikalv kisik in vodikov peroksid
Primer reakcije dispropocionacije
s SOD,kjer je v aktivnem mestu mangan
![Page 112: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/112.jpg)
Reakcija disporporcionacije
s SOD
Enc(metaln+) + O2─
= Enc(metal(n-1)+
+ O2
Enc(metal(n-1)+
+ O2─
= Enc(metaln+) + O2
2-
O22-
+2H+
= H2
O2
ali
2O2─
+ 2H+
= H2
O2
+ O2
K(nekatalizirana
reakcija) = 5 x 105
L/mol sK(katalizirana
reakcija, SOD) = 1,6 x 109
L/mol s
![Page 113: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/113.jpg)
Vrste SOD:
SOD 1 vsebuje Cu+
in Zn2+
dimer, ki je v citosolupremalo SOD1 INFARKT
SOD 2 vsebuje Mn3+
tetramer, v mitihondrijihpremalo SOD2:
KAP
SOD 3 vsebuje Cu+
in Zn2+
tetramer, zunaj celicpremalo SOD3:
VNETJE
![Page 114: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/114.jpg)
N N
O OMn
AcO
N N
OH HO
Mn(OAc)3
Primer SOD mimetika: Mn3+(salen)OAc
N
O
O C H3
N
O
C H 3 O
Mn+
![Page 115: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/115.jpg)
SOD mimetiki
kot katalitični
antioksidanti
MacrocylicMacrocylic
MimeticMimetic
[M[M--40403]40403]
N
NN
NM n
N
meso-Porfirinski
mimetiki
N
N
N
N
N
NN
N
N N
NN
Mn+
+
+
+
+
Makrocikličnimimetiki
![Page 116: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/116.jpg)
Mn TBAPMn TBAP
N
N
N
N
CO2H
HO2C CO2H
CO2H
Mn+
![Page 117: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/117.jpg)
Razvoj SOD Razvoj SOD mimetikovmimetikov
ModifModifikacijaikacija
stranskih skupinstranskih skupinSprememba nabojaSprememba nabojaModifModifikacijaikacija
redoredoksks
potenpotenccialialaa
Variacija ogrodne struktureVariacija ogrodne struktureZamenjava kovineZamenjava kovine
N
N
N
N
RR
Mn+
RR RR
RR Kovinski inoni: železo, baker , Mangan, kobalt, nikel
![Page 118: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/118.jpg)
Mn TMMn TM--44--PyPPyP
N
N
N
N
N
N
N
N
CH3
CH3
CH3
H3C Mn+
+
+
+
+
![Page 119: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/119.jpg)
MnMnNN
NN
NN
NN
RR 22
RR 33
RR 11
RR 44
225225
336336
10,64810,648
RR 11 ,, 22 ,, 33 ,, 44 == NN CC HH 33
++
RR 11 ,, 22 ,, 33 ,, 44 ==
NN
CC HH 33
++
RR 11 ,, 22 ,, 33 ,, 44 ==NN
HH33
CC
++
““OrtoOrto
eefefekktt””
SOD ASOD Aktivnostktivnost enoteenote/mg/mg
![Page 120: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/120.jpg)
MnMnNN
NN
NN
NN
RR 22
RR 33
RR 11
RR 44
225225
336336
10,64810,648
RR 11 ,, 22 ,, 33 ,, 44 == NN CC HH 33
++
RR 11 ,, 22 ,, 33 ,, 44 ==
NN
CC HH 33
++
RR 11 ,, 22 ,, 33 ,, 44 ==NN
HH33
CC
++
““OrtoOrto
eefefekktt””
SOD ASOD Aktivnostktivnost enoenottee/mg/mg
![Page 121: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/121.jpg)
MN TEMN TE--22--PyPPyP
5Cl5Cl¯̄
N
N
N
N
N
N
N
NMn+
+
+
+
+
![Page 122: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/122.jpg)
N
N
N
N
N
NN
N
N N
NN
Mn+
+
+
+
+
MnTMMnTM--2,52,5--IPIP
![Page 123: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/123.jpg)
O
N N
O
Mn
OAc
Mn3+(salen)OAc
je SOD mimetik
inmimetek
katalaze.
Reakcija katalaze:2H2
O2 = 2H2
O + O2Reakcija peroksidaze:
H2
O2
+ 2R-SH = 2H2
O + R-S-S-R
ODSTRANJEVANJE VODIKOVEGA PEROKSIDA
![Page 124: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/124.jpg)
O
N N
O
Mn
OAc
Mn3+(salen)OAcv vlogi katalaze
Mn3+
+ H2
O2
= Mn5+O + H2
O
Mn5+O + H2
O2
= Mn3+
+ H2
O + O2
Vrste katalaz: Katalaza(Mn3+), 6 podenot, neobčutljiva na N3
-
in CN-
Katalaza(Fe3+) občutljiva na azid
in cianid
![Page 125: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/125.jpg)
NO donorji
Učinkovine, ki pod določenimi pogojiv telesu sproščajo NO (dušikov oksid)
![Page 126: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/126.jpg)
NO sintaza
in sinteza NONO sintaza
in sinteza NO
BH4BH4
HemHem
Zn2+
Kalmod.Kalmod.
FMN
FADFAD
FMN
L-argininNO
Citrulin
O2
NADPH
![Page 127: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/127.jpg)
Arginin Citrulin
SOD
![Page 128: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/128.jpg)
Oksidacijska stanja dušika
NO3- NO2
- NO HNO H2NOH NH3+2e +2e +2e+1e-2e -2e -2e-1e
+1e-1e
(V) (III) (II) (I) (-I) (-III)Nitrat
Nitrit
Dušikov oksid
Hidroksilamin
Nitroksil
Amonijak
![Page 129: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/129.jpg)
Učinki NO so odvisni od koncentracije
Nizke -
fiziološkekoncentracije NO
Visoke –
patološkekoncentracije NO
1. Vliv na faktorjetranskripcije
2. Vplivi na hemskeencime
3. Vpliv na GCNastanek cGMPMišična rekasacijaPadec
krvenga
pritiska
1. Deaminacija
DNK baz
2. Nitriranje tirozina
3. Nastajanje S-NO spojin
![Page 130: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/130.jpg)
Nekatere reakcije NO
NO +NO + e-
R-SH = R-S─
+ H+
R-S─
+ +NO = R-S-NO
![Page 131: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/131.jpg)
Nekatere reakcije NO
+NO
-H+
N nitrozo
produktKANCEROGENA
SPOJINA
![Page 132: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/132.jpg)
O2NO
ONO2
ONO2
Prekurzorji
NO (predzravila) ali NO donorjiGliceril
trinitrat Eritritil
tetranitrat
Pentaeritritol
tetranitratIzosorbid
dinitrat
Propatiltrinitrat
Amil nitrit
![Page 133: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/133.jpg)
Metabolizem
Glicerol + NO Aktivacija
gvanilatciklaze
GTP
cGMPRelaksacija gladkih mišic
ŠIRITEV ŽIL
![Page 134: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/134.jpg)
cGMP
GTP
GC
![Page 135: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/135.jpg)
Molsidomin: NO donor
![Page 136: Radikalske poškodbe lipidov proteinov in DNK...Proteini. OKSIDATIVNI STRES. Radikalske poškodbe proteinov. Radikalske okvare lipidov, proteinov in DNK R](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022041619/5e3d979158b9711d90558fb2/html5/thumbnails/136.jpg)
Bioaktivacija
Molsidomina
do NOJetrneesteraze
Linsidomin