![Page 1: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/1.jpg)
Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)
![Page 2: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/2.jpg)
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ESEMPI DI RECETTORI ACCOPPIATI A PROTEINE G TRIMERICHE
Neurotramettitori:
•catecolamine•dopamina•Serotonina•acetilcolina
Ormoni peptidici:
•ACTH e CRF•LH•FSH•TSH e TRH•GHRH•Vasopressina (ADH)•Glucagone•PTH•Calcitonina
Eicosanoidi:
•prostaglandine•prostacicline•tromboxani•leucotrieni
Mediatori di diversa origine:
TrombinaBradichininaC3a e C5aNucleotidi (ATP)
Chemochine
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1
2
3
4
RGS(Regulators of
G protein Signaling)
EFFETTORE EFFETTORE-
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12/13
s i/o
Adenilato ciclasi
AMPc
+ -
q
Fosfolipasi C
Ca2+ e Diacilglicerolo (DAG)
Rho Fosfolipasi C
Fosfatidilinositolo-3 Fosfato
Fosfatidil-Inositolo 3 Chinasi(PI-3K)
Rho chinasi
![Page 8: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/8.jpg)
s i/o
Adenilato ciclasi
AMPc
+ -
Protein kinase A (PKA)
Tossina colerica
+
Tossina della pertosse
-
Fosfolipasi C
![Page 9: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/9.jpg)
q
Fosfolipasi C
PKC
Ca2+ e Diacilglicerolo (DAG)
Fosfolipasi A2 Fosfolipasi D
Acido arachidonico
Eicosanoidi
Acido Fosfatidico
![Page 10: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/10.jpg)
Tirosin chinasirecettoriali e citoplasmatiche
Proteine G trimeriche(Gq e subunità )
PLC- PLC- PLC-
Ca2+
PLC-
Ras
![Page 11: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/11.jpg)
Diversi attivatori: Ca2+, PKC, MAP kinasi
![Page 12: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/12.jpg)
PKCs
PKCs Sintesi di PtIns(4,5)P2
![Page 13: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/13.jpg)
Classiche (cPKC)
Nuove (nPKC)
Atipiche (aPKC)
Attivate da: diaciglicerolo, fosfatidilserina e calcio
P-serine- binding
PMA: phorbol miristato acetato, il principio attivo presente nell’olio di croton usato per definire il fenomeno dellapromozione dei tumori
![Page 14: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/14.jpg)
Classiche (cPKC)
Nuove (nPKC)
Atipiche (aPKC)Attivate da: diacilglicerolo e P-serina, MA NON calcio
![Page 15: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/15.jpg)
Classiche (cPKC)
Nuove (nPKC)
Atipiche (aPKC)
Attivate dalla sola P-serina
![Page 16: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/16.jpg)
![Page 17: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/17.jpg)
Recettore
Ligando
Recettore IP3 (InsP3-R)
Store Intracell (REL)
Ca2+
LIBERAZIONE DI CALCIO DA STORE INTRACELLULARI
Store IntracellReticolo Sarcoplamico
Recettore RYR1(Rianodina)Ca2+
Sensore di voltaggio nel muscoloscheletrico
Recettore RYR2
Ca2+
Canale per il Ca2+ (VOC) nel muscolocardiaco
Ca2+
“Calcium-induced calcium release”
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---+-+
Ca2+ Ca2+Ca2+
VOC ROC
SOC
Store intracell
VoltageOperatedChannel
ReceptorOperatedChannel
StoreOperated Channel
Ingresso di Calcio dall’esterno all’interno della cellula
![Page 19: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/19.jpg)
Cahalan Nature Cell Biol 11, 669 - 677 (2009)
11, 669 - 677 (2009)
![Page 20: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/20.jpg)
Ca2+
ATP ADP
Ca2+
Na+
Ca2+
SERCA:Sarcoplasmic/EndoplasmicReticulumCalciumATPase
Ca2+
![Page 21: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/21.jpg)
FENOMENI CALCIO- DIPENDENTI
Fecondazione e diff erenziamento
Contrazione muscolatura scheletrica, cardiaca e liscia
Rilasciamento muscolatura liscia (eff etto indiretto)
Movimento cellulare
Secrezione (neurotramettitori, ormoni, lisosomi, liquido)
Trascrizione genica
Regolazione metabolismo
Prolif erazione
Apoptosi
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BERSAGLI MOLECOLARI DEL CALCI O
Si lega a proteine regolatrici
Troponina C Contrazione muscolatura striata
Si lega a calmodulina e regola l’azione di enzimi
Glicogeno fosforilasi Glicolisi
NO sintasi NO Rilasciamento m. Liscio Danno neuronale
Ser/Thr Chinasi Fosforilazione e attivazione Fattori di trascrizione
Adenilato Ciclasi AMPc
Regola direttamente l’azione di enzimi
Fosfolipasi A, C e D Trasduzione del segnale Danno cellulare
Tirosin chinasi (PYK2) Trascrizione genica
Proteasi Danno cellulare
Si lega a proteine e fosfolipidi che regolano fusione di membrane
Annessine
Sinaptotagmina
Fosfolipidi
![Page 23: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/23.jpg)
Kass. J. Clin. Invest. 115, 1986-1989, 2005“Canalopatie”
Episodi di tachicardia ventricolare durante il rilasciodi catecolamine in seguito a stress emozionali o fisici
![Page 24: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/24.jpg)
PLB = fosfolambano; inibitore di SERCA regolato negativamente da fosforilazione
Calcium-induced calcium release (CICR)
VOC di tipo L (recettori di diidropiridine)
RyR2 CELL MUSCOLARECARDIACA
NELLA CELLULA MUSCOLALE CARDIACA I SEGNALI CALCIO SONO REGOLATI DAI RECETTORI-ADRENERGICI.
