Download - Referat Penyakit Paget
BAB I
PENDAHULUAN
Penyakit Paget adalah suatu penyakit yang ditandai oleh peningkatan bone turn over
dan pembesaran serta penebalan tulang, namun memiliki arsitektur tulang yang abnormal dan
tulang menjadi sangat rapuh. Keadaan ini dicurigai berhubungan dengan etnis dan distribusi
geografis. Merupakan suatu penyakit yang cukup umum di daerah Amerika Utara, Inggris,
Eropa Barat dan Australia (prevalensinya lebih dr 3% pada orang berusia diatas 40 tahun).
Namun jarang didapati pada penduduk Asia, Afrika dan Timur Tengah. Ada kecenderungan
untuk agregasi familial. Sebabnya tidak diketahui , walaupun penemuan adanya badan inklusi
pada osteoklas menunjukkan kemungkinan adanya infeksi virus
Pertama kali penyakit ini dideskripsikan oleh seorang ali bedah dari Inggris, yaitu Sir
James Page, pada tahun 1876 sebagai kelainan tulang yang sering terjadi pada populasi
geriatri. Terminologi osteitis deformans diambil dari suatu pemikiran bahwa penyakit ini
asalnya merupakan suatu inflamasi tulang yang menyebabkan deformitas
Gambar 1 : Sir. James Paget
Sumber : http://www.sciencephoto.com/image/227668/350wm/H4160202-Sir_James_Paget,_British_physician-
SPL.jpg
Page | 1
Pada tulang normal, proses remodelling berlangsung setiap hari. Tulang diabsorbsi
dan berubah bentuk mengikuti respon stress pada rangka. Sel yang mengabsorbsi tulang
disebut “Osteoclast” dan sel yang bertugas membentuk tulang baru disebut “osteoblast” .
Penyakit paget adalah merupakan penyakit gangguan pada osteoklas dimana osteoklas
lebih aktif dibanding osteoblast, sehingga terjadi absorbsi tulang yang berlebihan dan diikuti
oleh pembentukan tulang baru yang juga berlebihan oleh osteoblas . Tulang menjadi lebih
besar dari normal, namun struktur dalam tulangnya sangat kacau. Hal ini dapat menyebabkan
nyeri tulang, deformitas, dan kerapuhan tulang
Tulang yang normal memiliki bentuk struktur yang bersilangan, dan rapat , seperti
dinding tembok yang terbuat dari batu bata yang teratur. Namun pada penyakit paget, struktur
dalam tulang berubah menjadi struktur yang mozaik dan irregular, seperti tumpukan bata
yang dicampur adukan semen namun dilempar begitu saja tanpa ditata dengan baik. Hal ini
menyebabkan tulang menjadi menebal dan membesar, namun sangat rapuh dan mudah patah,
tulang juga menjadi mudah bengkok dan berubah bentuk karena terisi oleh jaringan fibrosa
dan pembuluh darah
Page | 2
BAB II
PENYAKIT PAGET
A. DEFINISI
Penyakit Paget adalah kelainan metabolik tulang kronik yang secara khas
mengakibatkan pembesaran, deformitas tulang, kerusakan formasi jaringan tulang dan
irregularitas struktur dalam tulang yang ditandai oleh peningkatan bone turnover akibat
kinerja osteoklas yang berlebihan dan diikuti oleh peningkatan aktivitas osteoblas
sehingga pada akhirnya akan menyebabkan kerapuhan dan kelemahan tulang. Penyakit
ini juga dikenal dengan nama Osteitis Deformans
B. ETIOPATHOGENESIS
Peningkatan bone turn over pada penyakit paget menyebabkan produksi tulang
dengan arsitektur internal yang tidak teratur serta berkurangnya kekuatan mekanis tulang,
sehingga membuat pasien menjadi lebih beresiko mengalami fraktur patologis dan
deformitas tubuh. Penyakit paget merupakan penyakit pada osteoklas, hal ini dibuktikan
dari penelitian yang menunjukkan bahwa prekursor osteoklas di darah tepi dan sumsum
