Universidad Pública de Navarra
Máster en Química Sintética e Industrial
Trabajo fin de máster
Reacciones de adición conjugada
organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona
a ’-hidroxienonas
Presentado por: Álvaro Astiz Erro
Línea de investigación: Organocatálisis enantioselectiva
Director:
Ciudad:
Jesús Razkin Lizarraga
Pamplona
Fecha: Septiembre 2014
2 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 3
Índice
1. Introducción .................................................................................................................. 11
1.1 Quiralidad .................................................................................................................... 11
1.2 Estrategias para la obtención de compuestos enantioméricamente puros ............... 12
1.3 Modos de activación de los organocatalizadores ....................................................... 17
1.4 Importancia y ventajas de las -hidroxicetonas en síntesis asimétrica ...................... 20
1.5 Precedentes en catálisis asimétrica con -hidroxienonas .......................................... 24
1.6 Importancia de las benzofuran-2(3H)-onas ................................................................ 28
2. Objetivos generales ....................................................................................................... 29
3. Resultados y discusión .................................................................................................. 35
4. Conclusiones .................................................................................................................. 45
5. Parte experimental ........................................................................................................ 47
5.1 Técnicas experimentales ............................................................................................. 47
5.2 Reacciones ................................................................................................................... 49
5.3 Selección de espectros de RMN .................................................................................. 60
5.4 Selección de cromatogramas de HPLC ........................................................................ 67
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Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 5
6 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 7
Abreviaturas y acrónimos
Listado de símbolos, abreviaturas y acrónimos empleados en esta memoria.
* Centro de simetría
AcEt Acetato de etilo
Ar Arilo/Aromático
BB Base de Brønsted
Bn Bencilo
DCE Dicloroetano
DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
ee Exceso enantiomérico
Enant. Enantiómero
EPC Enantiomerically Pure Compounds
(Compuestos enantioméricamente puros)
HPLC Cromatografía líquida de alta resolución
Hex Hexano
iPr Isopropilo
Isóm. Isómero
L Ligando
M Metal
Me Metilo
n.r. No reacciona
Ph Fenilo
Rdto. Rendimiento químico
RMN Resonancia magnética nuclear
T Temperatura
t Tiempo
THF Tetrahidrofurano
TLC Cromatografía en capa fina
UV Ultravioleta
8 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 9
Resumen
El presente proyecto se enmarca dentro del área denominada “organocatálisis” y tiene
como objetivo explorar y comparar la eficiencia de catalizadores en reacciones de
adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona sobre plantillas de ’-
hidroxienonas.
Se ha llevado a cabo un estudio para optimizar el exceso enantiomérico obtenido en
dicho tipo de reacciones, utilizando diferentes compuestos que actúan como bases de
Brønsted en cantidades catalíticas, y modificando las estructuras de las plantillas de las
hidroxienonas, así como las condiciones de reacción.
Este tipo de reacciones han sido poco exploradas utilizando métodos organocatalíticos
y los correspondientes resultados, además de aportar luz sobre el comportamiento de
dichos catalizadores y sustratos, proporcionan aductos de gran valor sintético.
10 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 11
Introducción 1.
1.1 Quiralidad
La palabra quiral fue introducida por William Thomson (Lord Kelvin) en 1894 para
designar objetos que no son superponibles con su imagen especular. Aplicado a la
química orgánica, podemos decir que una molécula es quiral cuando ella y su imagen
en un espejo no son superponibles.
La quiralidad está a menudo asociada a la presencia de carbonos asimétricos. Un
carbono asimétrico es aquel que se une a cuatro sustituyentes diferentes. Un ejemplo
de carbono asimétrico lo tenemos en la molécula de bromocloroyodometano (figura 1).
El carbono está unido a bromo, cloro, yodo e hidrógeno, cuatro sustituyentes diferentes
que lo convierten en quiral o asimétrico. La molécula y su imagen en un espejo son
diferentes, ningún giro permite superponerlas.
Figura 1. Quiralidad de la molécula de bromocloroyodometano.
Ambas moléculas son estereoisómeros y se distinguen con la notación R y S. Los
estereoisómeros que se relacionan entre sí como un objeto y su imagen especular no
superponible se denominan enantiómeros. Existen además moléculas quirales
portadoras de otros elementos de quiralidad como ejes y planos.
Estas moléculas quirales se diferencian de las aquirales en que tienen actividad óptica,
es decir, desvían el plano en el que vibra la luz polarizada; una de las formas lo desvía a
la derecha y la otra a la izquierda. Por lo demás, ambas formas poseen casi idénticas
propiedades.
12 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
La quiralidad tiene una gran importancia en la vida1. La mayor parte de los compuestos
de importancia biológica fundamental son quirales y, además, solo se encuentran como
un enantiómero en la naturaleza. Los seres vivos estamos compuestos por moléculas
quirales como las proteínas, los ácidos nucleicos o los hidratos de carbono y las
funciones biológicas de las que depende el curso de la vida se basan en el
reconocimiento entre estas moléculas. Es en este reconocimiento donde la quiralidad
de las moléculas puede ser determinante. De hecho, cada uno de los enantiómeros
puede presentar propiedades biológicas diferentes. Por ejemplo, el (R)-propanolol se
emplea como anticonceptivo mientras que su enantiómero, de configuración (S), actúa
como antidepresivo.
Por el contrario, la síntesis de moléculas en el laboratorio suele conducir a la obtención
de mezclas racémicas. Dado que los enantiómeros poseen propiedades biológicas
diferentes, la demanda de compuestos quirales enantioméricamente puros (EPC) por
parte de diversas industrias ha crecido considerablemente en los últimos años.
1.2 Estrategias para la obtención de compuestos
enantioméricamente puros
Para lograr la síntesis de compuestos enantioméricamente puros, existen tres
metodologías2 (figura 2): resolución de racematos, empleo de fuentes quirales naturales
y síntesis asimétrica.
Figura 2. Metodologías para la obtención de compuestos enantiopuros.
1 a) M. Avalos, R. Babiano, P. Cintas, J. L. Jiménez, J. Palacios, Thtrahedron: Asymmetry, 2000, 11, 2845-
2874; b) A. Guijarro, M. Yus, The Origin of Chirallity in the Molecules of Life: A Revision from Awareness to the Current Theories and Perspectives of this Unsolved Problem, 2008, RSC Publishing, Cambridge (UK) 2 Para más información sobre estas metodologías, ver: G. Beck, Synlett., 2002, 6, 637-650.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 13
En primer lugar, la resolución de mezclas racémicas3 es una estrategia
ampliamente utilizada a escala industrial. Se hace reaccionar la mezcla racémica con un
agente de resolución quiral para dar diastereómeros. Posteriormente, estos son
separados por técnicas convencionales (cristalización, cromatografía…). Finalmente, se
elimina el agente de resolución para obtener uno de los enantiómeros con un
rendimiento máximo del 50%. Dos técnicas de separación más modernas son la
resolución cromatográfica con fases estacionarias quirales y la resolución cinética. La
primera de ellas consiste en la diferente afinidad que presentan los enantiómeros con la
fase quiral; la segunda se basa en la diferencia de velocidad de reacción de cada uno de
los enantiómeros con un agente quiral.
Otra metodología para la obtención de productos enantioméricamente puros es el
empleo de compuestos quirales naturales, o también denominado “chiral-pool”4.
Estos compuestos actúan como plantillas quirales determinando la configuración de los
nuevos elementos estereogénicos.
Una última estrategia para la obtención de compuestos enantiopuros es la síntesis
asimétrica5, que consiste en la obtención de compuestos quirales a partir de
compuestos no quirales. En el proceso se lleva a cabo la transformación de un sustrato
aquiral en un producto quiral con la consiguiente generación de uno o más elementos
estereogénicos de forma estereoselectiva. La información quiral puede provenir de
auxiliares quirales, de enzimas o de catalizadores quirales.
En el uso de auxiliares quirales6, se produce una unión covalente entre el sustrato y
el auxiliar. La función del auxiliar consiste en controlar la estereoselectividad de la
reacción dando lugar a una proporción de isómeros. Las mezclas diastereoméricas
pueden enriquecerse en uno de los diastereómeros mediante procedimientos físicos y
dar lugar a los aductos estrictamente enantiopuros tras la escisión del auxiliar quiral,
que se recupera y reutiliza como fuente promotora de quiralidad. En la figura 3 se
muestran algunos de los auxiliares quirales más representativos:
3 Para una revisión actualizada de los procesos de resolución, véase: N.G. Anderson, Org. Proc. Res. Dep.,
2005, 9, 800-813. 4 a) S. Hanessian, Pure Appl. Chem., 1993, 65, 1189-1204; b) K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in
Total Synthesis, 1996, Wiley-VCH; c) K. C. Nicolaou, E. J. Sorensen, Classics in Total Synthesis II, 2003, Wiley-VCH. 5 Libros generales sobre síntesis asimétrica: a) M. Christmann, S. Bräse, Asymmetric Synthesis- The
Essentials, Wiley-VHC, 2007. b) D. Enders, K-E. Jaeger, Asymmetric Synthesis with Chemical and Biological Methods, Wiley-VHC, 2007. 6 Para información sobre auxiliares quirales, ver: a) D. A. Evans, G. Helmchen, M. Rueping, Asymmetric
Synthesis-The Essentials (Part I. Chiral Auxiliaries in Asymmetric Synthesis), Wiley-VCH, 2007. b) L. A. Paquette, Handbook of Reagents for Organic Synthesis: Chiral Reagents for Asymmetric Synthesis, Wiley, 2003. c) J. Seyden-Penne, Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis, Wiley, 1995.
14 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Enders, 1976 Evans, 1981 Oppolzer, 1989
Figura 3. Auxiliares quirales representativos.
Los auxiliares quirales pueden ser productos naturales o sintéticos. Entre los primeros
cabe destacar derivados de terpenos, aminoácidos y carbohidratos7. Un fragmento
estructural que ha demostrado su eficacia como elemento de información quiral es el de
las -hidroxicetonas, descritas inicialmente por Hearhcock8 y Masamune9, dada su
facilidad para coordinarse con metales (figura 4):
Figura 4. Síntesis estereoselectiva de ácidos carboxílicos -alquil-β-hidroxi sustituidos desarrollada por Heathcock.
El empleo de auxiliares quirales proporciona alto grado de estereoselectividad. Sin
embargo, presenta dos desventajas: el uso de cantidades estequiométricas del auxiliar
quiral y la necesidad de alargar la secuencia de síntesis en dos etapas (anclaje y escisión
del auxiliar).
7 Revisiones significativas: Terpenos: a) W. Oppolzer, Tetrahedron, 1987, 43, 1969-2004; b) B. H. Kim, D.
P. Curran, Tetrahedron, 1993, 49, 293-318. Aminoácidos: c) J. S. Johnson, D. A. Evans, Acc. Chem. Res. 2000, 33, 325-335. Carbohidratos: d) R. J. Ferrier, Carbohydr. Chem., 2003, 34, 338-366; e) S. Knauer, B. Kranke, H. Kunz, Curr. Org Chem. 2004, 8, 1739-1761. 8 N. A. Van Draanen, S. Arseniyadis, M. T. Crimmins, C. H. Heathcock, J. Org. Chem., 1991, 56, 2499-2506
y referencias allí citadas. 9 a) A. Abiko, J.-F. L, D. C. Buske, S. Moriyama, S. Masamune, J. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 7168-7169; b)
A. Abiko, T. Inoue, H. Furuno, H. Schwalde, C. Fieres, S. Masamune, J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 4605-4607.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 15
Pero sin duda, el método de mayor interés dentro de la síntesis asimétrica es la
catálisis asimétrica. Hace uso de catalizadores quirales enantiopuros que son
empleados en cantidades subestequiométricas, lo que supone una gran ventaja sobre
otros métodos tradicionales. El catalizador interacciona de forma reversible con el
sustrato formando una especie de “bolsillo quiral” en el estado de transición,
favoreciendo así la formación de un enantiómero frente a otro. Dependiendo del
catalizador utilizado en la reacción, hay tres campos principales: biocatálisis, catálisis
metálica y organocatálisis (figura 2).
La biocatálisis consiste en el empleo de enzimas o células para sintetizar los
compuestos quirales. Las enzimas son las proteínas responsables de la regulación de las
transformaciones químicas a nivel celular y su eficacia química y quimioselectividad es
excepcional. Por lo tanto, se trata de una alternativa muy eficaz para la preparación de
compuestos ópticamente activos. La única limitación es su alto grado de especificidad,
que restringe su versatilidad.
