Departamento de Química
Reações Click para Obtenção de Compostos Com Potencial Ação Para o
Tratamento do Mal de Alzheimer
Aluno: Francisco José Burok Teixeira Leite Strunck
Orientador: Camilla Djenne Buarque
1. INTRODUÇÃO
1.1 Alzheimer
A doença de Alzheimer (DA), é uma doença neurodegenerativa caracterizada pela perda
progressiva das funções cognitivas, sendo atualmente a causa mais comum de demência.
(Alzheimer’s & Dementia, 2015).
De acordo com a OMS, estima-se que em 2011 já haviam 24 milhões de pessoas acometidas
pela a doença de Alzheimer (DA) no mundo, e a previsão é que, até o ano de 2030, este
número atinja 72 milhões. (OMS, 2012; REITZ et al, 2011). Uma das características
neuropatológicas presentes nos indivíduos com DA é a perda de aprendizagem, memória e
comportamento emocional, devido as zonas do cérebro relacionadas como o córtex e o
hipocampo, resultando em demência e morte (WEINER et al, 2010; BUDIMIR, 2011).
A neurodegeneração da DA pode se iniciar com a clivagem proteolítica de uma glicoproteína
presente nas membranas neurais, a proteína precursora amilóide (APP), essa clivagem resulta
na produção e deposição de placas senis extracelulares e agregados de peptídeos β-amilóide
(βA), além da deposição de fibras intracelulares de proteína tau polimerizada (RAUK, 2009).
Juntamente com o acumulo de peptídeos β-amilóide, tem sido observada uma grande
concentração de íons metálicos, tais como Zn2+
e Cu2+
, ligados a esse peptídeo. Uma das
teorias relacionadas à presença desses íons, é a de que eles induzem a agregação do peptídeo
βA, esse acumulo do peptídeo nas sinapses neuronais implica no desenvolvimento da doença
(SCOTT e ORVIG, 2009). Além, do Zn2+
e Cu2+
, o acumulo de outros íons metálicos, como
Al3+
e Fe3+
encontrados em emaranhados neurofibrilares, estão envolvidos na polimerização e
hiperfosforilação de proteínas tau, fato que contribui para o processo de morte celular
(BUDIMIR, 2011).
Uma das alternativas terapêuticas para o tratamento da doença de Alzheimer estaria na
possibilidade do uso de agentes quelantes e MPACs. Esses agentes quelantes atuam evitando
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o acúmulo dos íons metálicos, formando complexos metaloproteicos e promovendo a
desagregação de placas amiloides (SCOTT e ORVIG, 2009).
Neste contexto, a terapêutica busca novas alternativas para o tratamento da doença de
Alzheimer, fazendo dos agentes quelantes e MPACs potenciais protótipos farmacêuticos para
a doença em questão.
1.2 Agentes quelantes e MPACs para o tratamento do Alzheimer
Atualmente os fármacos disponíveis para o tratamento da doença de Alzheimer agem como
inibidores da acetilcolinesterase (sendo eles: tacrina, donepezila, rivastigmina e galantamina)
e antagonistas dos receptores NMDA (N-Metil-D-Aspartato), sendo a memantina seu único
representante. Entretanto, esses medicamentos apenas auxiliam na redução da função cerebral
e no combate de alguns sintomas (POHANKA, 2011 e DE FALCO et al, 2015).
Figura 1: Fármacos disponíveis para o tratamento de Alzheimer.
Com base nisso, diversos trabalhos abordam o uso de novas terapias para a doença de
Alzheimer, dentro dessa abordagem, destaca-se o uso dos MPACs como inibidores β-
amilóide, fazendo destes uma alternativa promissora para o tratamento DA.
O termo MPCAs (metal-protein attenuating compound) descreve o método de introdução de
quelantes para perturbar as interações anormais de metal-proteínas, sendo distinta do processo
de quelação e excreção de íons metálicos, assim alguns grupos de pesquisa estão empregando
agentes quelantes específicos para atingir íons metálicos associados à doença de Alzheimer
(SCOTT e ORVIG, 2009).
Tacrina
Donepezila
Rivastigmina
Galantamina Memantina
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Alguns desses MPCAs têm-se destacado nos ensaios clínicos por inibir a fibrilização
peptídica. Sendo eles: o Alzhemed (ácido tramiprosate = 3 aminopropanossulfónico), Flurizan
((R) -Flurbiprofen), clioquinol, Rember (azul de metileno), e Caprospinol (SP-233). Entre eles
destaca-se o Alzhemed e o Flurizan, por reduzirem os níveis de peptídeos β-amilóide (1-42)
em testes realizados em animais, atingindo assim a fase 3 dos testes clínicos (RAUK, 2009).