tulang pada pasien paget menunjukkan peningkatan sensitivitas untuk faktor yang
menstimulasi resorpsi tulang, termasuk 1,25 dihidroxyvitamin D dan reseptor aktivator
untuk nuclear factor kB (NFkB) ligand (RANKL). Kemunculan osteoklas yang
berukuran besar pada penyakit paget dan dikombinasikan dengan fungsi yang telah
diketahui dari jalur RANK-NFkB di daur hidup osteoklas telah membawa ke pemikiran
bahwa terdapat defek pada apoptosis dari osteoklas pasien paget. Bukti yang ada juga
menunjukkan kemungkinan keterlibatan sel osteoblas dan sel mesenkim pada patogenesis
dari penyakit ini. Sel osteoblas yang diambil melalui kultur dari lesi tulang paget
menunjukkan kelainan, karena sel osteoblas tersebut menunjukkan peningkatan ekspresi
dari gen seperti interleukin 1, interleukin 6, dan dickkopf 1, yang dapat memberikan
kontribusi terhadap abnormalitias fokal dari bone turn over yang merupakan karakteristik
dari penyakit ini. Kultur dari sel stromal sumsum tulang pasien paget menunjukkan
kemampuan yang lebih tinggi dalam mencetuskan formasi osteoklas daripada sel stroma
normal, dan pada beberapa penelitian, sel stroma tersebut mengekspresikan peningkatan
Page | 3
jumlah dari RANKL. Beberapa penelitian juga menemukan bahwa konsentrasi RANKL
di sirkulasi darah pasien paget ternyata lebih tinggi dari normal
Penyebab penyakit paget belum diketahui secara pasti, namun faktor genetik jelas
memiliki peranan penting. Kurang lebih 15% dari pasien paget memiliki riwayat keluarga
yang positif, dan resiko mengalami penyakit paget diperkirakan 7-10 kali lebih tinggi
pada keturunan pertama dari pasien dengan penyakit paget, apabila dibandingkan dengan
populasi umum. Penelitian pada banyak keluarga juga menunjukkan bahwa penyakit
paget diturunkan secara autosomal dominan dengan penetrasi tinggi pada dekade ke enam
atau tujuh dari usia pasien. Sampai saat ini, telah diidentifikasi adanya mutasi pada empat
gen yang menyebabkan penyakit paget atau sindroma terkait. Gen yang paling penting
adalah Sequestome 1 (SQSTM1) yang mengkodekan protein p62 yang berperanan dalam
pemberian kode untuk NFkB. Gen ini terdiri dari 2.870 nukleotida yang dibagi menjadi 8
exon yang terentang sebanyak 17 kb sekuens genom. SQSTM1 terekspresi ubiquitously
pada jaringan tubuh manusia dan mengkodekan 440 asam amino protein p62, yang dibagi
menjadi 3 domain : cysteine rich domain, yang ikut serta dalam interaksi protein-protein
atau DNA – protein, dan dua highly conserved PEST motifs yang dihubungkan dengan
ubiquitun-binding domain (UBA domain).
Gen SQSTM1 berfungsi mengkodekan protein p62 yang berperanan penting dalam
proses remodeling tulang, proses autofagi, apoptosis, dan respon imun tubuh serta reaksi
inflamasi. Lebih dari 20 mutasi pada gen SQSTM1 telah diidentifikasi sebagai penyebab
penyakit paget. Banyak mutasi gen SQSTM1 menyebabkan perubahan asam amino pada
protein p62. Mutasi yang paling umum adalah penggantian asam amino proline dengan
leucine pada posisi protein 392 (ditulis sebagai Pro392Leu atau P392L)
Melalu mekanisme yang belum diketahui dengan jelas, mutasi gen SQSTM1
menyebabkan overaktivasi dari jalur sinyal kimia melalui aktifasi transkripsi NF-kB yang
mencetuskan formasi osteoklas. Peningkatan sinyal kimia meningkatkan produksi
osteoklas secara berlebihan dan merangsang sel osteoklas untuk meresorpsi tulang secara
abnormal.