La catálisis metálica10 emplea metales complejados a ligandos orgánicos quirales.
Consiste en la reactividad y capacidad coordinante de los metales de transición sumado
a la estereoespecificidad de los ligandos orgánicos al formar complejos. Esta estrategia
de síntesis es muy utilizada en la industria11 gracias a la diferente reactividad química
de las especies organometálicas en combinación con la amplia variedad estructural del
ligando orgánico. En las últimas décadas, la catálisis metálica ha experimentado un
crecimiento realmente considerable.
No obstante, aunque los catalizadores metálicos tienen una gran importancia en la
industria, muestran dos limitaciones importantes como son la necesidad de atmósferas
inertes y la incompatibilidad de los metales con sistemas biológicos debido a su
toxicidad.
10
Para revisiones generales sobre catálisis organometálica, ver: a) R. Noyori, Asymmetric Catalysis in Organic synthesis, 1994, Wiley, New York (EEUU); b) E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Comprehensive Asymmetric Catalysis, 1999, Springer, (vol. I-III), Berlín (Alemania); c) I. Ojima, Catalytic Asymmetric synthesis, 2000, 2
a edición, Wiley-VCH, New York (EEUU); d) número especial "Catalytic
Asymmetric Synthesis”, Acc. Chem. Res., 2000, 33, 323-440; e) J. A. Ma, D. Cahard, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4566-4583; f) M. Beller, C. Bolm, Transition Metals for Organic Synthesis, 2004, 2
a edición,
Wiley-VCH, Weinheim (Alemania); g) J.-A. Ma, D. Cahard, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 4566-4583; h) M. Christmann, S. Bräse, Asymmetric Synthesis: The Essentials, M. Shibasaki, S. Matsunaga, "Part II, Metal Catalyzed Asymmetric Shynthesis", 2007, Wiley-VCH, Weinheim (Alemania). 11
H. U. Blazer, E. Schmidt, Asymmetric Catalysis on Industrial Scale, 2004, Willey-VHC, Weinheim (Alemania).
16 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Por ello, en los últimos años ha cobrado un considerable protagonismo la
organocatálisis12. Se define como la aceleración de una reacción orgánica promovida
por moléculas orgánicas de pequeño tamaño sin la participación de elementos
metálicos en el ciclo catalítico13. Esta estrategia de síntesis tiene tres beneficios
principales que se resumen en:
1. Las moléculas orgánicas son generalmente insensibles al oxígeno y la humedad
de la atmósfera, por lo que no es necesario tomar medidas o cuidados
especiales.
2. Una amplia variedad de reactivos orgánicos como aminoácidos, carbohidratos o
hidroxiácidos son accesibles a partir de fuentes naturales como un único
enantiómero, lo cual conlleva que organocatalizadores simples basados en estas
moléculas sean baratos y fácilmente accesibles en cantidades adecuadas tanto
para llevar a cabo reacciones a pequeña escala como para reacciones a escala
industrial.
3. La mayoría de las moléculas en las que están basados estos catalizadores son
inocuas, aumentando así la seguridad a la hora de trabajar con ellas.
En la última década, y especialmente en los últimos años, la catálisis en general y la
organocatálisis en particular, han experimentado un crecimiento exponencial, lo que se
refleja en una extensa bibliografía en la materia que se encuentra recopilada en
numerosos artículos de revisión. Así, en el año 2003 una serie de sistemas, tanto
metálicos como organocatalíticos, eran ya considerados como “catalizadores
privilegiados”14 (figura 5) por su efectividad, versatilidad y tolerancia de sustrato.
Precisamente, es en este campo concreto de la organocatálisis donde se enmarcará el
presente trabajo de investigación.
12
Referencias generales sobre organocatálisis: a) K. Mikami, M. Lautens, New Frontiers in Assymetric
Catalysis, G. Lelais, D. W. C. MacMillan "cap. 11: History and Perspective of Chiral Organic Catalysts", 2007, Wiley Inter-Science, New Jersey (EEUU); b) M. Christmann, S. Bräse, Asymmetric Synthesis: The Essentials, S. V. Ley, "Part III, Asymetric Organocatalysis", 2007, Wiley-VCH, Weinheim (Alemania); c) M. J. Gaunt, C. C. C. Johansson, A. McNally, N. T. Vo, Drug Discovery Today, 2007, 12, 8-27; d) P. H.-Y. Cheong, C. Y. Legault, J. M. Um, N. Çelebi-Ölçüm, K. N. Houk, Chem. Rev., 2011, 111, 5042-5137; e) F. Giacalone, M. Gruttadauria, P. Agrigento, R. Noto, Chem. Soc. Rev., 2012, 41, 2406-2447; f) B. List, Asymmetric Organocatalysis 1, Lewis Base and Acitd Catalysts, Science of Synthesis, 2012, Thieme, Stuttgart (Alemania); g) K. Maruoka, Asymmetric Organocatalysis 2, Brønsted Base and Acid Catalysi.s, and Additional Topics: Science of Synthesis, 2012, Thieme, Stuttgart, (Alemania); i) R. Rios, Stereoselective Organocatalysis: Bond Formation Methodologies and Activation Modes, 2013, Wiley, Jon Willey and Sons (New Jersey, EEUU). 13
P. I. Dalko, L. Moisan, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 5138-5175. 14
a) T.P. Yoon, E. N. Jacobsen, Science, 2003, 299, 1691-1693; b) A. Pfaltz, W. J. Drury III, Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 2004, 101, 5723-5726; c) M. Shibasaki, S. Matsunaga, Privileged Chiral Ligands and Catalysts, 2001, 295-332, Ed. Q.-L. Zhou, Wiley-VCH, Weinheim, Alemania.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 17
Figura 5. Ligandos privilegiados y algunas reacciones catalíticas en las que han sido empleados.
1.3 Modos de activación de los organocatalizadores
Los organocatalizadores cumplen dos funciones: por un lado activan al nucleófilo o al
electrófilo (en algunos casos incluso ambos, denominándose en estos casos
catalizadores bifuncionales15) y por otro controlan la aproximación del electrófilo o
nucleófilo determinante para la estereoselectividad de la reacción. Los
organocatalizadores pueden considerarse versiones minimizadas de enzimas no
metálicas y su mecanismo de acción se puede clasificar atendiendo a las categorías y
mecanismos de catálisis enzimática. La clasificación más extendida es aquella
relacionada con el tipo de interacción que se da entre el catalizador y el sustrato. Se
distingue entre catálisis covalente y no covalente.
15 Para revisiones sobre organocatálisis bifuncional, ver: a) P. S. Bhadury, B. A. Song, S. Yang, D. Y. Hu, W.
Xue, Curr. Org. Synth., 2009, 6, 380-399. b) S. J. Connon, Chem. Commun., 2008, 2499-2510.
18 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
1.3.1 Catálisis covalente
La catálisis covalente incluye aquellos procesos que requieren la unión covalente entre
el catalizador y el sustrato en el ciclo catalítico para formar el complejo activado. Estas
reacciones son promovidas por bases de Lewis (en general aminas). Algunos ejemplos
típicos son los aminoácidos, péptidos, alcaloides y moléculas sintéticas que presentan
nitrógeno, azufre o fósforo en su estructura.
1.3.2 Catálisis no covalente
La catálisis no covalente agrupa a los procesos en los que la interacción entre el
catalizador y los sustratos se realiza a través de interacciones más débiles como enlaces
de hidrógeno (ácidos de Brønsted) o catálisis por formación de pares iónicos.
La catálisis por enlace de hidrógeno16 o ácidos de Brønsted se establece,
generalmente, entre un sustrato que contiene grupos coordinantes y un ácido de
Brønsted quiral que actúa como catalizador. La formación de estos enlaces entre el
catalizador y el eletrófilo de una reacción provoca un aumento del carácter electrófilo
de este último, facilitando así el ataque del nucleófilo. Según la fortaleza del enlace de
hidrógeno y el número de interacciones que pueden establecerse, se pueden distinguir
activaciones monodentadas o bidentadas17, e incluso formación de pares iónicos cuando
hay protonación neta del sustrato por acción del ácido de Brønsted (figura 6):
Figura 6. Modos de activación de un sustrato electrofílico por enlace de hidrógeno.
16
Para revisiones sobre catálisis asimétrica mediante enlace de hidrógeno, ver: a) M. S. Taylor, E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 1520-1543; b) T. Akiyama, J. Itoh, K. Fichibe, Adv. Synth. Catal., 2006, 348, 999-1010; c) A. G. Doyle, E. N. Jacobsen, Chem. Rev., 2007, 107, 5713-5743; d) X. Yu, W. Wang, Chem. Asian. J., 2008, 3, 516-532; e) Z. Zhang, P. R. Scheriner, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 1187-1198; f) P. M. Pihko, Hydrogen Bonding in Organic Synthesis, 2009, Wiley-VCH, Weinheim (Alemania); g) Y. Sohtome, K. Nagasawa, Synlett, 2010, 1-22; h) S. Schenker, A. Zamfir, M. Freund, S. B. Tsogoeva, Eur. 1. Org. Chem., 2011, 2209-2222. 17
P.M. Pihko, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 2062-2064.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 19
Las estructuras más representativas que se han descrito para este tipo de catálisis son el
TADDOL18, derivados de ureas y tioureas19, escuaramidas20, derivados de binaftol21 o
ácidos fosfóricos22 (figura 7):
Figura 7. Ácidos de Brønsted quirales representativos.
Otro tipo de catálisis no covalente es la promovida por bases de Brønsted23. Las
bases de Brønsted retiran un protón de la especie pro-nucleófila para convertirla en una
especie con mayor nucleofilia, creando simultáneamente un entorno quiral a través de
la formación de un par iónico. La dificultad para conocer la direccionalidad de las
interacciones electrostáticas entre los pares iónicos resultantes dificulta la predicción
de la estereoinducción del proceso. Este problema puede minimizarse combinando el
carácter básico del catalizador con un grupo donador de enlaces de hidrógeno pudiendo
así anclar tanto el nucleófilo como el electrófilo en el estado de transición. De este
modo, se obtiene un catalizador más activo, ya que activa a los dos sustratos. Además,
este tipo de catálisis bifuncional puede proporcionar un mayor control estereoquímico
y se considera catálisis básica siempre que la activación del nucleófilo sea la etapa
crucial del transcurso del proceso. Este tipo de bases son las que van a ser utilizadas
como catalizadores a lo largo de este trabajo.
18
Para el primer ejemplo organocatalítico y enantioselectivo empleando TADDOL como catalizador, ver: Y. Huang, A. K. Unni, A. N. Thadani, V. H. Rawal, Nature, 2003, 424, 146. 19
Para revisiones sobre organocatálisis empleando derivados de tioureas ver: a) Y. Takemoto, Org. Biomol. Chem., 2005, 3, 4299-4306; b) S. J. Connon, Chem. Eur. J., 2006, 12, 5418-5427; c) H. Miyabe, Y. Takemoto, Bull. Chem. Soc. Jpn., 2008, 81, 785-795; d) S. 3. Connon, Synlett., 2009, 3, 354-376; e) Z. Zhang, P. R. Schreiner, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 1187-1198; f) W.-Y. Siau, J. Wang, Catal. Sci. Technol., 2011, 1, 1298-1310. 20
Para revisiones sobre escuaramidas, ver: a) J. Alemán, A. Parra, H. Jiang, K. A. Jørgensen, Chem. Eur. J., 2011, 17, 6890-6889; b) R. I. Storer, C. Aciro L. H. Jones. Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 2330-2346.
21 Para revisiones generales sobre el uso de binaftol y derivados, ver: a) Y. Chen, S. Yekta, A. K. Yudin,
Chem. Rev., 2003, 103, 3155-3211; b) P. Kočovský, S. Vyskočil, M. Smrčina, Chem. Rev., 2003, 103, 3213-3245; c) G. Bringmann, A. J. P. Mortimer, P. A. Keller, M. J. Gresser, J. Garner, M. Breuning, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5384-5427; d) J. M. Brunel, Chem. Rev., 2005, 105, 857-897; e) J. M. Brunel, Chem. Rev., 2007, 107, PR1-PR45; f) M. Terada, Chem. Commun., 2008, 4097-4112. 22
a) S. J. Connon, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3909-3912; b) ref. 72f, c) M. Terada, Curr. Org. Chem., 2011, 15, 2227-2256; d) M. Terada, Synthesis, 2012, 1929-1982.
