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Recomendaciones para la detección precoz del cáncer
hematológico en el Síndrome de Sjögren.
Bilbao. Junio 2009
Arnau Casanovas MartínezServicio de Medicina Interna.
Consorci Hospitalari del Parc Taulí. Sabadell. Barcelona.
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• Epidemiología.• Mortalidad de pacientes con SS.• Riesgo de Linfoma-Linfoproliferación.• Factores predictores de linfoproliferación.• Herramientas diagnósticas.• Clasificación pronóstica de los pacientes
con SS.• Recomendaciones.
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EPIDEMIOLOGIA - MORTALIDAD EN EL SÍNDROME DE SJÖGREN
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• El pronóstico de vida de los pacientes con SS es similar al de la población general.
• La mortalidad aumenta en aquellos pacientes con factores pronósticos adversos y si hay una enfermedad autoinmune asociada.
Skopouli y cols. Semin in Arthritis and Rheum, April 2000, Vol, 29: 296-304
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Guías de práctica clínica.SEMI. Guia de Seguimiento Enero 2009.
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Guías de práctica clínica. SEMI. Guía de Seguimiento. Enero 2009.
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Guias de práctica clínica. SEMI. Guía de Seguimiento.. Enero 2009
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Factores predictores clínicos de mortalidad.
• Parotidomegalia.• Manifestaciones extraglandulares.• Púrpura - vasculitis.• Adenopatias.• Esplenomegalia.• Sialoadenitis grado 3/4 .
Brito-Zerón Rheumatology 2007;46:1359-62. Theander Arthritis Rheum 2004;50:1262-9,. Ioannidis Arthritis Rheum 2002;46:741-7.
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Factores inmunológicos predictores de mortalidad.
• Factor reumatoide.• C3• C4• CH50
• Crioglobulinas.
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Skopouli. Semin Arthritis Rheum 2000; 29:296-304, Ioannidis. Arthritis Rheum 2002;46:741-7.Theander. Arthritis Rheum 2004;50:1262-9. Ramos-Casals. Rheumatology 2005;44:89-94.
Brito-Zerón .Rheumatology 2007.
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Kaplan-Meier plots for the risk of death in 601 patients in whom C4 levels were measured within 6 months of thebeginning of followup, grouped according to low (n 122) and normal (n 479) levels of C4.
Ioannidis y cols. Arthritis Rheum. 46;3: March 2002: 741-747
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Prognostic classification: patients were classified according to the number of prognostic factors (vasculitis, parotidscintigraphy grades III/IV, hypocomplementaemia and cryoglobulinaemia) present at diagnosis into group A (no factor), group B (1 factor) and group C (2 or more factors). Survival rates for each group were 96%, 93% and 68%, respectively.
Brito-Zerón y cols.Rheumatology 2007:46:1359-62
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RIESGO DE LINFOMA-LINFOPROLIFERACIÓN
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(Data from Zintzaras E, Voulgarelis M, Moutsopoulos HM. The risk of lymphomadevelopment in autoimmune diseases: a meta-analysis. Arch Intern Med 2005;165:2337–44.)
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FOLICULO LINFOIDE.
• Centro germinal
• Manto folicular
• Zona marginal
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CLASIFICACIÓN DE LOS LINFOMAS
• OMS 2008– Neoplasias linfoides de cèlulas
precursoras B i T.– Neoplasias de cèlulas B
maduras.– Neoplasias de cèlulas T
maduras i cèlulas NK.– Linfoma de Hodgkin.– Neoplasias de cèlulas
histiocitarias y dendríticas.– Procesos linfoproliferativos post-
transplante.
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Linfomas B.
OMS 2008
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Prevalencia de Linfoma en el SSjögren.
Ramos-Casals y cols Rev Esp Reumatol 2005;32 (3):134-48.
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Linfoma en SS.
• Prevalencia de 4,3% de LNH.• Edad media al diagnóstico 58 a. • Tiempo medio hasta el diagnóstico de linfoma
7,5 a.
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Tipos de linfoma NH en SS.• Linfoma folicular.• Linfoma de células del manto (MLL).• Linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma.• Linfoma difuso de cels grandes B (DLBCL).• Linfoma linfocítico de cels pequeñas (SLL).• Linfoma extranodal de la zona marginal (ZM)
asociado a mucosas (MALT).***
28 veces más riesgo de Linfoma de ZM (incluyendo MALT).
11 veces más riesgo de DLBCL).Voulgarelis y cols Rheuma Dis Clin N Am 34; 2008; 921-933.