![Page 25: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/25.jpg)
1122
3344
![Page 26: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/26.jpg)
Fosforilazione fosfolambano (PLB)
Aumento attività di SERCA
Aumento disponibilità di Ca2+ nel ret. sarcoplasm.
Aumento contrazione cardiaca
Fosforilazione troponina I
Dissociazione Ca2+ dai miofilamenti
Accellerazione rilasciamento muscolare
EFFETTI ATTIVAZIONE DI PKA SU CONTRAZIONE MIOCARDIO
12
![Page 27: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/27.jpg)
EFFETTI ATTIVAZIONE DI PKA SU CONTRAZIONE MIOCARDIO
Fosforilazione recettore per rianodina
Aumento apertura del canale
Aumento rilascio di Ca2+
3
Fosforilazione canali (tipoL) peri il Ca2+
Aumento apertura dei canali
Aumento rilascio di Ca2+
4
![Page 28: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/28.jpg)
Diminuzione gittata cardiaca
Aumento tono simpatico
Stimolazione -adrenergicamiocardiociti
Aumento della frequenza e forza dicontrazione
Aumento delle gittata cardiaca
Compenso acuto
Danno miocardico
Circolo vizioso ed amplificazionedel danno
•Aumento consumo energetico•Induzione di apoptosi•Aritmie•Ipertrofia
Meccanismi endogeni di protezione:fosforilazione del recettore -Adr. e“down-modulation recettoriale
Meccanismi esogeni di protezione:Farmaci -bloccanti
![Page 29: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/29.jpg)
In analogia con le due grandi forze universali che si oppongono nella filosofia cinese (Yin/Yang)il GMPc regola negativamente l’ipertrofia cardiaca
![Page 30: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/30.jpg)
![Page 31: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/31.jpg)
IPERTROFIA
-
-
![Page 32: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/32.jpg)
![Page 33: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/33.jpg)
RHO KINASERHO
![Page 34: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/34.jpg)
Vol.7, pag. 589, 2006
Ipertrofia eccentricaIpertrofia concentrica
Cardiomiopatia dilatativa
UNA PROLUNGATA STIMOLAZIONE -ADRENERGICA E’ SOLO UNO DEI MECCANISMI DI INDUZIONEDELL’IPERTROFIA CARDIACA
![Page 35: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/35.jpg)
P
P P
P
Fattore di crescita (IGF: Insulin-likeGrowth Factor; EGF)
IPERTROFIA
Gq
EndotelinaAngiotensina IICatecolamine (stimolazione -adrenergica)
PLC
Ca2+ PKC PI3-chinasi(IA) MAP chinasi
Stress bio-meccanico
INTEGRINA
FAK, Src
PI3-chinasi(IB)
DIVERSE INTERAZIONI AGONISTA/RECETTORE POSSONOGENERARE SEGNALI CHE INDUCONO IPERTROFIA
CARDIACA
![Page 36: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/36.jpg)
CaMK:Protein chinasi Ca/Calmodulina-dipendente
MEF:myocyte enhancer factor
(fosfatasi)
Nuclear Factor of Activated T cells
Histone Deacetylase
![Page 37: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/37.jpg)
Heineke et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 589–600 (August 2006) | doi:10.1038/nrm1983
calmodulinaSubunità catalitica (CnA)
Subunità regolatrice (CnB)
ciclosporina A
ciclofilina A
“immunofiline”(FK506-binding proteins)
La calcineurina è bersaglio di farmaci che inibiscono la risposta immune
![Page 38: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/38.jpg)
Signal-dependent modulation of cardiac genes and hypertrophy by class II HDACs. MEF2 recruits class II HDACs to target genes, which results in transcriptional repression due to chromatin condensation. Stimulation of cardiomyocytes with neurohumoral agonists acting through G-protein coupled receptors (GPCRs) activates kinase pathways that culminate with the phosphorylation of class II HDACs and their export to the cytoplasm as a complex with 14-3-3 proteins. The nuclear export protein CRM1 is required for HDAC nuclear export. The release of class II HDACs from MEF2 allows for the association of HATs with MEF2 and consequentially chromatin relaxation and transcriptional activation of fetal cardiac genes.