23 Para revisiones con bases de Brønsted, ver: a) M. S. Taylor, E. N. Jacobsen, Angew. Chem. Int. Ed.,
2006, 45, 1520-1543; b) C. Palomo, M. Oiarbide, R. López, Chem. Soc. Rev., 2009, 38, 632-653; c) A. Ting, J. M. Goss, N. T. McDougal, S. E. Schaus, Top. Curr. Chem. 2010, 291, 145-200.
20 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
1.4 Importancia y ventajas de las -hidroxicetonas en
síntesis asimétrica
Hoy en día, la síntesis de moléculas asimétricas con formación de enlaces C-C o C-X
sigue teniendo especial interés para ensayos biológicos o investigación en ciencia de los
materiales. El diseño de un catalizador eficiente24, tanto química como
esteroquímicamente, es una tÁrea complicada que requiere, además de un diseño
preciso de su estructura, un cuidado riguroso de las condiciones de reacción. Por tanto,
un cambio mínimo en las proximidades del sitio de reacción del sustrato puede alterar
la reactividad y la estereoquímica de la reacción. Esta idea es la que ha llevado a
sintetizar plantillas que faciliten la acción del catalizador para llevar a cabo la reacción.
Los sustratos de tipo acilo (figura 8) se encuentran entre las plantillas preferidas por
dos razones:
1. Se pueden formar nuevos enlaces de manera estereoselectivamente en las
posiciones y β respecto del grupo carbonilo.
2. Existe gran variedad de derivados de acilo o productos relacionados por
transformación de grupo funcional, lo que nos da gran versatilidad.
Figura 8. Concepto general de una plantilla tipo acilo.
24
Comprehensive Asymmetric Catalysis, ed. E. N. Jacobsen, A. Pfaltz, H. Yamamoto, Springer, Heidelberg, 1999, vol. I-II.
Reactividad en (enolato/enamina)
Reactividad en (sustitución de un grupo X) Reactividad en β (adición conjugada o cicloadición
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 21
De las muchas plantillas de tipo acilo que se han probado, las N-acil oxazolidinonas
(figura 9) han demostrado destacar respecto del resto, tras el trabajo desarrollado por
el grupo de Evans en Harvard25.
Figura 9. Caso de ejemplo: de oxazolidinona como auxiliar quiral
a oxazolidinona como plantilla aquiral.
En los últimos años, se ha descubierto que las - hidroxicetonas, y más concretamente
las ’-hidroxienonas, sus análogos insaturados, son plantillas aquirales efectivas26 para
la catálisis asimétrica (catálisis metálica y organocatálisis).
Es conveniente hacer un análisis de las características estereoelectrónicas
fundamentales de las ’-hidroxienonas (así como de sus derivados análogos ’-
alcóxidos y ’-sililóxidos) para entender su importancia en catálisis asimétrica.
En primer lugar, podemos destacar la existencia de patrones de coordinación con
metales o protones. La buena coordinación entre el sustrato y el catalizador es
considerada el elemento clave para la activación y el control estereoquímico en las
reacciones enantioselectivas. Así pues, la mayoría de plantillas aquirales de tipo acilo
obedecen a uno de los tres modelos descritos en la figura 10:
Figura 10. Patrones de coordinación metal-sustrato para plantillas de tipo
acilo ,β-insaturadas (monodentadas y bidentadas).
25
J. S. Johnson, D. A. Evans, Acc. Chem. Res., 2000, 33, 325. 26
C. Palomo, M. Oiarbide, J. M. García, Chem. Soc. Rev., 2012, 41, 4150-4164.
Inducción estereocontrolada por el sustrato.
Inducción estereocontrolada por el catalizador.
Sustratos bidentados (estereodiscriminación
efectiva)
Sustratos monodentados (mala
estereodiscriminación)
22 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
En la figura 10 C tenemos un sistema coordinado entre el carbonilo y un ácido de Lewis
donde, en principio, las dos geometrías pueden coexistir en equilibrio mediante un
sustrato monodentado. Solo unos pocos catalizadores metálicos han sido desarrollados
que sean capaces de lograr un control estereoquímico efectivo con sustratos
monodentados27. Sin embargo, los sustratos bidentados pueden inducir a la
coordinación por dos puntos de anclaje, como se observa en la figura 11 A y B. Esto
conduce a una conformación del estado de transición menos flexible y, por lo general,
con mejor enantioselectividad.
En segundo lugar, dichas ’-hidroxienonas, y análogos, coordinan de forma bidentada
y pueden formar quelatos metálicos de unión 1,4 de tipo B (figura 10) con centros
metálicos de carácter oxofílico o con protones. Estos quelatos muestran un modelo de
geometría diferente en comparación con el modelo típico de quelación de metal 1,5
propuesto para las reacciones de N-acil oxazolidinonas con sus respectivas plantillas
bidentadas. Esto se explicaría debido a que las y β-hidroxicetonas libres también
forman ciclos intramoleculares de 5 y 6 miembros por puentes de hidrógeno.
Una característica de las quelaciones 1,4 (anillos de 5 miembros) en las ’-
hidroxienonas es que la conformación más probable es la planar con los dos enlaces C-
O eclipsados, permitiendo el enlace por puente de hidrógeno intramolecular (figura 11).
Así por ejemplo, se pudo predecir la preferencia conformacional del grupo
enona por la forma s-cis antes que por la s-trans para el estado de transición en
el caso de las reacciones de Diels-Alder28.
Figura 11. Conformaciones más probables y modelos de quelación para las -hidroxienonas.
27
a) D. Liu, E. Canales, E. J. Corey, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 1498 y referencias dentro del texto; b) J. N. Payette, Yamamoto, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 9536 y referencias dentro del texto. Para más ejemplos sobre organocatálisis, ver: c) A. B. Northrup, D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc., 2002, 124, 2458. 28
a) W. Choy, L. A. Reed III, S. Masamune, J. Org. Chem., 1983, 48, 1139; b) S. Masamune, L. A. Reed III, J. T. Davis, W. Choy, J. Org. Chem., 1983, 48, 4441; c) B. Satammen, U. Berlange, R. Kindermann, M. Kaiser, B. Günther, W. S. Sheldrick, P. Welzel, W. R. Roth, J. Org. Chem., 1992, 57, 6566.
s-trans (preferido en el
estado fundamental)
s-cis (preferido en el
estado de transición)
Modelo de actuación para las reacciones
catalizadas por metal
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 23
Por otra parte, cabe señalar que podría darse la situación de que existiese
competencia con una reacción intramolecular de ciclación de Michael. Sin
embargo, este es un proceso no favorable termodinámicamente según las reglas de
Baldwin29, por lo que no es posible que se forme el producto ciclado mostrado en la
figura 12:
Figura 12. Posible producto secundario por reacción de Michael intramolecular.
Además de estas tres útiles características estereoelectrónicas, otra gran ventaja de las
’-hidroxienonas es su facilidad para ser preparadas a partir de reactivos más sencillos.
Algunos de los principales métodos son (figura 13):
a) Condensación aldólica del 3-hidroxi-3-metil-2-butanona (comercial) y aldehído.
b) Olefinación de Horner-Wadsworth-Emmons partiendo del β-fosfonato
correspondiente.
c) Adición nucleófila del correspondiente metoxialeno lítico a acetona y posterior
hidrólisis suave.
d) Reacción de Heck.
e) Metátesis cruzada con catalizador de Grubbs.
29
J. E. Baldwin, T. C. Thomas, L. I. Kruse, L. Silberman, J. Org. Chem., 1977, 42, 3846.
24 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Figura 13. Métodos de preparación de las -hidroxienonas.
Finalmente, la importancia y aplicabilidad de las ’-hidroxienonas queda demostrada
por el número de reacciones catalíticas enantioselectivas en las que se ha descrito su
participación. Algunos de los más destacados serían26:
a) Reacciones de Diels-Alder.
b) Reacciones de cicloadición con nitronas.
c) Adición conjugada de carbamatos.
d) Alquilaciones de Friedel-Crafts.
e) Adición conjugada de carbonos nucleófilos estabilizados.
f) Adición conjugada de radicales.
g) Adición conjugada de reactivos dialquilcinc.
1.5 Precedentes en catálisis asimétrica con -
hidroxienonas
Lo compuestos carbonílicos ,β-insaturados son considerados buenos aceptores en
reacciones de Michael y, entre ellos, los aductos resultantes de la adición conjugada de
un reactivo nucleófilo a una ’-hidroxienona tienen variedad de aplicaciones, por lo que
son de gran importancia. Además, estos compuestos pueden ser fácilmente
transformados posteriormente en diferentes grupos funcionales, lo que les hace muy
versátiles. El mecanismo de activación electrófilo más común es la coordinación del
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 25
grupo carbonilo con un ácido de Lewis (catálisis metálica) o con una especie donadora
de puentes de hidrógeno (organocatálisis).
Como ya se trató en el punto 1.4, para conseguir una mejor activación del sustrato y
poder llevar a cabo reacciones de adición estereocontroladas, se prefiere el uso de
sustratos con dos puntos de coordinación, introduciendo un grupo X en una posición
próxima al carbonilo (figura 14 B):
Figura 14. Modelos establecidos de plantillas.
Siguiendo este concepto de coordinación de las plantillas bidentadas, podemos estudiar
las reacciones de adición conjugada catalizadas por bases de Brønsted (BB). El sustrato
bidentado actúa como doble aceptor de puentes de hidrógeno (figura 15), al contrario
que en las plantillas monodentadas, donde solo es posible que se produzca la
coordinación por el oxígeno carbonílico:
Figura 15. Modelo de coordinación en reacciones de adición conjugada
catalizadas por bases de Brønsted (BB).
Este tipo de bases de Brønsted, que serán las que se utilizarán en este trabajo,
presentan grandes ventajas, no solo porque se encuentran fácilmente disponibles en el
mercado, sino también porque el reactivo nucleófilo no necesita por lo general ser
activado en un paso anterior23,30. Sin embargo, la reactividad suficiente para formar
enlaces carbono-carbono a través de reacciones de adición conjugada catalizada por
bases de Brønsted solo se da con algunos reactivos nucleófilos (en concreto los
compuestos 1,3-dicarbonilo) o electrófilos (especialmente los nitroalcanos), mientras
30
Para más información sobre bases de Brønsted: “Asymmetric Organocatalysis 2, Brønsted Base and Acid Catalysis, and Additional Topics”: Science of Synthesis; K. Maruoka, Ed.; Thieme: Stuttgart, 2012.
A (monodentado)
B (bidentado) Tiene un sitio extra
donador de electrones
A (monodentado)
B (bidentado)
26 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
que en muchos otros casos, como es el caso de los ésteres ,β-insaturados, existe poca
reactividad o bajo control estereoquímico.
Respecto a los compuestos 1,3-dicarbonilo, los grupos de Ito31, Shibasaki32, Sodeoka33 y
Jacobsen34, entre otros35, han descrito las reacciones de adición conjugada catalizadas
por metal entre 1,3-dicetonas, β-cetoésteres y -aril cianoésteres a acroleína (propenal)
o a vinilcetonas (principalmente metil vinil cetona), estos últimos dos funcionando
como aceptores de Michael. Además, también se han estudiado las adiciones
conjugadas de compuestos carbonílicos catalizadas por bases quirales de Brønsted,
posteriormente al trabajo pionero de Wynberg36. Deng ha descrito las adiciones
conjugadas de compuestos β-dicarbonilo sustituidos en y -aril cianoésteres a
acroleína o metil vinil cetona, catalizado por un catalizador bifuncional basado en
Cinchona37,38. Jørgensen documentó la reacción entre β-cetoésteres cíclicos tanto con
acroleína como con metil vinil cetona usando también un catalizador basado en
Cinchona39. Más recientemente, Rodríguez y Constantieux40 extendieron el uso de
bases de Brønsted como catalizadores a β-cetoamidas cíclicas como nucleófilos frente a
metil vinil cetona. A pesar de estos logros, la realización de adiciones conjugadas
catalizadas por bases de Brønsted con sustratos más reacios tales como compuestos
carbonílicos enolizables menos reactivos sigue siendo un reto. De hecho, solo se ha
descrito en tres casos concretos:
1. Dixon41 describió la adición conjugada de β-cetoésteres cíclicos a tioacrilato de
naftilo y N-acriloil-pirrol, usando un alcaloide de Cinchona como base de
Brønsted bifuncional, obteniéndose un alto grado de enantioselectividad.