Figura 2: MPCAs que apresentaram excelentes resultados em testes clínicos.
Embora essas substâncias (agentes quelantes) possuam grande afinidade por íons metálicos, a
maior parte dos agentes quelantes conhecidos não possuem a capacidade de ultrapassar a
barreira hematoencefálica, ou, não possuem especificidade para os íons metálicos
relacionados a doença de Alzheimer, levando à quelação indiscriminada de biometais e ao
aparecimento de graves efeitos adversos (PARDRIDGE, 2009).
1.3 Triazóis
Os triazóis são substâncias hetero-aromáticas de origem sintética que apresentam seis elétrons
π, classificados de acordo com sua forma isomérica, como vicinais 1,2,3-triazóis ou
simétricos 1,2,4-triazóis (MELO, et al 2006). A seletividade dessa reação depende da
metodologia sintética adotada.
Figura 3: Estruturas isomérica do triazol
Flurizan
Alzhemed Clioquinol
1,2,4- triazol
1,2,3-triazol
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Um dos métodos mais versáteis para a obtenção de triazois é a cicloadição de Huisgen entre
azida e alcinos terminais. Entretanto, esse método apresenta alguns inconvenientes, tais como
a necessidade de altas temperaturas e a falta regiosseletividade (JIANG, et al 2014). Diante de
tais problemas, Sharpless e colaboradores desenvolveram uma metodologia seletiva para a
síntese de triazóis utilizando sais de cobre (I) como catalisador. A metodologia desenvolvida
facilitou de forma regioespecífica a cicloadição entre alcinos e azidas produzindo apenas
triazóis 1,4- dissubstituídos. Devido aos elevados rendimentos, baixos tempos de reação e o
amplo escopo, essas reações passaram a ser conhecidas como reações click (KOLB e
SHARPLESS et al, 2001)
O campo emergente da reação click chemistry oferece uma abordagem única para a síntese
de moléculas contendo 1,2,3-triazóis. Esta reação deve-se, em parte, à facilidade com a qual
as azidas e alcinos podem ser introduzidos numa molécula e a sua relativa estabilidade sob
uma variedade de condições (AGALAVE et al, 2011).
A natureza especial da química do triazol favorece a sua ampla aplicação em diversas áreas de
estudos, tais como: bioquímicos, na marcação de sistema biológicos; produtos farmacêuticos,
agrotóxicos, corantes, inibidores de corrosão polímeros e materiais (KOLB e SHARPLESS,
2003; AGALAVE et al, 2011).
2. JUSTIFICATIVA
Diante da importância da busca de novos medicamentos que possam atuar como agentes
quelantes e MPACs (do inglês, Metal-Protein Attenuating Compounds) para o tratamento da
doença de Alzheimer com maior especificidade para íons metálicos. O presente trabalho visa
sintetizar compostos triazólicos que possam atuar como inibidores da acetilcolinesterase, e/ou
como um possível centro de coordenação capaz de bloqueio interações entre íons metálicos
(tais como: Zn2+
e Cu2+
) com o peptídeo β-amiloide.
3. OBJETIVO
O objetivo desse trabalho é sintetizar novas moléculas triazólicas que possam atuar como
potenciais MPACs para o tratamento do mal de Alzheimer. Dentre os objetivos específicos
estão o desenvolvimento de estratégicas sintéticas para o emprego de reações do tipo click
entre organoazidas contendo grupos carbonila e propargil-fenóis. A obtenção das
organoazidas foi realizada por diferentes rotas sintéticas, tendo como material de partida
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nitroaromáticos. Os propargil-fenóis foram obtidos a partir de reações de substituição de
compostos fenólicos com brometo de propargila.
4. METODOLOGIA PROPOSTA
4.1 Análise Retrossintética
A síntese dos precursores triazóis (1) teve como etapa chave a reação click catalisada por
cobre (I) entre a azidobenzaldeído (2) e fenóis propargilados (3). A azidobenzaldeído (2) foi
obtida a partir da nitrobenzaldeído (4) e os fenóis propargilados serão obtidos a partir da
reação de substituição nucleofílica com o brometo de propargila.
Esquema 1: Estratégia para a síntese de precursores a partir de organoazidas e fenóis propargilados.
4.2 Síntese da 2-azidobenzaldeído
Para a síntese da 2-azidobenzaldeído e dos alcinos foram estudadas diferentes rotas sintéticas
visando obter as melhores condições experimentais (alto rendimento, redução de subprodutos,
solvente menos poluentes, etc) para o produto proposto.