Page | 4
Gambar 2 : Posisi gen SQSTM1 adalah di lengan panjang (q) dari kromosom 5 di posisi 35
Sumber : http://ghr.nlm.nih.gov/gene/SQSTM1
Beberapa kelainan tulang genetik yang jarang, diketahui memiliki gambaran klinis,
radiologis dan histologis yang mirip dengan penyakit paget. Kelainan-kelainan tersebut
adalah familial expansile osteolysis (FEO), expansile skeletal hyperphosphatasia (ESH),
idiopathic hyperphosphatasia yang dikenal juga sebagai penyakit paget juvenil, penyakit
paget early onset, dan sindrom kompleks yang ditandai oleh myopathi badan inklusi,
penyakit paget early onset, dan fronto-temporal demensia (IBMPFD)
FEO berhubungan dengan penyakit paget, namun muncul pada usia muda dan
masalah skeletal yang muncul lebih berat; kondisi ini dihubungkan oleh mutasi pada gen
yang mengkodekan receptor activator dari nuclear factor kB (RANK) pada kromosom
18q. Penyakit paget juvenil ditandai oleh lesi litik tulang yang tersebar luas dan
disebabkan oleh delesi homozigot dari gen pada kromosom 8q24.2 yang mengkodekan
osteoprotegerin (OPG) yang merupakan reseptor siluman untuk RANKL. Mutasi ini
menyebabkan gangguan dari kemampuan osteoprotegerin untuk menghambat induksi
resorpsi tulang oleh RANKL yang mengakibatkan peningkatan bone turn over
generalisata. Bentuk sporadik dan famial dari penyakit paget diduga diturunkan secara
autosomal dominan dengan penetrasi inkomplit
Page | 5
Gambar 3 : Penyatuan dari reseptor aktivator untuk NFkB (RANK) dan RANK ligand (RANKL)
menyebabkan aktivasi osteoklas dan inhibisi dari apoptosis osteoklas, mekanisme ini dicegah oleh
osteoprotegerin (OPG) yang berfungsi sebegai reseptor siluman untuk RANKL
Sumber : Ralston S, Langston A, Reid I. Pathogenesis and Management of Paget’s Disease of Bone.
The Lancet. 2008; 372 : 155-163
Penyakit paget diduga disebabkan oleh infeksi slow paramyxovirus setelah
ditemukannya struktur mirip nukloekapsid di nukleus dan sitoplasma osteoklas pada
pasien paget dengan mikroskop elektron. Studi lebih lanjut mengkonfirmasi bahwa badan
inklusi ini mengalami reaksi silang dengan antibodi milik measles virus (MV) dan antigen
nukleokapsid respiratory syncytial virus (RSV). Beberapa peneliti telah menemukan
keberadaan sekuens MV mRNA pada lebih dari 90% osteoklas dan sel mononuclear pada
spesimen penyakit paget. Namun harus dipertimbangkan juga bahwa antigen
nukleokapsid paramyxovirus juga ditemukan di osteoklas pasien yang menderita
osteopetrosis, pycnodisostosis dan otosclerosis
Beberapa pertanyaan masih terbuka tentang peranan MV di etiopathogenesis penyakit
paget. Pertama, infeksi MV di seluruh dunia umumnya lebih sering muncul pada anak-
anak dibandingkan dengan orang dewasa, sementara penyakit paget biaanya ditemukan
pada orang dewasa. Berikutnya, sel osteoklas dibentuk dari gabungan prekursor
Page | 6
postmitotik dan bukan merupakan sel yang dapat memperbaharui diri sendiri. Ini berarti
terdapat tipe sel lain yang berfungsi sebagai reservoir bagi MV; oleh karena itu, dapat
dipertimbangkan bahwa pluripotent hematopoietic stem cell mungkin merupakan target
pertama dari infeksi paramyxovirus pada pasien dengan penyakit paget. Reddy et al.