31
M. Sawamura, H. Hamashima, Y. Ito, J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 8295–8296. 32
a) H. Sasai, T. Arai, M. Shibasaki, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 1571–1572; b) H. Sasai, E. Emori, T. Arai, M. Shibasaki, Tetrahedron Lett. 1996, 37, 5561–5564. 33
Y. Hamashima, D. Hotta, M. Sodeoka, J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 11 240–11241. 34
M. S. Taylor, D. N. Zalatan, A. M. Lerchner, E. N. Jacobsen, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 1313–1317. 35
Para una revisión de adiciones conjugadas catalizadas por metal para la obtención de todos los carbonos estereogénicos, ver: C. Hawner, A. Alexakis, Chem. Commun. 2010, 46, 7295–7306. 36
a) H. Wynberg, R. Helder Tetrahedron Lett. 1975, 4057–4060; b) K. Hermann, H. Wynberg, J. Org. Chem. 1979, 44, 2238–2244. 37
a) F. Wu, H. Li, R. Hong, L. Deng, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 947–950; b) F. Wu, H. Li, R. Hong, J. Khan, X. Liu, L. Deng, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4301–4305. 38
Para revisiones de catalizadores basados en Cinchona, ver: a) Cinchona Alkaloids in Synthesis and Catalysis; C. E. Song, Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2009; b) T. Marcelli, H. Hiemstra, Synthesis 2010, 1229–1279; c) E. M. O. Yeboah, S. O. Yeboah, G. S. Sing, Tetrahedron 2011, 67, 1725–1762; 39
a) S. Brandes, B. Niess, M. Bella, A. Prieto, J. Overgaard, K. A. Jørgensen, Chem. Eur. J. 2006, 12, 6039–6052; b) M. Bell, K. Frisch, K. A. Jørgensen, J. Org. Chem. 2006, 71, 5407–5410. 40
M. M. Sanchez Duque, O. Baslé, N. Isambert, A. Gaudel-Siri, Y. Génisson, J.-C. Plaquevent, J. Rodríguez, T. Constantieux, Org. Lett. 2011, 13, 3296–3299. 41
C. L. Rigby, D. J. Dixon, Chem. Commun. 2008, 3798–3800.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 27
2. Bartoli y Melchiorre42 usaron cetoésteres acíclicos como nucleófilos y
maleimidas como aceptores de Michael, demostrando que el rendimiento y la
selectividad disminuían.
3. El grupo de Jørgensen también ha probado con acil-fosfonatos ,β-
insaturados43, resultando ser sustitutos eficaces de los enoatos en reacciones
con nucleófilos reactivos, incluyendo azlactonas (compuestos derivados de 5-
(4H)-oxazolona, que poseen un grupo ilideno) y compuestos 1,3-dicarbonilo.
Trabajos anteriores de estos laboratorios sobre adiciones conjugadas y cicloadiciones
de ’-hidroxienonas catalizadas por metales, así como reacciones Diels-Alder de ’-
hidroxienonas quirales con catálisis ácida, mostraron que es crítica la capacidad del
carbonilo tanto para el enlace 1,4-metal como para el 1,4-hidrógeno (figura 16)44:
Figura 16. Trabajos previos con -hidroxienonas.
En el trabajo de Palomo45 se propone que la capacidad de formación del enlace de
hidrógeno puede ser aprovechada mucho mejor si se combina con una transferencia de
protón46, tal y como ocurre en las reacciones de Michael catalizadas por bases de
Brønsted (figura 17). En concreto, los modelos del estado de transición del sustrato -
hidroxienona actuando con dos puntos de enlace de hidrógeno pueden clasificarse en
dos: modelo donador/aceptor y modelo aceptor/aceptor.
42
G. Bartoli, M. Bosco, A. Carlone, A. Cavalli, M. Locatelli, A. Mazzanti, P. Ricci, L. Sambri, P. Melchiorre, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 4966 –4970. 43
H. Jiang, M. W. Paixão, D. Monge, K. A. Jørgensen, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 2775–2783. 44
Para pruebas espectroscópicas del enlace intramolecular de hidrógeno en las ’-hidroxicetonas, ver: a) L. Joris, P. von R. Scheleyer, J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, 4599–4611; b) T. Cho, I. Kida, J. Ninomiya, S.-i. Ikawa, J. Chem. Soc., Faraday Trans. 1994, 90, 103–107. 45
E. Badiola, B. Fiser, E. Gómez-Bengoa, A. Mielgo, I. Olaizola, I. Urruzuno, J. M. García, J. M. Odriozola, J.
Razkin, M. Oiarbide, C. Palomo, “Development of Enoyl Templates with Diverting H-Bonding Capabilities
For Use in Organocatalysis: Enantioselective Direct Michael Addition to ’-Hydroxy Enones Catalyzed by Brønsted Bases Forming Quaternary Stereocenters”, 2014, enviado. 46
Para revisiones de catálisis asimétrica directa en transformaciones con transferencia de protón, ver: a) N. Kumagai, M. Shibasaki, Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 4760–4772; b) Y. Yamashita, T. Tsubogo, S. Kobayashi, Chem.Sci. 2012, 3, 967–975.
Catálisis metálica enantioselectiva
Catálisis por ácido de Brønsted diastereoselectiva
28 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Figura 17. Catálisis asociativa entre base de Brønsted y enlace de hidrógeno (X=O, NR’’).
Es en este tipo de estructuras en las que se va a basar el estudio concreto de este trabajo
y donde se pretende profundizar y aportar más luz en el proceso de catálisis.
1.6 Importancia de las benzofuran-2(3H)-onas
Por otra parte, dentro de las muy diversas posibilidades de adición a las -
hidroxienonas, en este trabajo se ha optado por estudiar la adición de benzofuranonas.
Concretamente, las lactonas de tipo benzofuran-2(3H)-onas (figura 18) con
sustituyente en la posición 3, que al igual que sus derivados, han recibido un especial
interés por ser estructuras con un carbono cuaternario en la posición 3 y que aparecen
en variedad de compuestos. Además, estos compuestos muestran actividad biológica:
desde propiedades antioxidantes hasta aplicación en terapia anticancerígena, por lo
que pueden servir como principios activos en medicamentos47. Debido a su importante
actividad, estos productos naturales han despertado el interés en su síntesis total.48
Figura 18. Estructura general de las benzofuran-2(3H)-onas
con sustituyente en la posición 3.
47
a) S. A. Adediran, D. Vabaret, B. Doruillat, R. F. Pratt, M. Wakselman, Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 1175-1183; b) E. K. Panisheva, L. M. Alekseeva, M. I. Evstratova, S. S. Kiselev, V. G. Granik, Pharm. Chem. J. 2007, 41, 549-553. 48
a) E. Vedejs, M. A. Zajac, Org. Lett. 2001, 3, 2451; b) P. J. Gross, E. Hartmann, M. Nieger, S. Brase, J. Org. Chem. 2010, 75, 229.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 29
Objetivos generales 2.
El objetivo principal de este proyecto es el estudio de las reacciones de adición de
Michael entre -hidroxienonas y nucleófilos (centrándose especialmente en
benzofuran-2(3H)-onas), catalizadas por bases de Brønsted en reacciones
enantioselectivas de formación de enlaces carbono-carbono. Se pretende estudiar y
optimizar la reacción con el fin de obtener los mayores excesos enantioméricos posibles
obteniendo nuevos productos de posible interés sintético. Inicialmente, a modo de
pruebas preliminares, se probaron las adiciones de un nitroderivado y un
cianoderivado sobre las mencionadas -hidroxienonas, para posteriormente centrarme
en las benzofuranonas, objeto de este trabajo.
Así, en primer lugar, se probó la adición de Michael de 2-nitropropilbenceno (2) a 4-
bencil-4-hidroxi-5-fenilpent-1-en-3-ona (1a). La reacción de adición se muestra en la
figura 19:
Figura 19. Obtención del producto 3.
Los tres catalizadores empleados para poder obtener enantioselección en el producto
han sido el C1, C2 y C3 (figura 20):
30 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Figura 20. Catalizadores C1, C2 y C3.
Para ello, inicialmente hubo que preparar los reactivos 1 y 2. Se siguió el procedimiento
de síntesis mostrado en los esquemas de las figuras 21 y 22:
Figura 21 Esquema de síntesis del reactivo 1a.
Figura 22. Esquema de síntesis del reactivo 2.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 31
También, a modo de prueba inicial, se llevó a cabo la adición de Michael de 2-ciano-2-
fenilacetato de tert-butilo (9) a 2-hydroxi-2-metil-7-fenilhept-4-en-3-ona (8). La
reacción de adición se muestra en la figura 23:
Figura 23. Obtención del producto 10.
El catalizador seleccionado en este caso ha sido el C4 (figura 24):
Figura 24. Catalizador C4.
Previamente, se llevó a cabo la síntesis de los reactivos 8 y 9. Se siguió el
procedimiento de síntesis mostrado en los esquemas de las figuras 25 y 26:
Figura 25. Síntesis del reactivo 8.
Figura 26. Síntesis del reactivo 9.
32 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Finalmente, tras mostrar estas dos reacciones de trabajo de prueba, el trabajo
realmente se centra en la adición de Michael de 3-fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15) a 1-
hidroxibut-3-en-2-ona, con 2 sustituyentes R en la posición ’ (1). La reacción de
adición se muestra en la figura 27:
Figura 27. Obtención del producto 16.
La reacción se estudió a diferentes temperaturas (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC) en dos
disolventes (diclorometano y tolueno), comparando diferentes catalizadores y
diferentes estructuras de la ’-hidroxienona. Se utilizaron cuatro sustratos
disustituidos en posición ’ como se muestra en la figura 28:
Figura 28. Sustratos de partida del reactivo 1 variando el sustituyente R.
Para la síntesis de los reactivos 1a, 1b, 1c y 1d se siguió el mismo procedimiento ya
mostrado en la figura 21. Por otra parte, la síntesis del reactivo 15 se desarrolló según el
esquema de síntesis mostrado a continuación (figura 29):
Figura 29. Obtención del producto 15.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 33
Y respecto a los catalizadores empleados en la adición, en la figura 30 se muestran las
estructuras de todos ellos: C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12.
C10
C11
C12
Figura 30. Catalizadores C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12.
Estos catalizadores fueron previamente sintetizados por el Departamento de Química
Orgánica I de la Universidad del País Vasco y el Departamento de Química Aplicada de
Universidad Pública de Navarra, o adquiridos comercialmente.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 35
Resultados y discusión 3.
A continuación se detallan los resultados experimentales obtenidos en cada caso.
En la reacción de adición del nitroderivado 2 sobre la hidroxienona 1a, se forma un
carbono asimétrico en la posición 6 de la molécula 3, que da lugar a dos enantiómeros
(R y S) (figura 31):
Figura 31. Enantiómeros R y S para el producto 3.
En la siguiente tabla (tabla 1) se muestran las proporciones de enantiómeros
(determinadas por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)) para cada
catalizador (C1, C2, C3). La reacción se llevó a cabo en CHCl3 utilizando un exceso del
nitroderivado proporción 5:1 a una temperatura de 20 ºC y utilizando un 20% de
catalizador. La base empleada para obtener la mezcla racémica, necesaria como
referencia para el HPLC, fue trietilamina.
36 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
# Catalizador T, ºC t, h Rdto.,
% Enant. 1,
% Enant. 2,
% ee, %
1 Trietilamina 20 5 89 - - -
2 C1 18 71 86 14 72
3 C2 76 87 13 74
4 C3 60 81 19 62
Tabla 1. Reacción de adición del nitroderivado 2 (0,5 mmol) sobre la hidroxienona 1a (0,1 mmol)
para los catalizadores C1, C2, C3 (0,02 mmol).
Se ha logrado un exceso enantiomérico no muy alto. El mejor de los resultados (74% ee)
se obtuvo con el catalizador C2, aun siendo este insuficiente para ser considerado un
catalizador eficiente. No obstante, esta reacción no fue considerada un objetivo
principal de este proyecto, sino más bien una forma de aproximación e introducción a
la organocatálisis y al trabajo en el laboratorio, por lo que no se siguió estudiando.
En la reacción de adición del cianoderivado (9) sobre la hidroxienona (8) se forman 4
estereoisómeros (figura 32):
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 37
Figura 32. Los 4 estereoisómeros obtenidos para el producto 10.
En la tabla 2 se muestran las proporciones de los 4 estereoisómeros (determinadas por
cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)) para el catalizador C4. La reacción se
llevó a cabo en DCE a una temperatura de 50 ºC, utilizando un exceso de la
hidroxienona en proporción 3:1 y con un 10% de catalizador. La base empleada para
obtener la mezcla racémica, necesaria como referencia para el HPLC, fue trietilamina.