Para a síntese da 2-azidobenzaldeído usou-se como material de partida a 2-nitrobenzaldeído
(4) (disponível comercialmente) na presença de NaN3 (azida de sódio), as condições
reacionais estão de acordo com a metodologia proposta por Stokes et al, 2011 e Feldman et al,
2014.
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Esquema 2: Síntese da 2-azidobenzaldeido a partir do 2-nitrobenzaldeído
O 2-nitrobenzaldeído (2 mmol) e a azida de sódio (12 mmol) foram diluídos em 10ml do
DMF. A mistura ficou sob agitação por 60°C durante 96 horas. O meio reacional foi lavado
com 30 ml de diclorometano e 6 extrações com 100 ml de água, a fase orgânica foi seca com
NaSO4 e concentrada no vácuo. Por fim o produto foi isolado por meio da coluna
cromatográfica (Acetato/Hexano 5%). O mesmo procedimento foi feito com o HMPA.
4.3 Síntese dos precursores propargil-fenóis
A síntese dos propargil-fenóis foi realizada via substituição nucleofílica adaptada da
metodologia proposta por Bera et al, 2011. Assim a síntese dos propargil-fenóis foi obtida a
partir de fenóis mono ou dissubstituídos na presença de brometo de propargila.
Esquema 3:Síntese de propargil-fenóis a partir de fenóis monossubstituídos.
Para a síntese de alcinos a partir de fenóis mono e dissubstituídos avaliou-se o uso de três
solventes: DMF, acetona e acetonitrila. A primeira metodologia estudada utilizou o fenol (1
mmol) com K2CO3 (1,5mmol) em 1,5ml de DMF seco, onde foi adicionado lentamente
brometo de propargila (2,5mmol). A mistura ficou sob agitação em refluxo por 16 horas, após
a extração obtivemos um rendimento de apenas 50%. Dessa forma, optou-se por testar uma
nova metodologia utilizando-se a acetona como solvente. A segunda metodologia com a
acetona utilizou o fenol (1mmol) com K2CO3 (1,5mmol) em 1,5ml de acetona, onde foi
adicionado lentamente brometo de propargila (1,4mmol). A mistura ficou sob agitação em
refluxo por 16 horas, após a extração obtivemos um bom rendimento de 80%. Por fim foi
testado a metodologia com a acetonitrila que utilizou o fenol (1mmol) com K2CO3 (1,5mmol)
em 1,5ml de acetonitrila, onde foi adicionado lentamente brometo de propargila (1,4mmol). A
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mistura ficou sob agitação em refluxo por 4 horas, após a extração obtivemos um excelente
rendimento de 85%. Para os demais fenóis foi utilizado a acetonitrila.
4.4 Síntese dos triazois
Após a síntese das organoazida e propargil-fenóis iniciou-se a síntese dos triazóis via reação
click chemistry, de acordo com a metodologia descrita por Sharpless, na presença de sulfato
de cobre (II) como catalisado em t-butanol e água a temperatura ambiente por 8h.
Esquema 4: Síntese dos triazóis a partir de organoazida e propargil-fenóis.
A síntese dos triazóis, de acordo com a metodologia descrita por Sharpless e colaboradores,
em um balão adicionou-se 1 mmol da azida e 1 mmol do alcino em 10 mL de uma solução
aquosa de álcool terc-butílico (1:1). Em seguida adicionou-se o ascorbato de sódio (0,1 mmol,
dissolvido em 400 L de água) e o sulfato de cobre penta-hidratado (0,01 mmol, dissolvido
em 400 L de água). A mistura heterogênea foi mantida sob agitação constante à temperatura
ambiente até a total formação do produto, monitorando-se a reação por TLC. Se ao término da
reação ocorre-se a formação de um sólido, a mistura era diluída com água gelada (50 mL), o
precipitado recolhido por filtração e lavado com água fria (2x 25 mL), depois seco sob vácuo.
Caso, não ocorresse a formação de um precipitado, a mistura reacional era extraída com 30
mL de diclorometano e água (2 x 25mL), a fase orgânica seca com NaSO4 anidro e
concentrada sob vácuo.
5. RESULTADOS OBTIDOS
5.1 Síntese da carbonil-azida
A síntese da 2-azidobenzaldeído (2) foi realizada a partir da 2-nitrobenzaldeído (4) via
substituição nucleofílica aromática do grupo NO2/N3. Dessa forma avaliou-se a eficiência de
dois solventes, o DMF e o HMPA, visando-se obter as melhores condições reacionais (menor
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tempo, o elevado rendimento) ou seja melhor eficiência operacional. Os dados otimizados
encontram-se na tabela 1.
