Download - Reemplazo por régimen con RAL Estudio canadiense CHEER Estudio de Montreal EASIER SWITCHMRK SPIRAL
Reemplazo por régimen con RAL
Estudio canadiense CHEER Estudio de Montreal EASIER SWITCHMRK SPIRAL
Diseño
Puntos finales– Primarios: no inferioridad en la proporción de pacientes con fallo a tratamiento S48*
(non completa = fallo, ITT), límite inferior del IC 95% para la diferencia = - 12.5%, poder 80% ; * Los eventos ocurridos en las 2 semanas posteriores a S48 fueron incluidos en el análisis
– Secundarios: fallo virológica (carga viral confirmada > 50 c/mL), CD4, lípidos de ayuno, eventos adversos
Reemplazo por RAL 400 mg BID + continuación de los demás ARVs
Continuación PI/r + continuación de los demás ARVs
* La randomización fue estratificada por uso actual de terapia hipolipemiante** La mediana tiempo con supresión virológica fue > 6 años
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRAL
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
Randomización*1 : 1
Etiqueta abierta
Pacientes HIV+ > 18 añosen 2 ARV + PI/r
HIV RNA < 50 c/mL > 6 meses**
Naïve de raltegravirN = 140
N = 142
S48
Fallo de tratamiento fallo (intención de tratar)– Progresión a SIDA– Mortalidad– Fallo virológico– Discontinuación de la medicación del estudio – Retiro de consentimiento, perdida de seguimiento
Fallo de tratamiento (en-tratamiento)– Progresión a SIDA– Mortalidad– Fallo virológico durante el tratamiento– Pacientes que retiraron su consentimiento, o fueron perdidos al seguimiento,
cambiaron o suspendieron la medicación del estudio fueron censados Cambios en lípidos plasma
– Análisis por intención de tratar
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRAL
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
RAL PI/rPacientes incluidos en el análisis de eficacia 139 134
Mujeres 19% 28%
ARV de sosten: TDF + FTC/3TC ; ABC + 3TC/FTC 58% ; 19% 55% ; 20%
IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r 43% ; 37% ; 11% 45% ; 33% ; 13%
Pacientes en su primer régimen ARV 12% 10%
Pacientes con previa terapia ARV* subóptima 41% 35%
Pacientes con fallo virológico previo 40% 36%
Pacientes con previa terapia ARV* subóptima o fallo virológico 57% 49%
CD4/mm3, mediana (IQR) 529 (377-780) 509 (369-726)
Ingreso 19% 21%
Discontinuación antes de S48, n (%) 13 (9%) 14 (10%)
Por eventos adversos 3 3
Por fallo virológico 2 2
Características basales y disposición de pacientes
* 1 o 2 NRTI exclusivamente
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRAL
Resultados: análisis de eficacia
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
SPIRAL
Ausencia de fallo de tratamiento
95%CI por el ≠= -5.2 ; 10.6
Punto final primario de eficacia
Ausencia de fallo virológico
- 5.9 ; 17.6 - 11.2 ; 10.9 - 3.5 ; 7.5 - 3.9 ; 13.9 - 9.3 ; 7.6
Fallo virológico previo o terapia suboptima
%
89.2 88.6 9096.9 97.2 96.4
86.6 83.189.9
95.1 93.1 96.9
0
20
40
60
80
100
139N= 134 79 65 60 69 72 58 56 64
Todos los pacientes
Si No
Fallo virológico previo o terapia suboptima
Todos los pacientes
Si No
128 122
RAL PI/r
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRAL
Tiempo al fallo de tratamientopor rama de tratamiento
Tiempo al fallo virológicopor rama de tratamiento
134 131 124 121 116139 138 132 130 124
Log rank p = 0.4775
Semanas