# Catalizador T, ºC t, h Rdto.,
% Isóm. 1,
% Isóm. 2,
% Isóm. 3,
% Isóm. 4,
% ee, %
5 Trietilamina 50 5 91 - - - - -
6 C4 18 90 0,33 2,03 2,34 95,30 96
Tabla 2. Reacción de adición del cianoderivado 9 (0,1 mmol) sobre la hidroxienona 8 (0,3 mmol)
para el catalizador C4 (0,01 mmol).
38 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Esta reacción ya estaba siendo estudiada y optimizada en mi laboratorio y simplemente
se colaboró con el grupo de trabajo, lo que explica el buen resultado obtenido en esta
prueba puntual concreta. De nuevo, al igual que en la reacción anterior, esta reacción
fue una forma de aproximación e introducción a la organocatálisis con ’-
hidroxienonas.
Sin embargo, como ya se ha comentado, el objetivo principal de este proyecto ha estado
centrado en la adición de 3-fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15) a ’-hidroxienonas, con 2
sustituyentes R en la posición ’ (1). Esta reacción da lugar a 2 enantiómeros R y S que
se forman en la posición 3 de la benzofuran-2(3H)-ona (figura 33):
Figura 33. Enantiómeros R y S obtenidos para el producto 16.
A continuación, en las tablas 3, 4, 5 y 6 se muestran las proporciones de cada
enantiómero (determinadas por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC)) para
los catalizadores C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12 en los dos disolventes
(tolueno y diclorometano), para tres temperaturas diferentes (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC).
Como es lógico, todas las combinaciones posibles no se han llevado a término, sino que
se ha ido realizando una discriminación objetiva conforme se iban obteniendo
resultados. La reacción se llevó a cabo utilizando un exceso de la hidroxienona en
proporción 2:1 y con un 20% de catalizador. La tabla 3 muestra los resultados
obtenidos con la ’-hidroxienona 1b que presenta dos metilos en ’
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 39
# Catalizador Disolvente T, ºC t, h Rdto.,
% Enant. 1,
% Enant. 2,
% ee, %
7 Trietilamina CH2Cl2 0 ºC 18 73 - - -
8 C4 68 36 64 29
9 -40 ºC 48 56 37 63 26
10 -78 ºC 72 58 38 62 24
11 Tolueno 0 ºC 18 64 38 62 24
12 -40 ºC 48 71 35 65 31
13 -78 ºC 72 66 41 59 17
14 C5 CH2Cl2 0 ºC 18 72 46 54 8
15 C6 Tolueno 70 43 57 13
16 CH2Cl2 68 42 58 16
17 Tolueno 73 47 53 6
18 C7 CH2Cl2 66 45 55 9
19 -40 ºC 48 57 44 56 11
20 -78 ºC 72 61 44 56 13
21 Tolueno 0 ºC 18 63 45 55 10
22 -40 ºC 48 70 44 56 12
23 C8 CH2Cl2 0 ºC 18 75 36 64 28
24 -40 ºC 48 59 35 65 31
25 -78 ºC 72 68 35 65 30
26 Tolueno 0 ºC 18 66 39 61 21
27 -40 ºC 48 58 34 66 33
28 C9 CH2Cl2 0 ºC 18 73 54 46 7
29 Tolueno 62 50 50 0
40 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
# Catalizador Disolvente T, ºC t, h Rdto.,
% Enant. 1,
% Enant. 2,
% ee, %
30 C10 CH2Cl2 70 66 34 32
31 Tolueno 72 61 39 22
32 C11 CH2Cl2 69 49 51 2
33 Tolueno 57 49 51 3
34 C12 CH2Cl2 74 67 33 34
35 Tolueno 65 59 41 18
Tabla 3. Reacción de adición de la benzofuranona 15 (0,1 mmol) sobre la hidroxienona 1b (0,2 mmol) para los
catalizadores C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11 y C12 (0,02 mmol), en dos disolventes (CH2Cl2 y tolueno), para tres
temperaturas diferentes (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC).
Del mismo modo, en la tabla 4 se muestran las proporciones de cada enantiómero
obtenidas con los catalizadores C4 y C8 en diclorometano partiendo del sustrato 1a
(R=Bn), que presenta dos grupos bencilo en posición ’.
# Catalizador Disolvente T, ºC t, h Rdto.,
% Enant. 1,
% Enant. 2,
% ee, %
36 Trietilamina CH2Cl2 0 ºC 18 71 - - -
37 C4 68 36 64 28
38 -40 ºC 48 72 25 75 50
39 -78 ºC 72 74 60 40 20
40 C8 0 ºC 18 67 48 52 4
41 -40 ºC 48 61 50 50 1
Tabla 4. Reacción de adición de la benzofuranona 15 (0,1 mmol) sobre la hidroxienona 1a (0,2 mmol) para los
catalizadores C4 y C8 (0,02 mmol), en diclorometano, para tres temperaturas diferentes (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC).
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 41
El estudio continua con un nuevo sustituyente en ’: grupo fenilo (sustrato 1c) (R=Ph).
Así, en la tabla 5 se muestran los resultados obtenidos con los catalizadores C4 y C8.
# Catalizado
r Disolvente T, ºC t, h
Rdto., %
Enant. 1, %
Enant. 2, %
ee, %
42 Trietilamina CH2Cl2 0 ºC 18 75 - - -
43 C4 65 58 42 16
44 -40 ºC 48 73 54 46 7
45 -78 ºC 72 n.r. - - -
46 C8 0 ºC 18 69 66 34 32
47 -40 ºC 48 61 66 34 33
48 -78 ºC 72 n.r. - - -
Tabla 5. Reacción de adición de la benzofuranona 15 (0,1 mmol) sobre la hidroxienona 1c (0,2 mmol) para los
catalizadores C4 y C8 (0,02 mmol), en diclorometano, para tres temperaturas diferentes (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC).
Por último, se llevó a cabo el mismo procedimiento con el último sustituyente. En la
tabla 6 se muestran las proporciones de cada enantiómero para los catalizadores C4 y
C8 con el sustrato 1d (R=iPr).
42 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
# Catalizador Disolvente T, ºC t, h Rdto.,
% Enant. 1,
% Enant. 2,
% ee, %
49 Trietilamina CH2Cl2 0 ºC 18 68 - - -
50 C4 63 51 49 2
51 -40 ºC 48 70 53 47 6
52 -78 ºC 72 n.r. - - -
53 C8 0 ºC 18 66 56 44 12
54 -40 ºC 48 72 51 49 2
55 -78 ºC 72 n.r. - - -
Tabla 6. Reacción de adición de la benzofuranona 15 (0,1 mmol) sobre la hidroxienona 1d (0,2 mmol) para los
catalizadores C4 y C8 (0,02 mmol), en diclorometano, para tres temperaturas diferentes (0 ºC, -40 ºC y -78 ºC).
Los resultados obtenidos, en términos de exceso enantiomérico, no son buenos. Como
puede apreciarse en las tablas 3-5, los máximos valores obtenidos se sitúan alrededor
de un exceso del 30% ee, siendo el mejor resultado el obtenido para el caso de la ’-
hidroxienona con sustituyentes bencilo (1a), utilizando el catalizador C4 a -40 ºC en
diclorometano (tabla 3, entrada 38). Desafortunadamente, este resultado no pudo ser
mejorado bajando la temperatura.
El catalizador que ha dado lugar a una mejor enantioselectividad ha sido la
escuaramida49,50 C4 con un 50% ee para el caso del sustrato dibencilado (1a). Este
resultado concuerda con los muy altos niveles de estereoselección obtenidos con dicho
catalizador en las pruebas preliminares de adición de Michael sobre ’-hidroxienonas
con cianoderivados (9) (tabla 2, entrada 6).
49
(a) J. P. Malerich; K. Hagihara; V. R. Rawal, J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14416–14417; (b) Y. Zhu, J. P. Malerich, V. H. Rawal, Angew. Chem. Int. Ed. 2010, 49, 153–156. Para revisions de catálisis con escuaramidas, ver: (c) R. I. Storer, C. Aciro, L. H. Jones, Chem. Soc. Rev. 2011, 40, 2330–2346. (d) J. Alemán, A. Parra, H. Jiang, K. A. Jørgensen, Chem. Eur. J. 2011, 17, 6890–6899. 50
W. Yang, D.-M. Du, Org. Lett. 2010, 12, 5450–5453.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 43
Los bajos resultados obtenidos en el caso de la ’-hidroxienona (1) con la benzofuran-
2(3H)-ona (9) obligaron a buscar nuevos catalizadores que se coordinaran mejor con
las estructuras de estos sustratos. Así, se investigaron otros 8 catalizadores (C5-C12).
Cabe señalar que los catalizadores C1, C2 y C3 que habían dado resultados
razonablemente buenos en la adición del cianoderivado (2) sobre la ’-hidroxienona 1b
(tabla 1, pruebas preliminares), también fueron estudiados en esta adición que nos
incumbe dando igualmente pobres resultados (pruebas realizadas paralelamente en
Departamento de Química Aplicada de la Universidad de Navarra).
En cuanto al sustrato utilizado en esta adición de Michael, la ’-hidroxienona (1),
señalar que el mejor resultado se obtiene en el caso del dibencilado 1a, con un exceso
enantiomérico del 50% a -40 ºC con el catalizador C4 (tabla 3, entrada 38). Los valores
de exceso enantiomérico se mantienen alrededor del 30% con los sustituyentes metilo y
fenilo, y disminuyen mucho para el caso del isopropilo. Como era de esperar, la
estructura del sustrato influye en el resultado de la estereoselectividad. Los pobres
valores alcanzados en el caso del metilo, nos llevaron a probar otros sustituyentes,
aunque solamente se consiguió mejorar en el caso del bencilo (1b).
En vista de los resultados obtenidos, y dado que la duración de mi periodo de
investigación en el laboratorio limita el número de experimentos realizados, se propone
continuar el estudio de esta reacción incidiendo en los siguientes aspectos:
a) Estructura de los sustratos:
i. Modificar la estructura de la ’-hidroxienona (1) introduciendo
diferentes sustituyentes en ’.
ii. Modificar el grupo hidroxilo derivatizandolo con grupos sililo.
iii. Introducir nuevos sustituyentes en la posición 3 de la benzofuranona.
b) Catalizadores. Probar nuevos catalizadores que permitan una interacción más
efectiva con los sustratos.
c) Condiciones de reacción. Probar más disolventes, diferentes proporciones
de hidroxienona/benzofuranona, o variar la cantidad de catalizador utilizada.
44 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 45
Conclusiones 4.
a) Se ha estudiado la reacción de adición de Michael de benzofuran-2(3H)-onas a
’-hidroxienonas para diferentes sustratos, utilizando varios catalizadores que
actúan como base de Brønsted. Se han obtenido excesos enantioméricos
alrededor del 30% ee para hidroxienonas con sustituyentes metilo y fenilo, y del
50% ee para el caso de sustituyentes bencilo.
b) En este trabajo no se han podido repetir los buenos resultados obtenidos
simultáneamente en nuestro grupo de investigación con los mismos o similares
catalizadores en otras adiciones sobre ’-hidroxienonas.
c) Se hace necesario seguir buscando otras estructuras de los sustratos que den
lugar a mejores resultados, y también un catalizador que se ajuste mejor a la
estructura de la ’-hidroxienona utilizada en este caso y permita establecer
interacciones catalizador-sustrato que dirijan mejor el resultado estereoquímico
de la adición.
46 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 47
Parte experimental 5.
5.1 Técnicas experimentales
5.1.1 Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
Los espectros de 1H-RMN y 13C-RMN fueron registrados en el espectrómetro Bruker
Avance III 400 MHz (125 MHz para 13C). El disolvente empleado fue cloroformo
deuterado (CDCl3) salvo que se especifique lo contrario. Los valores de los
desplazamientos químicos se expresan en unidades δ (ppm) respecto a la señal interna
del CHCl3 residual (δ = 7,26 ppm para 1H y δ = 77,0 para 13C).
5.1.2 Cromatografía
El seguimiento de las reacciones y de las cromatografías en columna se efectuó por
Cromatografía en Capa Fina (TLC) utilizando gel de sílice soportado sobre placas de
aluminio (Panreac 60-200 UV). Fueron reveladas bajo luz ultravioleta de 254 nm o por
calefacción tras contacto con una solución reveladora de p-anisaldehído y ácido
sulfúrico en etanol.
La purificación de productos mediante cromatografía de columna se realizó bajo
presión, empleando gel de sílice Merck 230-400 mesh (0,040-0,063 mm) como fase
estacionaria y mezclas de hexano/acetato de etilo en proporciones adecuadas como
eluyente.