Histone acetyl transferase
Anche PKC attivata attraverso la formazione di DAG, derivato dall’idrolisi di fosfoinositidi da parte di PLC, regola la trascrizione genica in cellule muscolari
![Page 39: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/39.jpg)
L’ipertrofia cardiaca è solo una delle diverse manifestazioni patologiche che interessano il muscolo cardiaco
e scheletrico
![Page 40: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/40.jpg)
Sono stati individuati diversi geni codificantiper proteine strutturali del muscolo cardiacoe scheletrico le cui lesioni determinano specifichepatologie
J Cell Biol 194:355, 2011
![Page 41: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/41.jpg)
Davies and Nowak Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 762–773 (October 2006) | doi:10.1038/nrm2024
Sarcoglycan complex
dystroglycan complex
Il “Dystrophin associated molecular complex” protegge la membrana della cellula muscolare dal trauma meccanico dovuto alla contrazione ripetuta
![Page 42: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/42.jpg)
Davies and Nowak Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 762–773 (October 2006) || doi:10.1038/ nrm2024
Muscolo normale Distrofia muscolare
N DM
Colorazione con Ab anti-distrofina
![Page 43: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/43.jpg)
30/100.000 nati maschi
3/100.000 nati maschi
![Page 44: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/44.jpg)
Davies and Nowak Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 762–773 (October 2006) | doi:10.1038/nrm2024
Distrofie muscolari di Duchenne o Becker
Distrofie dei muscoli scapolari e pelvici
Distrofie muscolari di Emery-Dreifuss
X-linked
AD
Distrofia tibiale (nell’Hz) o dei muscoliScapolari e pelvici (nell’Oz)
Mutazioni in geni che codificanoPer collagene ti tipo VI causanoMiopatia di Bethlem e distrofiaMuscolare di Ullrich
![Page 45: Recettori accoppiati a proteine G trimeriche (I)](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062303/5542eb49497959361e8b4c39/html5/thumbnails/45.jpg)
DISTROFIE MUSCOLARI PROGRESSIVE-2
TIPO DI MALATTIA
MECCANISMO DI TRASMISSIONE
Gene/proteina difettivi
Età di insorgenza
MANIFESTAZIONI CLINICHE PRINCIPALI
ALTRI ORGANI COLPITI
di Emery-Dreifuss
XR/AD
Emerina/ Lamina A/C
Tra l’ infanzia e l’età adulta
1. Contratture articolari
2. Debolezza muscolaredell’omero e del perone
Cardiomiopatia
Miotoniche: DM1 (di Steinert) DM2 (miopatia miotonia prossimale)
AD Dovuta a esapansione di triplette CTG in gene codificante per protein chinasi (DM1) o proteina legante RNA (DM2)
Di solito II decade
Debolezza progressiva dei muscoli facciali, e del cinto scapolare
Aritmie cardiache Ritardo mentale
Facio-scapolo-omerale
AD ? (delezione distale cr. 4)
Prima dei 20 anni
Debolezza muscolare progressiva della faccia dei muscoli scapolari e dorsiflessori del piede
Dei muscoli scapolari e pelvici (“LGMD: limb-girdle muscolar distrophy) (più di 10 forme)
AD/AR Diverse proteine: miotilina, lamina A/C, caveolina, sarcoglicani, disferlina, non identificate
Tra la I infanzia e l’età adulta
Lenta debolezza progressiva dei muscoli scapolari e pelvici
Altre alterazioni nelle diverse forme: - Alt
erazioni muscolatura faringea
- Debolezza e crampi muscolari
- cardiomiopatie