RAL PI/r
134 122 119 119 116139 128 126 125 124
Log rank p = 0.46020,6
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
0,7
0,8
0,9
1
0
0.6
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
0.7
0.8
0.9
1
0
Semanas
Fallo virológico
– Dos CV consecutivas ≥ 50 c/mL separadas por un mínimo de 2 semanas– Fallo virológico a S48: 4 (2.9%) en la rama de RAL vs 6 (4.4%) en la rama de IP/r
• No hubieron diferencias en pacientes con o sin fallo virológico en – Demográfico, parámetros HIV, N(t)RTI backbone, IP, duración de la supresión
viral al ingreso– Mediana de tiempo con supresión virológica previo a la inclusión : 62.85
meses en pacientes sin fallo virológico previo vs 65 meses en pacientes con fallo previo
– 74/250 pacientes (50%) tuvieron fallo virológico previo con test de resistencia genotípico
– GSS como backbone N(t)RTI fue < 1 en 15/38 (39%) en el grupo RAL y en 9/36 (25%) en el grupo IP/r: se desarrolló fallo virológico en 0/15 vs 2/9 (22%), respectivamente (p = 0.13)
• 0/11 pacientes con GSS ≤ 0.5 en la actividad del régimen de soporte desarrollaron fallo virológico en la rama RAL
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
Blanco JL. Antiviral Therapy 2015, epub ahead of printSPIRAL
Porcentaje de cambios en lípidos de ayuno de basal en S48
Al ingreso, mediana de colesterol total (TC) fue 198 mg/dL, 15% de los pacientes tenían TC > 240 mg/dL, 12% LDL-colesterol > 160 mg/dL, 40% triglicéridos > 200 mg/dL
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALp < 0.0001
p < 0.0001
p < 0.001
p < 0.0001p < 0.05
-22.09
-11.18
-6.49
-3.17-4.85
4.72
1.822.96
5.84
-1.28
-20
-15
-10
-5
0
5
10Triglicéridos Colesterol
totalColesterol
LDLColesterol
HDLRazón colesterol
total a colesterol HDL
%
-25
RAL PI/r
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
A S48, significativamente menos pacientes tenían triglicéridos > 200 mg/dL o colesterol total > 240 mg/dL en el grupo RAL comparado al grupo IP/r : 14.6% vs 28.9% y 3.7% vs 17.2%, respectivamente
Diferencias en cambios en colesterol total y triglicéridos en pacientes asignados a RAL fueron significativos al cambiar desde LPV/r pero no de ATV/r
No hubo diferencia en la incidencia global de eventos adversos en los 2 grupos
La incidencia de eventos adversos serios y eventos determinantes de discontinuación de las drogas fue similar y baja en ambos grupos
SPIRAL
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
Conclusiones
– En pacientes HIV positivos adultos con carga viral sostenida a nivel < 50 c/mL en terapia conteniendo IP/r, el reemplazo del componente IP/r a raltegravir resulta en• Eficacia no inferior • Mejor perfil lipídico
SPIRAL
Biomarcadores cardiovasculares: mediana (95%IC) diferencia porcentual de cambio desde el basal a S48, RAL (N = 119) menos IP/r (N = 114)
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
SPIRAL
Marcadores de inflamación Disfunción endotelial Resistencia a la insulina
Hiper-coagulabilidad
MCP
-1
hsCR
P
OPG
IL-6 IL-1
0
TNF-
a
ICAM
-1
VCAM
-1
E-se
lecti
n
P-se
lecti
n
Adip
onec
tin
Insu
lin
D-d
imer
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20%
Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26
Correlaciones entre ∆ biomarcadores y ∆ lípidos