Esquema 5: Síntese da 2- azidobenzaldeido a partir 2 - nitrobenzaldeído.
Tabela 1: Síntese do 2-azidobenzaldeído
SOLVENTE TEMPO RENDIMENTO
DMF 96 horas 56%
HMPA 14 horas 65%
Como observado na tabela acima, utilizando o DMF a reação acontece em 3 dias com
rendimento obtido de 56%. Com o HMPA, o tempo reacional é de apenas 14 horas obtendo
um rendimento de 65%. Para ambos os procedimentos, o produto final foi purificado por meio
de coluna cromatográfica usando como fase móvel acetato/hexano (5 %). Embora o uso do
HMPA gerou um melhor rendimento, este solvente apresenta um preço elevado e alta
toxidade, tornou-o inviável para esse procedimento.
A caracterização da 2-azidobenzaldeído foi peita por espectroscopia de infravermelho (IV).
Como pode ser observado na Figura 4, o espectro apresenta estiramentos característico de
ligações N≡N, em 2129 cm-1
e estiramentos em 1688 cm-1
relativos a ligações C=O.
Figura 4: Espectro de IV da 2- azidobenzaldeído.
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Além do espectro de IV, também foi verificado o ponto de fusão da substância sintetiza e este
foi de 36-37 °C estando de acordo como os dados encontrados na literatura.
5.2 Síntese de propargil-fenóis
Já para a síntese dos propargil-fenóis foi necessária uma maior avaliação dos solventes para
reação de substituição nucleofílica entre os fenóis e o brometo de propargila. Para que ocorra
a reação, primeiramente usamos K2CO3 para a desprotonação do fenol e em seguida o ataque
nucleofílico ao oxigênio do ânion fenolato foi realizado pelo brometo de propargila. Para
obtermos as melhores condições reacionais na síntese dos propargil-fenóis diversos solventes
foram testados.
Esquema 6: Síntese de propargil-fenóis a partir de fenóis monossubstituídos ou dissubstituídos.
Tabela 2: Condições experimentais para a síntese de propargil-fenóis.
MOLÉCULA SOLVENTE TEMPO TEMP. RENDIMENTO
DMF
16 horas
25°C
50%
Acetona
16 horas
60°C
80%
Acetonitrila
4 horas
75°C
85%
Acetonitrila
4 horas
75°C
60%
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Acetonitrila
4 horas
75°C
90%
Acetonitrila
4 horas
75°C
85%
Como observado na Tabela 2, para a síntese dos fenóis propargilados foi avaliado três
solventes: DMF, acetona e acetronitrila. Utilizando o DMF e fenol obtivemos um rendimento
de apenas 50% em um tempo reacional de 16 horas. Substituído o DMF pela acetona, o
rendimento subiu para 80%, entretanto, o tempo reacional continuou elevado (16 h). Além
disso, o uso da acetona pode favorecer possíveis condensações aldólicas quando usado nessas
condições reacionais. O último solvente testado, a acetonitrila, apresentou excelentes
resultados, diminuído o tempo reacional para 4 h e um ótimo rendimento de 85 %. Dessa
forma optou-se pelo uso desse solvente para as reações de propargilação.
O composto (5) foi caracterizado por infravermelho (IV), como pode ser visto na Figura 5,
abaixo. Onde é possível perceber a presença do estiramento C≡C em 2122 cm-1
, estiramento
≡CH em 3290 cm-1
característico de alcinos e a ausência da banda larga O-H de fenol em
aproximadamente 3400 cm-1
.
Figura 5: Espectro de IV do propargil-fenol.
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Também foi usado a técnica de RMN 1H para confirmar a presença do composto (5). De
acordo com espectro de RMN mostrado na Figura 6, é possível observar em 2,52 ppm a
presença do hidrogênio ligado ao carbono de alcino (≡CH) e em 4,70 ppm o sinal
correspondente aos dois hidrogênios alcano ( -CH2), além dos hidrogênios correspondente ao
anel aromático entre 7,0 - 7,43 ppm, de modo que todas as integrações e multiplicidades estão
de acordo com a molécula proposta.
Figura 6: Espectro de RMN de hidrogênio do propargil-fenol.
Com base nos espectros de IV e RMN, foi possível afirmar que o composto (5) foi formado
dando prosseguimento nas sínteses dos outros fenóis propargilados. O segundo propargil-
fenol sintetizado teve como material de partida o resorcinol, abaixo encontra-se os espectros
de infravermelho e RMN 1H do compostos sintetizado.