Telah menunjukkan bahwa turunan sel hematopoiesis dari subjek dengan penyakit paget,
termasuk myeloid precursors dan multipotent myeloid precursors, juga menunjukkan
ekspresi MV nucloecapsid transcripts. Semua data ini mendukung hipotesis infeksi virus
sebagai penyebab penyakit paget
Kedua hipotesis genetik dan infeksi virus belum dapat menjawab mengapa penyakit
paget adalah penyakit fokal pada tulang, kemudian tulang yang tidak terpengaruh oleh
penyakit paget juga menunjukkan peningkatan dari proses remodelling tulang: sifat ini
diwariskan dari hiperparatiroidisme sekunder, namun hanya 20% dari pasien yang
memiliki peningkatan hormon parathyroid. Faktor sistemik lain yang tampaknya
berimplikasi pada patogenesis penyakit paget bisa dijadikan penanda yang berguna untuk
memonitoring aktivitas penyakit. Faktanya, pada pasien paget terdapat peningkatan kadar
IL-6, RANKL, M-CSF dan endothelin-1
Sel osteoklas pada penyakit paget juga memproduksi reseptor IL-6 yang lebih tinggi
daripada sel osteoklas normal dan hal ini tampaknya mencetuskan lingkar autocrine-
paracine yang meningkatkan formasi osteoklas dan meningkatkan osteoklas precursor
pool. Faktanya, telah ditunjukkan bahwa jumlah dari early osteoklas prekursor pada
aspirasi sumsum tulang pasien paget, ternyata secara signifikan lebih tinggi dibandingkan
dengan orang normal
C. PATOFISIOLOGI
Kelainan awal pada penyakit paget adalah peningkatan dramatis dari laju resorpsi
tulang pada satu (monoostotic) atau beberapa daerah tulang (poliostotic). Osteoklas pada
penyakit paget memiliki bentuk yang abnormal, yaitu berukuran lima kali lebih besar dan
mengandung ± 20 inti tiap sel bila dibandingkan dengan osteoklas orang dewasa normal
yang hanya mengandung 3 – 4 inti tiap sel. Osteoklas ini juga mengandung badan inklusi
yang berbentuk struktur mikrosilinder, dan badan inklusi ini memiliki karakteristik yaitu
menyerupai partikel virus. Badan inklusi ini tidak spesifik untuk osteoklas pada penyakit
Page | 7
paget, dan banyak struktur lain yang menyerupai badan inklusi ini seperti pada penyakit
osteopetrosis, pycnodysostosis, dan pada makrofag pasien yang menderita hereditary
oxalosis.
Sel osteoblas walaupun jumlahnya banyak, namun tidak memiliki kelainan. Karena
resorpsi tulang berhubungan dengan formasi tulang, maka peningkatan resorpsi tulang
dibarengi oleh peningkatan laju pembentukan tulang yang dapat meningkat hingga 40 kali
lipat. Tulang yang baru terbentuk memiliki struktur yang tidak terorganisasi (chaotic)
yang kemudian berakibat menurunnya kekuatan tulang dan meningkatnya resiko fraktur
dan deformitas. Sebagai tambahan, peningkatan dari formasi tulang berakibat
peningkatan vaskularitas dan peningkatan jumlah jaringan penunjang fibrosa di sum-sum
tulang, serta peningkatan formasi tulang yang tidak teratur. Secara histologis, kelainan ini
menyebabkan hilangnya gambaran arsitektur normal dari tulang, dan digantikan oleh
gambaran mozaik dari tulang yang merupakan gabungan dari woven bone dan tulang
lamellar
Gambar 4 : Struktur Normal Tulang
Sumber : http://www.arthritisresearchuk.org/arthritis-information/conditions/pagets/what-is-pagets.aspx
Penyakit ini sering mengenai tulang panjang pada ekstremitas bawah dan tulang
tengkorak, yaitu tulang pelvis, femur, vertebra lumbal, tulang tengkorak, dan tibia
Page | 8
Kelainan sitologis ditandai dengan peningkatan aktifitas osteoklas dan osteoblas.
Siklus pertumbuhan tulang dipercepat, kadar alkaline phospatase di darah meningkat
akibat peningkatan aktifitas osteoblas, begitu juga kadar urinary hydroxi proline yang
menunjukkan peningkatan kerja osteoklas. Penyakit ini umumnya bersifat asimptomatik,
dan biasanya terdeteksi secara tidak sengaja pada pemeriksaan radiologis, atau akibat
peningkatan kadar alkaline phospatase.
Penyakit paget terdiri dari 3 stadium, meliputi :
1. Fase litik awal atau hot phase
Stadium ini disebut juga stadium vascular. Awalnya aktifitas osteoklastik predominan
pada bagian akhir tulang, kemudian perlahan-lahan menjalar ke diafisis. Adanya
gambaran “blade of grass” atau “flame” pada ujung tulang panjang yang menuju ke
diafisis. Karakteristik yang menyolok adalah dibatasinya daerah osteolisis mulai dari
tulang subcortical dan berlanjut sepanjang diafisis. Aktifitas osteoblastik tertinggal,
kemudian jaringan vaskular fibrosa menggantikan jaringan tulang normal. Pada fase
ini murni terjadi destruksi tulang
2. Intermediate atau mixed phase
Fase ini menampakkan kejadian osteolitik dan aktifitas osteoblastik yang tak
terorganisasi. Bentuk tulang baru abnormal dan menunjukkan gambaran khas
trabekula yang kasar dan penebalan cortex pada tulang kanselosa dan kompakta.