No hay evidencia de correlaciones entre ∆ OPG, ∆ IL-6, ∆ IL-10, ∆ TNF-alpha, ∆ ICAM-1, ∆ VCAM-1, ∆ E-selectina, ∆ P-selectina, ∆ Adiponectina, ∆ Dimero - D y algún cambio en lípidos
Conclusión– El cambio desde IP/r a RAL determino no solo cambios significativos en los
lípidos plasmáticos sino también cambios significativos en varios biomarcadores cardiovasculares asociados con inflamación, resistencia insulinica e hipercoagulabilidad
– Se observaron escasas y débiles correlaciones entre los cambios en los lípidos y cambios en biomarcadores, lo que sugiere que las reducciones en los biomarcadores fueron independientes de los cambios lipídicos
Estudio SPIRAL: reemplazo IP/r por RAL
SPIRAL
∆ triglicéridos ∆ colesterol total ∆ LDL colesterol ∆ HDL colesterol
∆ hsPCR - - 0.2415 (p=0.0016) -
∆ MCP-1 - 0.1608 (p=0.032) 0.1608 (p=0.032) 0.1807 (p=0.0202)
∆ Insulina 0.2842 (p=0.0001) - 0.2125 (p=0.004) - -
Datos exprimidos en Spearman’s rho (p)
Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26
Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RALSubestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)
Procedimientos en la visita basal y S48– DEXA scan corporal total, lumbar y cadera– TC de abdomen (cortes únicos de 5 mm a nivel L4)– Protocolo estandarizado efectuado por un único radiólogo ciego
respecto del tratamiento asignado a cada paciente
Puntos finales– Primario: cambio en el área de tejido adiposo visceral (VAT) (cm2)– Secundario: cambios en la grasa en pantorrillas, tronco, grasa corporal
total, área total de tejido adiposo, área del tejido adiposo subcutáneo (SAT), relación SAT/VAT, cambios en la densidad mineral ósea y score T corporal total, columna vertebral (L1-L4) y cadera (cuello femoral y cadera total)
Curran A, AIDS 2012;26:475-81SPIRAL
Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)
RAL IP/rPacientes incluidos en el subestudio SPIRAL-LIP, n 39 35
Mujeres 20% 31%
Nucleosidos: TDF ; ABC ; ZDV 62% ; 33% ; 3% 69% ; 23% ; 17%
IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r 43% ; 51% ; 3% 46% ; 34% ; 0%
Tiempo en previos IP/r, meses (mediana) 35.7 30
Coinfección HCV 28% 17%
Peso, kg (mediana) 70 68.5
IMC, kg/m2 (mediana) 23.4 23.6
Características basales de los 74 participantes
SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)
RAL IP/r Diferencia* (IQR) IP/r vs RAL
TCVAT (cm2) 10.9 20,7 (p=0.002) 11.4 (- 9.5 ; 38.2)
VAT (%) 12.8 11.9 1.6 (- 1.4 ; 1.9)
TAT (cm2) 3.7 21.4 (p=0.013) 10.9 (- 22.8 ; 44.8)
SAT (cm2) - 3.2 5.1 2.1 (-18.0 ; 18.5)
SAT (%) - 1.9 3.6 - 1.1 (- 4.1 ; 1.9)
SAT/VAT - 0.25 - 0.11 - 0.15 (-0.66 ; 0.15)
DEXA scanGrasa en pantorrillas (g) 32 171 85 (- 383 ; 795)
Grasa en tronco (g) - 28 382 323 (- 988 ; 1768)
Grasa total (g) - 389 307 293 (- 1304 ; 2816)
Relación pantorrilla/tronco 0 - 0.02 - 0.01 (- 0.05 ; 0.05)
Distribución de la grasa (mediana de cambio desde el basal a S48)
* p no significativa para todas las mediciones
SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RAL Subestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)
RAL IP/r Diferencia (IQR) IP/r vs RAL p
DEXA scan
BMD Total (g/cm2) 0.01 (p=0.002) 0 0.01 (- 0.01 ; 0.02) 0.079
Cuello femoral BMD (g/cm2) 0 - 0.01 0.01 (- 0.02 ; 0.02) 0.032
Cuello femoral T score 0.04 - 0.10 0.01 (- 0.18 ; 0.18) 0.016