Para la medida del exceso enantiomérico y de la relación diastereomérica se hizo uso de
la Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) de forma analítica. Se empleó el
cromatógrafo Jasco MD2010 equipado con detector UV de haz de diodos (DAD) y
monocromador. Las columnas de fase estacionaria quiral fueron la IA y AD3 de la
marca Daicel Chiralpak. Para la fase móvil se usaron disolventes (hexano e
isopropanol) de pureza válida para HPLC. Las muestras se prepararon disolviendo 2,0
mg de compuesto en 2 mL de isopropanol y se filtraron previamente a la inyección con
filtros de 0,20 μm de poro.
48 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
5.1.3 Reactivos y disolventes
Los reactivos comerciales empleados (Aldrich, Merck, Sigma) fueron utilizados sin
purificación previa, salvo que se indique lo contrario. Los reactivos se almacenaron
según las especificaciones de la casa comercial.
Los disolventes empleados como eluyentes en cromatografía en columna (hexano y
acetato de etilo) fueron purificados por destilación. Tanto el THF como el éter anhidro
fueron obtenidos haciéndolos pasar a través de columnas de alúmina activada.
5.1.4 Varios
Las microdestilaciones fueron llevadas a cabo en un destilador de bolas Kugelröhr
Büchi B-580. En todas las reacciones fue empleada agitación magnética. Las reacciones
se llevaron a cabo en atmósfera inerte, por tanto fueron preparadas con material de
vidrio previamente flameado y en atmósfera de nitrógeno.
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 49
5.2 Reacciones
Preparación del (2-nitropropil)benceno (2)
En un matraz previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujo NaBH4
(2g, 52 mmol), 40 mL de dioxano y 12,5 mL de etanol, calentándose hasta una
temperatura estable de 30 ºC. Se preparó una mezcla del nitroalqueno (3,92 g, 24
mmol) y 40 mL y de dioxano y se fueron añadiendo gota a gota durante 30 minutos.
Pasado este tiempo, la mezcla se diluyó con agua (50 mL) y se enfrió en baño de hielo y
agua. El exceso de NaBH4 se eliminó con ácido acético (50%) hasta que desaparezca la
efervescencia. Por medio de rotavapor se evaporó el disolvente y a continuación se llevó
a cabo una extracción por triplicado añadiendo dicolorometano. La fase orgánica se
lavó con agua y NaCl y fue secada con sulfato de magnesio. Volvió a ser introducida en
el rotavapor y finalmente el producto fue destilado a vacío (180 ºC y 0,6 mbar),
obteniéndose un líquido amarillo con un rendimiento del 75% (2,99 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,25–7,40 (m, 5H), 4,71-4,88 (sx, 1H), 2,98-3,40
(m, 2H), 1,59 (d, 3H).
Preparación del 1-metoxipropa-1,2-dieno (5)
En un matraz previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujo 3-
metoxiprop-1-ino (4) (18,18 g, 259,4 mmol) y se fue añadiendo gota a gota durante 40
minutos tert-butóxido de potasio (2,91 g, 25,94 mmol). Durante la adición, el matraz
permaneció conectado a un equipo de destilación y sobre una placa calefactora. Cuando
los vapores que emanan del matraz alcanzan una temperatura entre 43 y 51ºC, la
mezcla del matraz comienza a destilar el producto puro (5), que se recoge en un
segundo matraz introducido en baño de hielo. La destilación dura 1 hora y media
aproximadamente. Se obtuvo un rendimiento del 49% (8,93 g).
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,75 (t, 1H), 5,48 (d, 2H), 3,41 (s, 3H).
50 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Preparación de la 4-bencil-4-hidroxi-5-fenilpent-1-en-3-ona (1a)
En un matraz de 500 mL previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno, con
embudo de adición previamente flameado, se depositó 1-metoxipropa-1,2-dieno (5)
(100 mmol, 7 g) y se disolvieron con 180 mL de éter etílico seco. La mezcla se enfrío
hasta -40 ºC en baño termostático. Se añadieron 44 mL de una disolución 2,5 M de
butillitio disuelto en hexano (110 mmol) gota a gota durante 35 minutos, tomando la
mezcla un color amarillento. Tras la adición, se tuvo 10 minutos a -40 ºC para obtener
1-metoxipropa-1,2-dien-1-ilo de litio (6). A continuación se añadió 21,62 mL de 1,3-
difenilpropan-2-ona seca (110 mmol) disuelta en 90 mL de éter etílico seco. La adición
fue gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se dejó a -40 ºC durante 30 minutos y
fue adquiriendo un color lechoso y una textura espesa como resultado de la formación
de 2-benzil-3-metoxi-1-fenilpenta-3,4-dien-2-ol (7a). Se añadieron 200 mL de agua y
se retiró del baño termostático hasta alcanzar temperatura ambiente. En un embudo de
decantación se llevaron a cabo 3 extracciones con 120 mL de éter cada una, se secó la
fase orgánica con sulfato sódico y se evaporó el disolvente en el rotavapor obteniéndose
un aceite amarillento (25,3 g). Este producto crudo se añadió gota a gota sobre una
disolución de H2SO4 (5%) y se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 horas. La
mezcla fue saturada con NaCl sólido y a continuación se procedió a extraer el producto
en un embudo de extracción usando 5 porciones de 100 mL de éter etílico. La fase
orgánica resultante se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó con sulfato
sódico, fue filtrada y finalmente se evaporó el disolvente en rotavapor, obteniéndose un
aceite amarillo (24 g). Este crudo fue purificado por destilación a alto vacío con trampa
fría en nitrógeno líquido. Se recogieron 22,2 g del producto final (1a), dando un
rendimiento del 76%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,12-7,28 (m, 10H), 6,83-6,98 (m, 2H), 6,32 (d,
1H), 5,31 (s, 1H), 2,25 (s, 2H).
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 51
Obtención del producto 2-bencil-2-hidroxi-6-metil-6-nitro-1,7-
difenilheptan-3-ona (3)
En un vial previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujeron 0,0266 g
(0,1 mmol) de 4-bencil-4-hidroxi-5-fenilpent-1-en-3-ona (1a), 0,0824 g (0,5 mmol) de
(2-nitropropil)benceno (2), 0,02 mmol del catalizador correspondiente a cada reacción
(ver tabla 1) y 0,4 mL de cloroformo. Se cerró el vial y se dejó en agitación a la
temperatura y durante el tiempo indicado para cada experimento en la tabla 1. Al
finalizar el tiempo de reacción, comprobando siempre el avance de la reacción con
cromatografía en capa fina, se detuvo la reacción añadiendo unas gotas de HCl 1 N.
Seguidamente se añadió diclorometano y se lavó la fase orgánica añadiendo HCl 1 N.
Este proceso se repitió 3 veces. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el
disolvente se eliminó en el rotavapor. Se procedió a la purificación mediante
cromatografía de columna (Hex/AcEt 10/1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,21–7,38 (m, 15H), 4,78 (s, 1H), 3,01-3,38 (q, 6
H), 1,55 (s, 3H).
Preparación de la 2-hidroxi-2-metil-7-fenilhept-4-en-3-ona (8)
En un matraz de 3 bocas previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno conectado
a un embudo de adición con n-butillitio (disolución 2,5 M en hexano, 80 mL, 200
mmol), y se añadió THF seco (200 mL) y diisopropilamina (28 mL, 200 mmol). La
disolución fue enfriada a -78 ºC y se fue dejando caer gota a gota el n-butil-litio.
Después de la adición, la mezcla permaneció en agitación a -78 ºC durante una hora
antes de añadir gota a gota 3-hidroxi-3-metil-2-butanona (11) (8,8 mL, 80 mmol). Tras
completar la adición, se añadió a la mezcla gota a gota el correspondiente aldehído
(Ph(CH2)2CHO) (240 mmol, 3 equiv.) en THF (30 mL). Permaneció -78 ºC con
52 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
agitación durante una hora y se siguió el avance de la reacción por cromatografía en
capa fina. Después de 3 horas, la reacción se paró con NH4Cl saturado y a continuación
la fase orgánica fue extraída con diclorometano. Las fases orgánicas se juntaron, se
secaron con sulfato de magnesio y se concentraron. El producto crudo fue purificado
por columna cromatográfica. Se mezcló CeCl3 · 7 H2O (1,5 mmol por cada 1 mmol del
sustrato aldólico) y NaI (1,5 mmol por cada 1 mmol del sustrato aldólico), se añadieron
sucesivamente al producto (12), en CH3CN (10 mL/mmol) y la mezcla estuvo a reflujo y
con agitación durante 3 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la
reacción se diluyó con éter (200 mL) y se lavó con HCl 0,5 M (50 mL). Esta fase
orgánica fue extraída con EtOAc (3 x 100 mL) y las extracciones de EtOAc se juntaron.
Posteriormente, se lavó con NaHSO3 al 20% (30 mL), NaHCO3 (30 mL) y disolución
saturada de NaCl (30 mL), y se secó con sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a
baja presión en rotavapor para dar 7,7 g del producto (8) (Rdto.: 42%), que fue
purificado en columna cromatográfica (Hex/AcEt 9:1).
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,28-7,21 (m, 6H), 6.41 (d,1H, J=15,5 Hz), 3,98
(s, 1H), 2,8 (t, 2H, J=8Hz), 2,59 ( m, 2H), 1,34 (s, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3), δ
(ppm): 202,3, 149,4, 140,6, 128,6, 128,5, 126,3, 123,1, 75,3, 34,5, 34,3, 26,3.
Preparación del 2-ciano-2-fenilacetato de tert-butilo (9)
Una disolución del cianoderivado (13) (10 mmol) disuelta en 10 mL de THF se añadió
gota a gota a una disolución de LDA (25 mmol) disuelta en 40 mL de THF a -78 ºC. La
mezcla se mantuvo en agitación a -78 ºC durante 60 minutos y a continuación se dejó
otros 60 minutos a temperatura ambiente. De nuevo, la mezcla se enfrió a -78 ºC y se
añadió una disolución de dicarbonato de di-tert-butilo (12 mmol) en 10 mL de THF con
una jeringuilla. Después de permanecer en agitación a -78 ºC durante 5 horas, la
reacción fue parada con cloruro de amonio saturado y se extrajo con dietil éter. El éter
se lavó con HCl al 10% y disolución saturada de NaCl, y se secó con sulfato de
magnesio. El disolvente se eliminó a baja presión en rotavapor y el crudo resultante se
purificó en columna cromatográfica (Hex/AcEt 20:1) para dar 2,11 g del producto (9)
(Rdto.: 81%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,53–7,29 (m, 5H), 4,61 (s, 1H), 1,44 (s, 9H).
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 53
Obtención del producto 2-ciano-6-hidroxi-6-metil-5-oxo-2-fenil-3-(2-
feniletil)-heptanoato de tert-butilo (10)
En un vial previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujo una mezcla
de 2-hidroxi-2-metil-7-fenil-hept-4-en-3-ona (8) (65,5 mg, 0,3 mmol), 2-ciano-2-
fenilacetato de tert-butilo (9) (21,7 mg, 0,1 mmol) y el catalizador C4 (6,31 mg, 0,01
mmol) en DCE anhidro (0,4 mL). Fue calentado hasta 50 ºC y se dejó en agitación
durante 18 h. Después de diluir en diclorometano, la fase orgánica se lavó 2 veces con
HCl 1 N y secado con sulfato de sodio y el disolvente se eliminó en el rotavapor. Se
procedió a la purificación mediante cromatografía de columna (Hex/AcEt 20:1) para
dar 39 mg del producto (10) (Rdto.: 90%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,56–7,54 (m, 2H), 7,42–7,36 (m, 3H), 7,20–7,10
(m, 3H), 6,92–6,90 (m, 2H), 3,60 (brs, 1H), 3,40–3,35 (m, 1H), 2,95 (dd, J = 18.8 Hz y
7.6 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 18,8 Hz y 2,6 Hz, 1H), 2,45–2,38 (m, 1H), 2,21–2,12 (m, 1H),
1,60–1,46 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,37 (s, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ
(ppm): 211,6, 166,0, 141,12, 133,4, 129,1, 129,0, 128,3, 128,1, 126,4, 125,9, 117,7, 84,7,
76,4, 60,7, 39,5, 39,2, 33,7, 33,4, 27,4, 26,8, 26,7.