Pemasukan intrasitoplasmik jika dilihat secara mikroskopis mendukung teori infeksi
viral. Pada fase ini terjadi destruksi tulang dan pembentukan tulang
3. Final cold phase atau sclerotic phase
Ditandai oleh formasi densitas tulang dan menurunnnya vaskularitas. Fase ini
menggambarkan sedikit kejadian dari remodelling tulang yang terus menerus.
Sebelumnya jaringan tulang diubah menjadi tulang lamellar. Gambaran histologik
dari tulang yang tak terorganisisr sangat mencolok. Batas tulang yang mengalami
remodelling memiliki gambaran mozaik secara histologis
Page | 9
Gambar 5 : Gambaran biopsi krista iliaka pada penyakit paget : tampak jelas area resorpsi osteoklas.
Osteoklas tampak membesar dan memiliki jumlah nukleus yang lebih banyak
Sumber : http://www.endotext.org/parathyroid/parathyroid15/parathyroidframe15.htm
Page | 10
D. INSIDENSI
Penyakit paget adalah penyakit yang umum pada 1-2 % dari orang kulit putih dewasa
yang berusia diatas 55 tahun. Perbandingan laki-laki dan wanita adalah 1,8 : 1. Penyakit
ini sering mengenai tulang pelvis (70%), femur (55%), lumbar spine (53%), tengkorak
(42%), tibia (32%)
Gambar 7 : Tulang yang sering terkena penyakit paget
Sumber : http://www.arthritisresearchuk.org/arthritis-information/conditions/pagets/what-is-pagets.aspx
Tulang Persentase
Pelvis 70%
Femur 55%
Lumbar Spine 53%
Tengkorak 42%
Tibia 32%
Humerus 31%
Cervical Spine 14%
Tabel 1 : Tulang yang umum diserang oleh penyakit Paget
Sumber : Ralston S, Langston A, Reid I. Pathogenesis and Management of Paget’s Disease of Bone.
The Lancet. 2008; 372 : 155-163
Page | 11
Prevalensi penyakit paget meningkat secara substansial seiring dengan bertambahnya
umur, data dari Inggris menunjukkan bahwa penyakit ini menyerang sekitar 8% dari laki-
laki dan 5% dari wanita pada dekade ke delapan dari hidup mereka. Terdapat perbedaan
prevalensi yang besar berdasarkan ras dan geografis. Inggris merupakan tempat dimana
terdapat prevalensi tertinggi dari penyakit ini, namun penyakit ini juga umum di Eropa
barat dan selatan, serta di negara dimana terdapat banyak imigran dari Inggris seperti
Australia, Selandia Baru, dan Afrika Selatan. Sebaliknya, penyakit ini jarang di daerah
Skandinavia, India, China, Japan dan negara di Asia Tenggara. Observasi ini
menunjukkan bahwa faktor genetik juga berperanan dalam kerentanan terhadap penyakit
paget, selain faktor lingkungan.
Karena diagnosis dan terapi pada usia dini sangatlah penting, maka pada saat usia
lebih dari 40 tahun, saudara atau anak dari penderita paget sebaiknya dilakukan
pemeriksaan kadar alkaline fosfatase setiap 2-3 tahun. Jika didapatkan nilai di atas
normal, tes lain seperti bone scan dan x-ray sebaiknya dilakukan
E. GEJALA KLINIS
Sebagian besar orang tidak tahu jika dirinya menderita penyakit paget, karena
kebanyakan pasien merasakan keluhan yang ringan atau bahkan tanpa gejala. Kelainan ini
biasanya terdianosis pada saat pemeriksaan radiologis untuk kepentingan lainnya, atau
secara tidak sengaja menemukan kenaikan serum alkaline phospatase. Gejala klinik dapat
berupa :
a. Nyeri tulang
Merupakan keluhan yang paling umum, nyeri ini dapat terjadi pada setiap tulang
yang terkena penyakit paget, sering pada area yang berdekatan dengan sendi.