BMD cadera total (g/cm2) 0.01 (p=0.015) 0 0.01 (- 0.01 ; 0.02) ns
T score total cadera 0.12 (p=0.004) 0.01 0.11 (- 0.05 ; 0.20) ns
L1-L4 BMD (g/cm2) 0 0.02 0 (- 0.02 ; 0.04) ns
L1-L4 T score 0.03 0.10 0.09 (- 0.11 ; 0.31) ns
Composición ósea (mediana de cambio desde el basal a S48)
BMD: densidad mineral ósea
No se observaron diferencias significativas en DMO o T scores en cada grupo aun controlando por uso de TDF
SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
Conclusión
– Si bien no se observaron cambios significativos en la grasa corporal entre las ramas, el mantener un régimen basado en IP/r se asocio con un incremento significativo en VAT y TAT
– El cambio a RAL llevo aun incremento significativo en la DMO del cuello femoral cuando se compararon ambos grupos
SPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
Estudio SPIRAL: remplazo de IP/r por RAL LSubestudio SPIRAL-LIP (composición corporal)
Estudio SPIRAL: comparación de ABC/3TC vs TDF/FTC
Martinez E, AIDS Res Hum Retroviruses. 2013 Feb;29(2):235-41
Rama RAL, reducción en triglicéridos e incremento en colesterol HDL a S48 con tendencia más pronunciada con ABC/3TC que con TDF/FTC
Diferencias en la relación colesterol total a -HDL colesterol entre ambas combinaciones de INTR con tendencia a ser mayores en el grupo RAL, si bien las diferencias a S48 no fueron significativas
Cambio a RAL Continuación de IP/r
NRTI ABC/3TC(N = 27)
TDF/FTC(N = 73)
ABC/3TC(N = 27)
TDF/FTC(N = 70)
Fallo de tratamiento* 3 (11.1%) 8 (11%) 4 (14.8%) 12 (17.1%)
Fallo virológico (HIV-1 RNA > 50 c/mL confirmado) 1 (3.7%) 3 (4.1%) 2 (7.4%) 4 (5.7%)
Discontinuación por EA 0 0 04
(Reducción del FG, N = 3), Reducción de DMO, N = 1)
* Fallo: de tratamiento: fallo virológico, discontinuación de INTR por eventos adversos, retiro de consentimiento, perdida de seguimiento
SPIRAL
382RAL IP/r
Subestudio SPIRAL-LIP: cambios en grasa corporal a semana 48
MedianasTodas las diferencias entre IP/r vs RAL no significativas
Curran A, AIDS 2012;64:475-81
21.4
3.7 3.6
11.912.8
10.9
20.7
5.1
-3.2 -1.9-0.11 -0.25
171
32
- 28
307
-389
-0.02
0
cm2
%
TAT SAT VAT VATSAT SAT/VAT
%
Grasamiembro
Grasatronco
Totalgrasa
Ratiomiembro/tronco
g
SPIRAL
Subestudio SPIRAL-MET: subclases de LDL y actividad de la lipoprotein-fosfolipasa A2
81 pacientes, IP/r grupo (n = 41), RAL grupo (n = 40)
Determinaciones basales a semana 48 :– LDL (tamaño y fenotipo) :
• Fenotipo A : LDL > 26.8 nm con predominancia de subfracciones de LDL flotante de gran tamaño
• Fenotipo intermedio : LDL 26.0-26.8 nm• Fenotipo B : LDL < 26.0 nm con predominancia de pequeñas subfracciones
densas– Fosfolipasa A2 (Lp-PLA2) asociada a lipoproteinas– Proprotein convertasa subtilisin/kexin tipo 9 (PCSK9)– Parámetros lipídicos estándar– Insulina, peptido C, índice HOMA – Estadificación cardiovascular (Ecuación de Framingham)
Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7SPIRAL
RAL (N = 40) IP/r (N = 41)Edad, años (mediana) 44 43
Mujeres 15% 51% ; 22%
INTR: TDF/FTC ; ABC/3TC 43% ; 35% 74%
IP/r al ingreso: LPV/r ; ATV/r ; FPV/r 43% ; 38% ; 10% 37% ; 39% ; 12%
Tiempo en IP/r previos, meses (mediana) 35.7 30
Peso, kg (mediana) 73 71
IMC, kg/m2 (mediana) 24.5 24.4
Estimación de riesgo cardiovascular (Framingham) 7.42 8.27
Tratamiento hipolipemiante 17.5% 22.8%