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LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL• Crecimiento de la zona marginal del folículo linfoide
(linfocitos B monocitoides)• Grupo heterogéneo de neoplasias de cèlulas B
– Nodal, poco frecuente– Extranodal asociado a mucosas (MALT), más frecuente– Esplènico
• Indolentes• Immnunofenotipos:
– CD19, CD20, CD79a, IgD, positivos
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LINFOMAS DE LA ZONA MARGINAL
• Estímulo constante al tejidolimfoide que se inicia como una proliferación policlonal que adquiere mutaciones y aberraciones cromosòmicas a lo largo del tiempo, se hace clonal y comienza a proliferar de forma autònoma
• Translocacions t(11;18) i t(11;14) • Crecimiento de la zona marginal
del foliculo linfoide i lesiónlinfoepitelial.
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LINFOMAS DE LA ZONA MARGINAL• EXTRANODAL ASSOCIADO A
MUCOSES (MALT)• Tubo digestivo• Pulmón• Glàndula salival• Tiroides • Piel• Mama...
• Se originan en tejidos con inflamacióncrònica secundaria a enf autoimmunes (Sd. de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto) ó infecciosas (H.pylori)
• Localizados durante largos períodos• Pueden regresar si se erradica el factor
causal.
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Linfoma en SS. Características de linfomas de ZM - MALT.
• Performance status (0-1) . 85%.• Síntomas B. 15%.• Estadío clínico (enf localizada). 61%.• Nodal. 15%.• Extranodal. 46%.• Nodal-Extranodal. 39%.• Esplenomegalia. 7%.• Médula ósea. 7%.• Enf. Tumoral 7%.
Tzioufas y Voulgarelis Best practice and Research Clinical Rheumatology 2007, Vol 21, 6; 989-1010.
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Afectación extranodal de LNH en SS.
• Glándula salival.***• Pulmonar.*• Gástrica.*• Mama.• Timo.• Mucosa oral, úvula, nasofaringe.• Bazo.• Glándula lagrimal.• Etc…
Garcia-Carrasco y cols. “Síndrome de Sjögren”.Ed Mason .Barcelona 2003, 495-528.
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Linfomagénesis.• Hiperestimulación de linfos B.• Alteraciones genéticas:
Traslocación t (14:18), t (1:14), t (11:18)
Trisomía 3.Mutación gen p53.Anomalías en reparación ADN.
- Infección : VEB,VHH-6,VHC,H.Pylori.
bcl-2
apoptosis
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OMS 2008
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Voulgarelis y cols. Arthritis Rheumatism 1999; 42;8:1765-1772.
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FACTORES PREDICTORES DE LINFOPROLIFERACIÓN
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Guias de práctica clínica. SEMI. Guía de Seguimiento.. Enero 2009
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Guias de práctica clínica. SEMI. Guía de Seguimiento.. Enero 2009
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Factores predictores clínicos de linfoproliferación en SS.
• Parotidomegalia.• Adenopatias .• Esplenomegalia.• Vasculitis-úlceras cutáneas.• Púrpura.
Ionnadis y cols.Arthritis Rheuma,2002;46:741-7.
Zufferey y cols Scand J Rheumatol 1995;24:342-5.
Theander y cols Ann Rheum Dis, 2006;65:796-803.
Skopouli y cols Semin Arthritis Rheum, 2000;29:296-304.
![Page 33: Recomendaciones para la detección precoz del cáncer … · • Factores predictores de linfoproliferación. • Herramientas diagnósticas. • Clasificación pronóstica de los](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013000/5ba31b6e09d3f2d14d8d5471/html5/thumbnails/33.jpg)
Factores predictores inmunológicos de linfoproliferación en SS.
• Hipocomplementemia.***• Crioglobulinemia.***• Disminución de linfocitos T CD4+.*• Presencia de Ro/La.• Inmunoglobulinas monoclonales
circulantes.Ionnadis y cols.Arthritis Rheuma,2002;46:741-7.Zufferey y cols Scand J Rheumatol 1995;24:342-5.Theander y cols Ann Rheum Dis, 2006;65:796-803.Skopouli y cols Semin Arthritis Rheum, 2000;29:296-304Brito-Zerón y cols Rheumatol 2007;46:1359-62.
![Page 34: Recomendaciones para la detección precoz del cáncer … · • Factores predictores de linfoproliferación. • Herramientas diagnósticas. • Clasificación pronóstica de los](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013000/5ba31b6e09d3f2d14d8d5471/html5/thumbnails/34.jpg)
Kaplan-Meier plots for the risk of developing a lymphoproliferative disease (LPD) in 709 patients without a diagnosis of LPD at the beginning of study followup, grouped according to the presence (n 367) and absence (n 342) of at least one adverse predictor (parotid enlargement, palpable purpura, low C4 levels) at baseline..
Ioannidis y cols. Arthritis Rheum. 46;3: March 2002: 741-747
![Page 35: Recomendaciones para la detección precoz del cáncer … · • Factores predictores de linfoproliferación. • Herramientas diagnósticas. • Clasificación pronóstica de los](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013000/5ba31b6e09d3f2d14d8d5471/html5/thumbnails/35.jpg)
Theander y cols. Ann Rheum Dis 2006 ; 65: 796-803.