Nyeri bersifat tumpul yang konstan terutama bila penderita bangun tidur dan nyeri
akan bertambah bila terjadi fraktur patologis akibat melemahnya tulang, serta
nyerinya tidak berhubungan dengan aktifitas. Karena penyakit paget sering
menyerang pada ujung dari tulang panjang dekat sendi, hal ini mengakibatkan
bentuk permukaan sendi tidak teratur lagi, yang lama kelamaan akan
menyebabkan mekanisme “wear and tear” pada sendi yang akan membawa ke
osteoarthritis
Page | 12
b. Nyeri kepala dan hilangnya pendengaran
Dapat terjadi ketika penyakit paget mengenai tulang kepala, basis cranii, dan
tulang pendengaran
c. Penekanan Syaraf Kranial
Akan menyebabkan gangguan penglihatan, paralisis nervus fasialis, neuralgia
trigeminal, dan kehilangan pendengaran. Kehilangan pendengaran ini juga dapat
terjadi akibat sklerosis tulang-tulang telinga
d. Pembesaran ukuran kepala dan pembengkokan anggota gerak bawah
Biasanya pasien merasa kepala mereka bertambah besar, ditandai dengan topi
yang mereka pakai tidak muat lagi (hat dont fit any more), postur tubuh pasien
menjadi membungkuk, postur tubuh memendek, dan tungkai menjadi bengkok
sesuai dengan arah dari tekanan mekanis; sehingga tibia membengkok ke anterior
dan femur ke anterolateral. Tungkai menjadi bengkok dan terasa tebal, permukaan
kulit juga teraba hangat. Jika tulang tengkorak terkena, dasar tengkorak mungkin
terlihat mendatar (Platybasia) sehingga leher terlihat memendek. Hal ini dapat
terjadi pada kasus yang lanjut
Gambar 8 : pembengkokan (bowing) dari ekstremitas bawah pada pasien paget
Sumber : http://www.sciencephoto.com/media/261137/enlarge
Page | 13
Gambar 9 : Pembesaran kepala pada penyakit paget, tampak dalam x-ray osteoporosis
circumscripta dan gambaran cotton wool
Sumber : http://images.rheumatology.org/viewphoto.php?albumId=75679&imageId=2861840
e. Kerusakan tulang rawan sendi
Perubahan bentuk tulang akibat proses resorpsi dan formasi tulang yang
berlebihan terutama pada ujung tulang panjang mengakibatkan perubahan bentuk
dan inkongruensi dari permukaan sendi. Hal ini akan mengakibatkan mekanisme
wear and tear pada kartilago sendi yang akan membawa ke oasteoarthritis
sekunder
f. Penebalan pada tulang vertebra
Dapat menyebabkan penekanan pada korda spinalis dan serabut saraf
g. Steal syndrome
Akibat peningkatan kinerja resorpsi dan formasi tulang pada penyakit paget, maka
terjadi hipervaskularisasi pada daerah tulang yang terkena, hal ini akan
menyebabkan pengalihan sirkulasi darah dari organ dalam ke sirkulasi tulang
disekitarnya, hal ini dapat menyebabkan gangguan serebral dan iskemi medulla
spinalis. Apabila terdapat spinal stenosis, pasien akan mengalami gejala yang
khas, yaitu klaudikasio spinal dan kelemahan tungkai bawah
h. Deformitas postur tubuh
Pada penyakit paget generalisata, terdapat pembengkokan pada tulang punggung,
sehingga postur tubuh pasien menjadi kiphosis, lebih pendek, dan tampak seperti
Page | 14
kera (ape like) dengan tungkai yang membengkok dan lengan menggantung di
depan tubuh pasien
Gambar 10 : Tampilan klinis pasien dengan penyakit paget tampak tubuh membungkuk dan pembengkokan
(bowing) dari tungkai bawah
Sumber : Solomon L, Warwick D, Nayagam S. Apley’s System of Orthopaedics and Fractures 9th Ed.