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3288
Figura 7: Espectro de IV do composto(6)
Com base no espectro da Figura 7 do composto (6) é possível perceber a presença do
estiramento C≡C em 2122 cm-1
, estiramento ≡CH em 3288cm-1
, além da ausência da banda
larga O-H do fenol.
Figura 8: Espectro de RMN H do composto (6)
3288
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Também foi usado a técnica de RMN 1H para confirmar a presença do composto (6). Pelo
espectro da Figura 8 é possível observar em 2,52 ppm a presença do hidrogênio ligado ao
carbono do alcino (≡CH) com integração igual a 2 e um sinal em 4,70 ppm correspondente
aos dois hidrogênios ( -CH2) com integração igual a 4, a posição desses hidrogênios encontra-
se sinalizada pelas letras (a e b) na estrutura correspondente. Os hidrogênios relativos ao anel
aromático encontradas entre 6,63 e 7,22 ppm com integração correspondente a 4, também
estão de acordo com a estrutura.
Para os demais propargil – fenóis sintetizados os espectros de infravermelho também
apresentaram bandas de estiramento próximo a 2122 cm-1
(C≡C) e 3290 cm-1
(≡CH)
característico de alcinos. Além do sinal de deslocamento químico em 2,52 ppm característico
da presença do hidrogênio ligado ao carbono (≡CH) dos alcinos. Confirmando assim a síntese
dos compostos (7) e (8) presentes na tabela 2.
5.3 Síntese de triazois via reação click
Para síntese do primeiro derivado triazólico partiu-se dos compostos (2) e (5) como reagentes.
Esquema 7: Síntese do composto (9)
Para a síntese do 2-(4-(phenoximetil)-1H-1,2,3-triazol-1-il)benzaldeído (9) a reação foi
acompanhada por CCD e foi observada a formação do produto com 8 horas de reação. O
produto bruto foi isolado por filtração à vácuo obtendo-se um sólido com 50 % de
rendimento. A caracterização do produto obtido foi feita por espectroscopia de RMN de
hidrogênio. Assim na Figura 9 encontra-se o espectro de RMN H do derivado triazólico (9),
onde observa-se um singleto em 8,05 correspondente a ligação C-H do anel triazólico, além
desse sinal, as multiplicidades e as integrações obtida para os demais hidrogênios estão de
acordo com a estrutura proposta.
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Figura 9: Espectro de RMN H (400 MHz, CDCl3) do composto (9)
Para a síntese do segundo derivado triazólico obtido neste trabalho partiu-se dos compostos
(2) e (6) como reagentes.
Esquema 8: Síntese do composto (10)
Durante a síntese do composto 2,2'-(4,4'-((1,3-phenylenebis(oxy))bis(methylene))bis(1H-
1,2,3-triazole-4,1 diyl)) dibenzaldehyde (10) a reação foi monitorada por CCD e obteve-se a
formação do produto após 8 horas de reação. O produto bruto foi purificado em coluna
cromatográfica de hexano/acetato (80:20) obtendo-se um sólido levemente amarelado com 45
% de rendimento. A caracterização do produto obtido por espectroscopia de RMN de
hidrogênio, e encontra-se na Figura 10 onde observa-se o singleto em 8,07 ppm
correspondente a ligação C-H do anel triazólico, e a integração obtida está de acordo com a
estrutura proposta.
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Figura 10: RMN 1H (400 MHz, CDCl3) do composto (5)
Também foi possível observar a formação de um subproduto que seria a formação de um anel
triazólico em apenas um grupo propargil. Este subproduto foi isolado na mesma coluna
cromatográfica do produto desejado e foi possível estimar um rendimento de 15%.
6. CONCLUSÃO
É possível concluir que a rota sintética adotada para a síntese dos precursores apresentou bons
rendimentos entre 60 e 85 %, não sendo necessário o uso de solventes pre-tratados ou
qualquer outro aparato para a síntese dos mesmos, o que viabiliza a rota sintética utilizada.
Com relação a metodologia utilizada para obtenção dos derivados triazólicos, reação click
chemistry, está apresentou alta regioespecificidade para obtenção de anéis triazóis 1,4-
dissubstituídos em temperatura ambiente, com baixos tempos de reação. Dessa maneira foi
possível sintetizar duas novas moléculas, com possibilidades de serem utilizadas como
agentes quelantes e MPACs, já que possuem centros de coordenação. Mas somente através
dos futuros testes biológicos, será possível obter dados da atividade biológica dessas novas
moléculas quanto ao seu potencial quelantes e como possíveis inibidores da
acetilcolinesterase para o tratamento do mal de Alzheimer.
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7. REFERÊNCIAS
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