![Page 36: Recomendaciones para la detección precoz del cáncer … · • Factores predictores de linfoproliferación. • Herramientas diagnósticas. • Clasificación pronóstica de los](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013000/5ba31b6e09d3f2d14d8d5471/html5/thumbnails/36.jpg)
Diagnóstico
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• Anamnesis.
• Exploración.
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PAAF
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PAAF-BiopsiaGanglio-parótida-pulmón-piel-estómago.
• Citometria de flujo.• Bloque celular.• Inmunohistoquímica.• Estudio inmunofenotípico.• Estudio inmunogenotípico.
CD 20
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Anti-CD20
Anti-CD21
Infiltrado linfociticocentrocitos y cels B monocitoides
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Técnicas de imagen.
• Ecografía.• Sialografia convencional.• Sialo RMN.• RMN glandular.• TAC.
Sensibilidad ECO: 94%, RMN : 81%, RMN sialo:96%, Sialo: inf 70%.Niemela y cols. Rheumatology 2004; 43:875-879.
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Ecografia parotídea normal
Ecografia con patrón no homogéneo del SS.
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Ecografia con aumento del tamaño de parótida derecha con múltiples señales hipoecoicas.
RMN que muestra aumento de parótida con múltiples focos con baja señal en T1 e incremento en T2.
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RMN Sialografia . Normal.
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. MR sialogram of the normal parotid gland duct in a healthyvolunteer. Main duct and intraglandular ducts are well seen.
MR sialogram in a 11-year-old girl with primary Sjo¨ grensyndrome. Diffuse areas of punctate high signal intensity 1 mmor less in diameter are distributed throughout the duct (stage 1,punctate appearance).
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RMN sialografia. Diferentes estadios de afectación en el SSjögren.
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Estadío lV. SS.
Linfoma. SS.
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Kerviler y cols . Journal of Radiology 2001. (www.jradiology.com)
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Myron W. Anna Otol RhinolLaryngol .2002 ;111: 4: 338
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Grevers y cols Eur Arch Otorhinolaryngol (1994); 251:214-217
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Diagnóstico por imagen.
• Estudio combinado ECO-RMN.• Seguimiento con ECO.• RMN basal y si hay anomalías en la
exploración ó en ECO.• ECO orienta el lugar de la punción.• En RMN hay baja señal en T1 y aumenta
en T2 y con la capatación de contraste.• Diferente comportamiento en quistes.
Makula y cols Rhematology 2000; 39:97-104 . Tonami y cols AJNR August 2008191199-1203. Niemela y cols. Rheumatology 2004; 43:875-879. Grevers y cols Eur Arch Othorinolarymgol1994;251:214-217.Vogl y cols Eur Radiol 1996;6: 46-51.
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Clasificación pronóstica de pacientes con SS.
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• La presencia en el diagnóstico de alguno de los factores siguientes se asocia con una peor evolución de la enfermedad. ( SS tipo l), la ausencia con mejor evolución (SS tipo II).
• Esta clasificación implica una aproximación y seguimiento del paciente diferente.
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• Afectación severa de glándulas salivares : grados lll/lV en gammagrafía parotídea, parotidomegalia.
• Afectación extraglandular activa : (vasculitis!).• Factores predictores de linfoproliferación :
parotidomegalia, adenopatias, esplenomegalia.• Alteraciones inmunológicas-laboratorio :
complemento bajo, crioglobulinemia mixta, linfopenia CD4, banda monoclonal y FR.
SSTipo l : 20% de casos. SSTipo ll :80%.
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Recomendaciones.
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• Los predictores de mortalidad en el SS, tienen relación con la aparición de linfoma.
• En el momento del diagnóstico del paciente buscar activamente por medio de anamnesis, exploración, laboratorio y expcomplementarias predictores de linfoma.
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A recordar…• Parotidomegalia.• Adenopatias.• Esplenomegalia.• Vasculitis- úlceras cutáneas• Púrpura.• Hipocomplementemia. C3,C4.• Crioglobulinemia.• Disminución CD4.• Ro/La +.• Inmunoglobulinas monoclonales.
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• Hacer estudios de imagen: Eco parotídea y/ó RMN al inicio.
• PAAF/Biopsia : si hay anomalías sugerentes de linfoma en las expl de imagen, cambios exploratorios ó aparición de nuevos factores predictores.
• Seguimiento cercano (3-6m) en los SS tipo l. Exploración, analitica, ECO ?RMN?. Siempre que existan cambios.
• Seguimiento más laxo (9-12m) en SS tipo ll. Si cambios exploratorios o nuevos predictorescomo si fuera un tipo l.
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MUCHAS GRACIAS