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RANOLAZINA NEL PAZIENTE DIABETICONUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
V CONGRESSO REGIONALE ARCAGenova 15 Marzo 2014
Palazzo San Giorgio- Sala del Capitano
Dr.ssa Laura Casalino
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TUTTI i pazienti con SINTOMI ANGINOSI che persistono nonostante la TERAPIA
ANTIANGINOSA STANDARD
ANGINA, ENTRAMBI I SESSI, DIABETICI E NON, GIOVANI E ANZIANI, RIVASCOLARIZZATI E NON
A chi è rivolta la terapia con RANOLAZINA
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I RISULTATI IN SINTESI…• A. S. / R. monoterapia vs Placebo• Diversi dosaggi (500mgx2, 1000mgx2, 1500mgx2)• 4 settimane• Nell’A.S. migliora signifcativamente rispetto al placebodurata
esercizio, tempo all’esordio dell’angina, tempo al sottolivellamento di 1 mm, maniera dose dipendente
• Sicuro e ben tollerato anche emodinamicamente
MARISA, 2004
• A.S.; durata 12 settimane• 750mgx2, 1000mgx2• On Top su tp antianginosa riduce significativamente attacchi da angina,
e uso dei NTS sl.• Stabilità emodinamica (non alterazioni PA ed FC)• Aumenta il picco e il tempo di lavoro totale alla soglia
CARISA, 2004
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I RISULTATI IN SINTESI…
• Efficacia e Sicurezza su 6560 pazienti con SCA, in aggiunta a terapia standard, durata 11 mesi
• R. e.v. --> 1000mg x2 p.o.• R. ha ridotto l’end-point primario combinato (Morte CV, AMI,
ischemia ricorrente) ma senza raggiungere la significatività • Analisi aggiuntive 13% rischio di ischemia ricorrente• Sottogruppo di pazienti con angina cronica (3565)
significativa del 22% di ischemia ricorrente• Risultati molto buoni per sicurezza (allungamento QT) • R. ridotto il peggioramento d’angina e l’aumento della tp
antianginosa• Prolunga la durata d’esercizio, il tempo all’insorgenza dell’angina,
il sottolivellamento ST a 8 mesi effetto anti-ischemico costante.• Miglioramento dello stato di salute e QOL score
MERLIN-TIMI 36, 2007
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RANOLAZINA più potente inibitore dei canali lenti del Na
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• I canali Lenti del Sodio… questi sconosciuti!
• Ranolazina e Diabete. Studi Clinici e Sperimentali
• Promesse della Ranolazina. Speculazioni sperimentali
FOCUS SU…
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Canali Lenti del Na
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Canali Lenti del Na durante ischemia
• Na i.c. (-> fase precoce ischemia)
• ISCH/RIP.->metaboliti
Sovraccarico i.c. di Calcio
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Canali Lenti del Na
• CMI• SCOMPENSO C.• DIABETE
..oltre all’ischemia (ipossia, AMI)
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RANOLAZINA più potente inibitore dei canali lenti del Na
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Ranolazina e Diabete
• La malattia coronarica nei diabetici è più estesa
• Il diabete è una comorbidità comune nella CAD
• Il diabetico ha un rischio di di evento C-V > 2-4 volte
• Diabetici>65 aa -> 68% muore per CAD
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Ranolazina e Diabete
• Associazione ANGINA + DMT2 -> pz impegnativi 1) malattia coronarica più estesa 2) carico anginoso maggiore
Analisi post-hoc di trials precedenti avevano suggerito un effetto benefico della R. su
pazienti affetti da DM2
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…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
• ratti, cavie, cellule umane (vitro e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più sane• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e cavie) in modo dose dipendente
• Meccanismo non ancora chiarito
• ratti, cavie, cellule umane (vitro e vivo)
• R. -> isole pancreatiche più sane• cellule apoptotiche ridotte nei
pancreas dei topi trattati con R.• R. Stimola la secrezione
insulinica dalle isole (umane e cavie) in modo dose dipendente
• Meccanismo non ancora chiarito
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…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
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…primi effetti benefici della Ranolazina su Diabete…
Human, in vivo•R HbA1C (p< 0.001)•Pazienti con R. raggiungevano più facilmente HbA1C <7%•Pazienti con R. incremento >=1% l’HbA1C era ridotto (p< 0,001)•R. non determinava ipoglicemia
Human, in vivo•R HbA1C (p< 0.001)•Pazienti con R. raggiungevano più facilmente HbA1C <7%•Pazienti con R. incremento >=1% l’HbA1C era ridotto (p< 0,001)•R. non determinava ipoglicemia
Human, in vivo, diabetics•Pazienti con HbA1C 8-10%-> absolute reduction of HbA1
Human, in vivo, diabetics•Pazienti con HbA1C 8-10%-> absolute reduction of HbA1
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“Studi precedenti evidenziato miglioramento glicata e beneficio nei DM, ma non c’era nessun studio
prospettico”
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TERISAType 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
• Randomizzato• Doppio cieco• Placebo-controllato
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TERISAType 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti con ANGINA + T2DM
Placebo o Ranolazina 2vv/die per 8 settimane
14 Paesi(Russia, EU, North America)
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TERISAType 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
END-POINTprimario
Valutare l’efficacia R. sulla riduzione della frequenza settimanale di Angina
END-POINTsecondario
Valutare l’efficacia R. sulla riduzione della frequenza settimanale di assunzione di NTS sl
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TERISAType 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti ELEGGIBILI
1) Storia documentata CAD + T2DM
2) A. Stabile da almeno 3 mesi3) In tp con 1 o 2 farmaci
antianginosi a dosi stabili per almeno due settimane (B-blocc; Ca-Ant; NTS)
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TERISAType 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
Pazienti ESLUSI
• NYHA classe 3/4• Sintomi Scompenso• ACS <2 mesi• STROKE/TIA<6mesi• Rivascolarizzazione
pianificata nel periodo dello studio
• Ipertensione n.c.• Disfunzione epatica• Dialisi• Precedente terapia con R.