Preparación de la 4-hidroxi-4-metilpent-1-en-3-ona (1b)
54 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
En un matraz de 500 mL previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno, con
embudo de adición previamente flameado, se depositó 1-metoxipropa-1,2-dieno (5)
(100 mmol, 7 g) y se disolvieron con 180 mL de éter etílico seco. La mezcla se enfrío
hasta -40 ºC en baño termostático. Se añadieron 44 mL de una disolución 2,5 M de
butillitio disuelto en hexano (110 mmol) gota a gota durante 35 minutos, tomando la
mezcla un color amarillento. Tras la adición, se tuvo 10 minutos a -40 ºC para obtener
1-metoxipropa-1,2-dien-1-ilo de litio (6). A continuación se añadió 8,08 mL de acetona
seca (110 mmol) disuelta en 90 mL de éter etílico seco. La adición fue gota a gota y
durante 15 minutos. La mezcla se dejó a -40 ºC durante 30 minutos y fue adquiriendo
un color lechoso y una textura espesa como resultado de la formación de 3-metoxi-2-
metilpenta-3,4-dien-2-ol (7b). Se añadieron 200 mL de agua y se retiró del baño
termostático hasta alcanzar temperatura ambiente. En un embudo de decantación se
llevaron a cabo 3 extracciones con 120 mL de éter cada una, se secó la fase orgánica con
sulfato sódico y se evaporó el disolvente en el rotavapor obteniéndose un aceite
amarillento (13,3 g). Este producto crudo se añadió gota a gota sobre una disolución de
H2SO4 (5%) y se enfrió a 0 ºC durante una hora y media. Pasado este tiempo, se llevó a
temperatura ambiente. Una vez atemperado, la mezcla fue saturada con NaCl sólido y a
continuación se procedió a extraer el producto en un embudo de extracción usando 5
porciones de 100 mL de éter etílico. La fase orgánica resultante se lavó con una
disolución saturada de NaCl, se secó con sulfato sódico, fue filtrada y finalmente se
evaporó el disolvente en rotavapor, obteniéndose un aceite amarillo (12,3 g). Este crudo
fue purificado por destilación a alto vacío con trampa fría en nitrógeno líquido. Se
recogieron 11,1 g del producto final (1b), dando un rendimiento del 97%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,05-7,39 (m, 9H), 3,46 (s, 4H), 1,51 (s, 6H).
Preparación de la 1-hidroxi-1,1-difenilbut-3-en-2-ona (1c)
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 55
En un matraz de 500 mL previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno, con
embudo de adición previamente flameado, se depositó 1-metoxipropa-1,2-dieno (5)
(100 mmol, 7 g) y se disolvieron con 180 mL de éter etílico seco. La mezcla se enfrío
hasta -40 ºC en baño termostático. Se añadieron 44 mL de una disolución 2,5 M de
butillitio disuelto en hexano (110 mmol) gota a gota durante 35 minutos, tomando la
mezcla un color amarillento. Tras la adición, se tuvo 10 minutos a -40 ºC para obtener
1-metoxipropa-1,2-dien-1-ilo de litio (6). A continuación se añadió 18,05 mL de
benzofenona seca (110 mmol) disuelta en 90 mL de éter etílico seco. La adición fue gota
a gota durante 15 minutos. La mezcla se dejó a -40 ºC durante 30 minutos y fue
adquiriendo un color lechoso y una textura espesa como resultado de la formación de 2-
metoxi-1,1-difenilbuta-2,3-dien-1-ol (7c). Se añadieron 200 mL de agua y se retiró del
baño termostático hasta alcanzar temperatura ambiente. En un embudo de decantación
se llevaron a cabo 3 extracciones con 120 mL de éter cada una, se secó con sulfato
sódico y se evaporó el disolvente en el rotavapor obteniéndose un aceite amarillento
(22,9 g). Este producto crudo se añadió gota a gota sobre una disolución de H2SO4 (5%)
y se enfrió a 0 ºC durante una hora y media. Pasado este tiempo, se llevó a temperatura
ambiente. Una vez atemperado, la mezcla fue saturada con NaCl sólido y a
continuación se procedió a extraer el producto en un embudo de extracción usando 5
porciones de 100 mL de éter etílico. La fase orgánica resultante se lavó con una
disolución saturada de NaCl, se secó con sulfato sódico, fue filtrada y finalmente se
evaporó el disolvente en rotavapor, obteniéndose un aceite amarillo (21,2 g). Este crudo
fue purificado por destilación a alto vacío con trampa fría en nitrógeno líquido. Se
recogieron 19,1 g del producto final (1c), dando un rendimiento del 72%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,2-7,4 (m, 10H), 6,4-6,7 (m, 2H), 5,7 (d, 1H).
Preparación de la 4-hidroxi-4-isobutil-6-metilhept-1-en-3-ona (1d)
56 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
En un matraz de 500 mL previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno, con
embudo de adición previamente flameado, se depositó 1-metoxipropa-1,2-dieno (5)
(100 mmol, 7 g) y se disolvieron con 180 mL de éter etílico seco. La mezcla se enfrío
hasta -40 ºC en baño termostático. Se añadieron 44 mL de una disolución 2,5 M de
butillitio disuelto en hexano (110 mmol) gota a gota durante 35 minutos, tomando la
mezcla un color amarillento. Tras la adición, se tuvo 10 minutos a -40 ºC para obtener
1-metoxipropa-1,2-dien-1-ilo de litio (6). A continuación se añadió 19,40 mL de 2,6-
dimetilheptan-4-ona seca (110 mmol) disuelta en 90 mL de éter etílico seco. La adición
fue gota a gota durante 15 minutos. La mezcla se dejó a -40 ºC durante 30 minutos y
fue adquiriendo un color lechoso y una textura espesa como resultado de la formación
de 4-isobutil-3-metoxi-6-metilhepta-1,2-dien-4-ol (7d). Se añadieron 200 mL de agua
y se retiró del baño termostático hasta alcanzar temperatura ambiente. En un embudo
de decantación se llevaron a cabo 3 extracciones con 120 mL de éter cada una, se secó
con sulfato sódico y se evaporó el disolvente en el rotavapor obteniéndose un aceite
amarillento (21,4 g). Este producto crudo se añadió gota a gota sobre una disolución de
H2SO4 (5%) y se enfrió a 0 ºC durante una hora y media. Pasado este tiempo, se llevó a
temperatura ambiente. Una vez atemperado, la mezcla fue saturada con NaCl sólido y a
continuación se procedió a extraer el producto en un embudo de extracción usando 5
porciones de 100 mL de éter etílico. La fase orgánica resultante se lavó con una
disolución saturada de NaCl, se secó con sulfato sódico, fue filtrada y finalmente se
evaporó el disolvente en rotavapor, obteniéndose un aceite amarillo (20 g). Este crudo
fue purificado por destilación a alto vacío con trampa fría en nitrógeno líquido. Se
recogieron 18,3 g del producto final (1d), dando un rendimiento del 84%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,23-6,47 (m, 2H), 6,12-6,22 (d, 1H), 3,78 (s, 1H),
1,56 (q, 2H), 0,80 (d, 12H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 204,2, 133,6, 118,7,
115,4, 54,6, 33,0.
Preparación de la 3-fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15)
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 57
La 3-fenilbenzofuran-2(3H)-ona (2c) fue preparada usando una modificación del
procedimiento de Bistrzycki y Flatau51. Se mezcló fenol finamente pulverizado (26,5 g,
0,28 mol) con ácido mandélico (30,45 g, 0,20 mol) y se enfrió en hielo. A esta mezcla se
añadieron 80 mL de una disolución de ácido sulfúrico al 70%. La mezcla anterior fue
agitada a 0 ºC hasta que toda la mezcla se disolvió y entonces calentada hasta 115ºC
durante 45 minutos. La mezcla fue enfriada hasta temperatura ambiente, y fue vertida
sobre 400 mL de una mezcla agua-hielo, y extraída con 3 porciones de 100 mL de
cloruro de metileno. Se juntaron las fases orgánicas y se lavaron con 100 mL de una
disolución saturada de bicarbonato de sodio. A continuación se secó con sulfato de
magnesio. Al evaporar el disolvente a baja presión en rotavapor, se obtuvieron cristales
blancos que fueron recristalizados con etanol al 95% para dar 11,1 g (26%) de 3-
fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15).
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,14-7,41 (m, 9H), 4,88 (s, 1H); 13C NMR (100
MHz, CDCl3) δ (ppm): 176,3, 154,7, 135,2, 123,8-129,6, 111,0.
Obtención de la 3-(4-hidroxi-4-metil-3-oxopentil)-3-fenilbenzofuran-
2(3H)-ona (16b)
En un vial previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujeron 22,8 mg
(0,2 mmol) de 4-hidroxi-4-metilpent-1-en-3-ona (1b), 21 mg (0,1 mmol) de 3-
fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15), 0,02 mmol del catalizador correspondiente a cada
reacción y 0,4 mL del disolvente, dependiendo de la reacción: diclorometano o tolueno
(ver tabla 3). Se cerró el vial y se dejó en agitación a la temperatura y durante el tiempo
indicado para cada experimento en la tabla 3. Al finalizar el tiempo de reacción,
comprobando siempre el avance de la reacción con cromatografía en capa fina, se
detuvo la reacción añadiendo unas gotas de HCl 1 N. Seguidamente se añadió
diclorometano y se lavó añadiendo HCl 1 N. Este proceso se repitió 3 veces. La fase
orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se eliminó en el rotavapor. Se
procedió a la purificación mediante cromatografía de columna (Hex/AcEt 10:1).
51
A. Bistrzycki, J. Flatau, Chem. Ber., 1895, 28, 989.
58 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,12-7,38 (m, 9H), 3,40 (s, 1H), 2,36 (s, 4H), 1,15
(s, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 213,0, 181,5, 157,3, 144,8, 131,4-136,2,
118,1, 96,3, 66,2, 45,0, 44,2, 38,0.
Obtención de la 3-(4-bencil-4-hidroxi-3-oxo-5-fenilpentil)-3-
fenilbenzofuran-2(3H)-ona (1a)
En un vial previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujeron 53,2 mg
(0,2 mmol) de 4-bencil-4-hidroxi-5-fenilpent-1-en-3-ona (1a), 21 mg (0,1 mmol) de 3-
fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15), 0,02 mmol del experimento correspondiente a cada
reacción y 0,4 mL de diclorometano. Se cerró el vial y se dejó en agitación a la
temperatura y durante el tiempo indicado para cada catalizador en la tabla 4. Al
finalizar el tiempo de reacción, comprobando siempre el avance de la reacción con
cromatografía en capa fina, se detuvo la reacción añadiendo unas gotas de HCl 1 N.
Seguidamente se añadió diclorometano y se lavó añadiendo HCl 1 N. Este proceso se
repitió 3 veces. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se
eliminó en el rotavapor. Se procedió a la purificación mediante cromatografía de
columna (Hex/AcEt 20:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 6,95 (m, 19H), 5,22 (s, 1H), 2,70 (s, 4H), 1,97 (s,
4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 213,2, 178,3, 154,1, 138,4, 135,0, 125,1-131,7,
112,6, 83,4, 55,4, 45,3, 34,6, 32,8.
Obtención de la 3-(4-hidroxi-3-oxo-4,4-difenilbutil)-3-fenilbenzofuran-
2(3H)-ona (1c)
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 59
En un vial previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujeron 47,6 mg
(0,2 mmol) de 1-hidroxi-1,1-difenilbut-3-en-2-ona (1c), 21 mg (0,1 mmol) de 3-
fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15), 0,02 mmol del catalizador correspondiente a cada
reacción y 0,4 mL de diclorometano. Se cerró el vial y se dejó en agitación a la
temperatura y durante el tiempo indicado para cada experimento en la tabla 5. Al
finalizar el tiempo de reacción, comprobando siempre el avance de la reacción con
cromatografía en capa fina, se detuvo la reacción añadiendo unas gotas de HCl 1 N.
Seguidamente se añadió diclorometano y se lavó añadiendo HCl 1 N. Este proceso se
repitió 3 veces. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se
eliminó en el rotavapor. Se procedió a la purificación mediante cromatografía de
columna (Hex/AcEt 20:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,60-7,73 (m, 10H), 6,44 (s, 1H), 6,00-6,29 (m,
2H), 5,53 (d, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ (ppm): 210,2, 152,4, 140,5, 138,4,
123,3-128,7, 110,5.