Características basales
Los parámetros lipídicos no fueron significativamente diferentes entre grupos, excepto Apo B, que fue mas bajo en la rama RAL rama (p = 0.035)
Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7
Subestudio SPIRAL-MET
SPIRAL
Resultados – Insulina, circunferencia abdominal
• Diferencias significativas en niveles de insulina entre ramas favorable al RAL a S48 (p = 0.020)
• Indice HOMA reducido en rama RAL (0.6 mU/L x mmol/L ; p = 0.032) a S48, permaneciendo sin cambio en la rama IP/r a S48,incremento en circunferencia abdominal (3.95 cm ; p = 0.004) y relación cintura-cadera (0.01; p = 0.022) en la rama IP/r, sin cambio en la rama RAL
– Sin cambio en el numero de pacientes en tratamiento hipolipemiante
– Estudio del riesgo cardiovascular a S48• Incremento en rama IP/r (0.8% ; p = 0.032)• Sin cambios en rama RAL • Sin cambios entre ramas a S48• Incremento significativo de la TA sistólica (+ 5 mm Hg) y diastólica
(+ 8,5 mm Hg) la rama l RAL, sin cambios en la rama IP/r
Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7
Subestudio SPIRAL-MET
SPIRAL
Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7
< 0.001 0.023 0.108 < 0.001 < 0.001 0.026 0.004 < 0.001 0.073
TC LDL-c HDL-c Non-HDL-c TG TC/HDL-c Apo A1 Apo B Apo A1/Apo B
SPIRAL-MET: mediana de cambios en parámetros lipídicos entre determinaciones basales y S48 según tratamiento
0.6
0.06
-0,81
0.07
-0.36
-0.04-0.11
0.10
-0.71
0.05
-0.49
0.29
-0.32
-0.01
-0.12
-0.04
-0.11
0.03
0,.11
0.4
0.2
0.0
-0.2
-0,4
-0.6
-0.8
-1.0
0.15
0.10
0.05
0.00
-0.05
-0.10
-0.15
-0.20
-0.25
IP/r (N = 41) RAL (N = 40)
Me
dia
na
de
ca
mb
io m
mo
l/l
(S4
8 –
ba
sa
les
)
Me
dia
na
de
ca
mb
io g
/l (
S4
8 –
ba
sa
les
)
p
SPIRAL
LDLc fenotipo A: grande y baja densidad de ésteres de colesterol (no-aterogénico)
LDLc fenotipo B: pequeña y alta densidad de ésteres de colesterol (aterogénico)
Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7
* Test de homogeneidad marginal compara proporciones a basales y S48 en cada rama** Diferencia estadísticamente significativa entre LPV y RAL a S48 (Pearson Chi-square test)
SPIRAL-MET: mediana de cambios en el porcentaje de fenotipo LDL-c en ramas RAL e IP/r estratificado por IP/r (grupo 1 vs grupo 2) a S48
SPIRAL
LDLc (fenotipo)100
80
60
40
20
0
A Intermedio B
Basales S48 Basales S48 Basales S48Grupo 1 (N = 21)** Grupo 2 (N = 19) RAL (N = 40)
grupo 1: LPV/r, FPV/r grupo 2: ATV/r, SQV/r
0.439*
0.088*< 0.001*
(%)
Subestudio SPIRAL: función endotelial
35 pacientes, IP/r (N = 16), RAL (N = 19) La función endotelial fue evaluada con dilatación mediada por flujo (FMD)
de la arteria braquial basal, S24 y S48 Colesterol total, LDL y triglicéridos disminuyeron a S16 y S32 en rama
RAL, sin cambios en la rama IP/r Los niveles de triglicéridos fueron significativamente mas bajas en rama
RAL comparado con rama IP/r a S16, 32 y 48 Sin cambios significativos entre determinaciones basales en FMD a S24
y S48 en cada rama y comparativamente entre ramas El ajuste por diámetro arterial basal no tuvo efecto significativo en las
diferencias el FMD– Los valores basales (mediana) basales de FMD en rango normal ( > 5%)
+ el limitado tamaño de la muestra pudieron haber impedido la detecciónde diferencias entre ramas
SPIRAL Masia M, JAC 2013; 68:409-413