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11851185
949949
• Placebo o Ranolazina 500mg x2, la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2• Periodo totale 8 settimane
• Placebo o Ranolazina 500mg x2, la prima settimana
• Se tollerata->1000mg x2• Periodo totale 8 settimane
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TERISAType 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
• durata media DM 7,5±6,8 aa• HbA1C media 7,3±1,5
• età 64 aa±8.5aa• 61% maschi• 99% caucasici• 70% arruolati in Russia, Ucraina e Bielorussia
• ipertensione 96%• dislipidemia 80%• fumo 16%
• pregresso IMA 74%• preg. rivasc. 51%
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TERISAType 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects With
Chronic Stable Angina
POPOLAZIONE
• 93% Antidiabetici orali• 19% + Insulina
• 56% 1 Antianginoso• 44% 2 Antianginosi
• 90% beta-bloccante• 34% NTS• 20% calcio-antagonista
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
OUTCOME
PRI
MARIO
OUTCOME
PRI
MARIO
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
OUTCOME SECONDARI
OUTCOME SECONDARI
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Journal of the American College of Cardiology, Volume 61, Issue 20, 2013, 2038 - 2045
ANALISI DEI SOTTOGRUPPI
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n° assunzioni NTS sl) • Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi • Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici->up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri, nausea)
RIASSUMENDO..
•La R si è dimostrata superiore nel raggiungimento dell’EP primario (n° ep angina settimanale) e del secondario (n° assunzioni NTS sl) • Tali risultati consistenti anche nei sottogruppi • Beneficio maggiore nei pazienti dell’EU e North America e soprattutto con una maggiore HbA1C basale (meccanismo non ancora chiarito, esperimenti su cuori isolati di animali diabetici->up-regolazione CaMKII-> Kinasi che aumenta l’espressione dei Canali Lenti del Sodio)
•R. farmaco sicuro (non SAE) e ben tollerato (capogiri, nausea)
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• Ranolazina e disfunzione sistolica
• Ranolazina e disfunzione diastolica
• Ranolazina e aritmie ventricolari
• Ranolazina e aritmie atriali
Promesse della Ranolazina.
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Ranolazina e disfunzione sistolica
Dogs, in vivo• Prevenuto la progressiva disfunzione
contrattile vn sx, riducendo il volume tele- diastolico e tele-sistolico
• Ha ridotto il rimodellamento cellulare miocardico
• + enalapril o metoprololo ha aumentato la funzione vnsx
Non ha ridotto significativamente
l’insorgenza di scompenso cardiaco
Human, in vivo
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Ranolazina e disfunzione diastolica
Human failing hearts, in vitro
• No effetto inotropo negativo• R migliora significativamente la
disfunzione diastolica freq-dip.• Inibisce late INa e riduce [Na+]i• Riduce la [Ca]i diastolica• Migliora la funzione NCX
Human, ischemic CM in vivo
Aumento del rilasciamento durante il picco di riempimento dei
segmenti ischemici
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Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 1
Canine, in vitro• Inibito in modo rilevante Ikr oltre ai tardivi INa• Riduce la dispersione transmurale nella ripolarizzazione• Nonostante un prolungamento dell’intervallo QT previene attività
extrasistolica o torsione di punta • Soppressione EADs
Pigs, in vivo• Lieve aumento del QTc• Allungamento periodo refrattario• Innalzamento soglia per extrasistoli ripetute• Innalzamento soglia per FV• R. non altera la soglia per la defibrillazione
Effetti della R sul ventricolo, studi EF
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Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 2
Rats, in vivo (ischemia/reperfusion model)• 9% VF nei ratti trattati vs 75% nei non
trattati• Nessuna VTs nel gruppo ranolazina,
42%VTs nei non trattati• Ridotta mortalità 17% vs 42 %• Riduzione significativa di Incidenza di VF
Dogs, in vitro (chronic heart failure model)
• Riduzione APD (concentrazione-dip)• Previene EADs e dispersione dell’APDs• Blocca late INa ma anche i canali di picco INa
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Ranolazina e Aritmie Ventricolari. 3
MERLIN TIMI-36Human, in vivo
• Riduzione TVNS (p<0.001)• Riduzione TVS (p<0,001)
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Samuel Sossalla , Lars S. Maier
Role of ranolazine in angina, heart failure, arrhythmias, and diabetes
Pharmacology & Therapeutics, Volume 133, Issue 3, 2012, 311 - 323
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Ranolazina e Aritmie Atriali.
• Associazione con amiodar/droned->soppressione FA 90% (modello canino, in vitro)
• MERLIN TIMI-36 trial->TPSV (p<0,05)• Miles & Murdock, 2010-> evidenze preliminari che la R
prevenga AF post-chirurgica• 2014 EUROPACE, R. enhances the efficacy of
amiodarone for conversion of recent-onset atrial fibrillation.
• Tsu LV, Lee S, 2014 Feb-> Use of R in the prevention and treatment of postoperative Atrial Fibrillation in patients undergoing cardiac surgery
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“I Prigioni”Michelangelo