Obtención de la 3-(4-hidroxi-3-oxo-4,4-difenilbutil)-3-fenilbenzofuran-
2(3H)-ona (1d)
En un vial previamente secado y bajo atmósfera de nitrógeno se introdujeron 39,66 mg
(0,2 mmol) de 4-hidroxi-4-isobutil-6-metilhept-1-en-3-ona (1d), 21 mg (0,1 mmol) de
3-fenilbenzofuran-2(3H)-ona (15), 0,02 mmol del catalizador correspondiente a cada
reacción y 0,4 mL de diclorometano. Se cerró el vial y se dejó en agitación a la
temperatura y durante el tiempo indicado para cada experimento en la tabla 6. Al
finalizar el tiempo de reacción, comprobando siempre el avance de la reacción con
cromatografía en capa fina, se detuvo la reacción añadiendo unas gotas de HCl 1 N.
Seguidamente se añadió diclorometano y se lavó añadiendo HCl 1 N. Este proceso se
repitió 3 veces. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se
eliminó en el rotavapor. Se procedió a la purificación mediante cromatografía de
columna (Hex/AcEt 10:1).
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ (ppm): 7,23-7,36 (m, 7H), 7,23-7,36 (d, 2H), 4,78 (s, 1H),
2,47 (s, 4H), 2,84-2,96 (sp, 2H), 0,76 (d, 12H).
60 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
5.3 Selección de espectros de RMN
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 61
62 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 63
64 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 65
66 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 67
5.4 Selección de cromatogramas de HPLC
PDA 207.0 nm, Daicel Chiralpak IA
90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min
Processed Channel Descr.: PDA 207.0 nm
#1 - Racémico
Tiempo de retención Area % Área Altura
1 23.739 10756910 49.90 336005
2 27.375 10797867 50.10 289730
#2
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 23.530 27646086 85.53 853390
2 27.127 4676530 14.47 126572
AU
0.00
0.10
0.20
0.30
Minutes
22.00 23.00 24.00 25.00 26.00 27.00 28.00 29.00
23.7
39
27.3
75
AU
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
Minutes
16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00
23.5
30
27.1
27
68 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
#3
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 23.576 34560100 87.27 1041331
2 27.202 5039040 12.73 135569
#4
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 23.533 58022913 81.07 1503154
2 27.057 13545446 18.93 376361
AU
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
1.40
Minutes
21.00 22.00 23.00 24.00 25.00 26.00 27.00 28.00 29.00 30.00
23.5
76
27.2
02
AU
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
1.40
1.60
1.80
2.00
Minutes
23.00 24.00 25.00 26.00 27.00 28.00
23.5
33
27.0
57
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 69
PDA 204.5 nm, Daicel Chiralpak AD3
90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min
Processed Channel Descr.: PDA 209.0 nm
#5 - Racémico
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 22.714 24775154 17.14 926316
2 23.544 25841902 17.88 917248
3 24.485 46819083 32.39 1434780
4 26.024 47133939 32.60 1301938
#6
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 21.886 210126 0.33 9214
2 22.607 1304069 2.03 55276
3 23.481 1503226 2.34 56833
4 24.758 61188267 95.30 1669002
AU
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
1.40
1.60
1.80
Minutes
20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00
22.7
14
23.5
44
24.4
85
26.0
24
AU
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
1.40
1.60
1.80
2.00
2.20
Minutes
20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00
21.8
86
22.6
07
23.4
81
24.7
58
70 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
PDA 204.5 nm, Daicel Chiralpak IA
90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min
Processed Channel Descr.: PDA 207.0 nm
#7 - Racémico
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 30.675 67728175 50.85 1411994
2 35.080 65452517 49.15 1144307
#8
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 23.810 14516787 35.74 408127
2 27.267 26099931 64.26 609636
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
Minutes
28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00 40.00
30.6
75
35.0
80
AU
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
Minutes
20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00
23.8
10 27.2
67
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 71
#9
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 20.819 32333094 37.12 1020424
2 23.532 54781580 62.88 1378871
#10
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 26.176 52912412 38.03 1255509
2 29.756 86226259 61.97 1607305
#11
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 23.386 23580906 37.96 656373
2 26.714 38532012 62.04 877561
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
Minutes
18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.0020.8
19 23.5
32
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
Minutes
24.00 26.00 28.00 30.00 32.00
26.1
76
29.7
56
AU
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
Minutes
22.00 24.00 26.00 28.00 30.00
23.3
86
26.7
14
72 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
#12
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 25.962 42457354 34.68 1093874
2 29.408 79957075 65.32 1549215
#13
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 25.272 72406777 41.32 1688009
2 28.557 102827044 58.68 1797040
#14
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 29.658 46019079 45.76 965191
2 34.064 54540811 54.24 950402
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
Minutes
24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00
25.9
62 29.4
08
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
Minutes
24.00 26.00 28.00 30.00 32.00
25.2
72
28.5
57
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
Minutes
28.00 29.00 30.00 31.00 32.00 33.00 34.00 35.00 36.00
29.6
58
34.0
64
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 73
#15
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 20.708 48157297 43.36 1459174
2 23.405 62907810 56.64 1555341
#16
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 28.339 36506634 41.82 831766
2 32.448 50786793 58.18 927377
#17
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 20.283 35438065 46.85 1150682
2 22.963 40211309 53.15 1116866
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
Minutes
18.00 20.00 22.00 24.00 26.0020.7
08
23.4
05
AU
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
Minutes
27.00 28.00 29.00 30.00 31.00 32.00 33.00 34.00
28.3
39
32.4
48
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
Minutes
20.00 21.00 22.00 23.00 24.00
20.2
83
22.9
63
74 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
#18
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 26.675 32609465 45.44 825949
2 30.575 39154245 54.56 829657
#19
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 20.501 53500739 44.30 1587600
2 23.183 67258704 55.70 1639988
#20
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 25.595 65433855 43.74 1554806
2 29.056 84149437 56.26 1593806
AU
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
Minutes
26.00 27.00 28.00 29.00 30.00 31.00 32.00
26.6
75
30.5
75
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
Minutes
16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00
20.5
01
23.1
83
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
Minutes
24.00 26.00 28.00 30.00 32.00
25.5
95
29.0
56
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 75
#21
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 22.288 3602577 44.79 110311
2 25.246 4440476 55.21 111377
#22
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 25.629 62553053 43.98 1508161
2 29.099 79673587 56.02 1541159
#23
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 27.051 62892468 36.23 1474309
2 30.863 110681855 63.77 1840112
AU
0.00
0.05
0.10
0.15
Minutes
18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.0022.2
88
25.2
46
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
Minutes
22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00
25.6
29
29.0
99
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
Minutes
26.00 28.00 30.00 32.00 34.00
27.0
51
30.8
63
76 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
#24
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 20.144 38244725 34.58 1242557
2 22.683 72351656 65.42 1746236
#25
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 24.875 57769514 35.04 1488036
2 28.164 107086845 64.96 1835606
#26
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 20.015 62622409 39.31 1763236
2 22.540 96662231 60.69 1891313
AU
0.00
1.00
2.00
3.00
Minutes
18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00
20.1
44
22.6
83
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
Minutes
20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00
24.8
75
28.1
64
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
Minutes
16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00
20.0
15
22.5
40
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 77
#27
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 25.557 51222659 33.63 1319696
2 28.858 101101699 66.37 1784638
#28
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 34.673 82213902 53.68 1459493
2 39.992 70929063 46.32 1073233
#29
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 19.799 65056745 49.81 1844876
2 22.456 65558998 50.19 1658828
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
Minutes
22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.0025.5
57 28.8
58
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
Minutes
32.00 34.00 36.00 38.00 40.00 42.00 44.00
34.6
73
39.9
92
AU
0.00
1.00
2.00
Minutes
14.00 16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00
19.7
99
22.4
56
78 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
#30
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 31.558 3818187 65.81 80225
2 36.394 1983924 34.19 34968
#31
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 21.950 4891105 60.82 148890
2 24.941 3151331 39.18 81833
#32
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 30.675 67728175 50.85 1411994
2 35.080 65452517 49.15 1144307
AU
0.00
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
Minutes
30.00 31.00 32.00 33.00 34.00 35.00 36.00 37.00 38.00
31.5
58
36.3
94
AU
0.00
0.05
0.10
0.15
0.20
Minutes
20.00 21.00 22.00 23.00 24.00 25.00 26.00 27.00
21.9
50
24.9
41
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
Minutes
28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00 40.00
30.6
75
35.0
80
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 79
#33
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 19.748 74566198 48.57 2045825
2 22.296 78950790 51.43 1874834
#34
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 29.574 87616564 66.84 1723029
2 34.089 43460220 33.16 809850
#35
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 21.702 64104614 58.94 1789115
2 24.648 44649445 41.06 1144252
AU
0.00
1.00
2.00
3.00
Minutes
16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.0019.7
48
22.2
96
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
Minutes
26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00 40.00 42.00
29.5
74
34.0
89
AU
0.00
1.00
2.00
Minutes
20.00 21.00 22.00 23.00 24.00 25.00 26.00 27.00
21.7
02
24.6
48
80 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
PDA 204.5 nm, Daicel Chiralpak IA
90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min
Processed Channel Descr.: PDA 205.6 nm
#36 - Racémico
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 25.202 66912886 49.92 1462732
2 34.899 67118985 50.08 1012987
#37
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 20.417 52429563 35.95 1294247
2 30.317 93426135 64.05 1261386
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
Minutes
22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00 40.00
25.2
02
34.8
99
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
Minutes
15.00 20.00 25.00 30.00 35.00
20.4
17
30.3
17
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 81
#38
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 20.472 8511988 24.97 270956
2 30.625 25571556 75.03 472335
#40
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 20.346 52204115 47.86 1458495
2 30.206 56878904 52.14 972837
#41
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 26.084 79042198 50.36 1460179
2 32.788 77904776 49.64 1053309
AU
0.00
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
0.60
Minutes
20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00
20.4
72
30.6
25
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
Minutes
16.00 18.00 20.00 22.00 24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00
20.3
46
30.2
06
AU
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
1.40
1.60
1.80
Minutes
26.00 28.00 30.00 32.00 34.00
26.0
84
32.7
88
82 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
PDA 204.5 nm, Daicel Chiralpak IA
90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min
Processed Channel Descr.: PDA 214.4 nm
#42 - Racémico
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 30.911 103739781 46.83 1706837
2 38.797 117804182 53.17 1498542
#43
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 32.342 106752947 58.16 1904887
2 40.566 76785340 41.84 979893
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
Minutes
28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00 40.00 42.00 44.00
30.9
11
38.7
97
AU
0.00
0.50
1.00
1.50
2.00
2.50
Minutes
20.00 25.00 30.00 35.00 40.00 45.00 50.00
32.3
42
40.5
66
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 83
#44
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 26.717 165590527 53.62 2858414
2 34.297 143253912 46.38 2019783
#46
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 33.144 84797047 65.86 1494486
2 42.953 43957398 34.14 551011
#47
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 27.000 143032751 66.44 2787467
2 34.915 72240766 33.56 1130164
AU
0.00
1.00
2.00
3.00
4.00
Minutes
26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00
26.7
17
34.2
97
AU
0.00
0.20
0.40
0.60
0.80
1.00
1.20
1.40
1.60
1.80
2.00
Minutes
26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00 40.00 42.00 44.00 46.00 48.00
33.1
44
42.9
53
AU
0.00
1.00
2.00
3.00
Minutes
24.00 26.00 28.00 30.00 32.00 34.00 36.00 38.00
27.0
00
34.9
15
84 Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas
PDA 204.5 nm, Daicel Chiralpak IA
90 : 10 hex : ipr, f: 0.5 mL/min
Processed Channel Descr.: PDA 208.4 nm
#49 - Racémico
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 6.988 34808944 49.32 2831347
2 8.032 35774861 50.68 2670617
#50
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 7.464 6056041 50.76 532999
2 8.465 5874990 49.24 447207
AU
0.00
1.00
2.00
3.00
4.00
Minutes
6.60 6.80 7.00 7.20 7.40 7.60 7.80 8.00 8.20 8.40 8.60
6.9
88
8.0
32
AU
0.00
0.10
0.20
0.30
0.40
0.50
0.60
0.70
Minutes
6.00 6.50 7.00 7.50 8.00 8.50 9.00 9.50
7.4
64
8.4
65
Reacciones de adición conjugada organocatalítica de benzofuran-2(3H)-ona a ’-hidroxienonas 85
#51
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 6.925 31231639 53.05 2637730
2 7.977 27635865 46.95 2224460
#53
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 7.435 18216356 55.98 1515015
2 8.602 14323996 44.02 1001763
#54
Tiempo de retención Área % Área Altura
1 6.944 45055127 50.78 2945456
2 7.983 43679735 49.22 2786864
AU
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