London : Hodder Arnold Inc 2010. p. 143 – 146
F. DIAGNOSIS
Selain dari anamnesa dan pemeriksaan fisik, penyakit paget dapat didiagnosis dengan
bantuan beberapa tes penunjang sebagai berikut :
1. Radiologis
Tampilan dari radiologis sangatlah karakteristik untuk penyakit paget, sehingga
diagnosis jarang meragukan. Saat fase resorpsi tampak daerah osteolisis yang
terlokalisasi; gambaran yang paling khas adalah gambaran seperti api yang
memanjang sepanjang diafisis dari tulang (flame shaped lesion atau blade of
grass) , atau bercak osteoporosis berbatas tegas di tulang tengkorak (osteoporosis
circumscripta). Kemudian tulang menjadi menebal dan sklerotik dengan gambaran
trabekula yang kasar.
Page | 15
Gambar 11 : Gambaran blade of grass pada Paget : lesi lusen yang berbentuk V (panah putih) di
metafisis femur pada fase litik
Sumber : http://www.learningradiology.com/archives2009/COW%20376-Blade%20of%20grass/
bladeofgrasscorrect.htm
Gambaran radiologis sering patognomonik, khususnya pada fase litik. Gambaran
radiologi yang ditemukan meliputi :
a. Tulang tengkorak :
Terdapat osteoporosis circumscripta pada tulang frontal dan occipital,
berkembang pada fase intermediate (mixed phase) dengan bercak sklerosis
multifokal yang mirip dengan gambaran cotton wool
Terdapat juga invaginasi basilar dengan gangguan pada foramen magnum,
deosifikasi dan sklerosis di tulang maxilla serta skeloris pada dasar tengkorak
Page | 16
Gambar 12 : Gambaran Osteoporosis Circumscripta : tampak lesi litik pada tulang frontal kiri
(panah biru), dan tampak juga pulau – pulau tulang yang menunjukkan gambaran cotton wool
(panah putih)
Sumber : http://www.learningradiology.com/archives2011/COW%20454-Osteoporosis
%20circumscripta/osteocircumcorrect.htm
b. Tulang vertebra :
Korpus menjadi besar dengan batas cortical yang menyolok, atau menjadi
sclerotic, menyerupai lymphoma atau penyakit metastasis (ivory vertebrae)
Gambar 13 : Gambaran Ivory Vertebra pada Paget : Sekunder akibat penebalan trabekula di
perifer dan gambaran radiolusen di bagian tengah dari korpus vertebra
Sumber : http://www.orthopaedia.com/display/Main/Ivory+Vertebra+Sign
Page | 17
c. Tulang pelvis :
Terdapat penebalan pada garis ileopectineal di fase awal, berkembang menjadi
sklerosis dan lusen pada fase lanjut
d. Kelemahan tulang acetabular :
Dapat menyebabkan protrusio acetabuli dan fraktur
Femur dan tibia terkadang mengalami fraktur halus pada permukaan cembungnya
(stress fracture), yang menyembuh dengan mengakibatkan bertambahnya deformitas
tulang. Terkadang diagnosis ditegakkan karena pasien datang dengan fraktur patologis.
Lesi tersembunyi dapat ditegakkan dengan pemindaian radionuklida yang menunjukkan
peningkatan aktivitas pada tulang.
2. CT-Scan dan MRI
CT-Scan dan MRI tidak diperlukan dalam penegakan diagnosis penyakit paget,
namun keduanya sangat berguna untuk mengevaluasi komplikasi penyakit paget,
seperti degenerasi ganas, kelainan artikular, dan keterlibatan tulang belakang
dengan gangguan neurologis
Kelainan pada sendi membutuhkan CT-Scan atau MRI untuk menggambarkan
sejauh mana komplikasi sendi yang terjadi. CT-Scan dan MRI juga berguna untuk
mendiagnosa dan mengevaluasi komplikasi neurologis seperti invaginasi basilar,
kompresi medulla spinalis, atau hydrocephalus. Stenosis spinal dan keterlibatan
vertebra paling baik di evaluasi menggunakan CT-Scan atau MRI
CT-Scan memberikan visualisasi yang lebih baik untuk tulang dan fossa posterior,
sedangkan MRI memberikan gambaran yang lebih detil untuki otak, medulla
spinalis, cauda equina, dan jaringan lunak. Oleh karena itu, perubahan neoplastik
seperti sarcoma paget dan penyebarannya lebih baik dievaluasi menggunakan
MRI
3. Investigasi Biokimia
Kadar serum kalsium dan fosfat biasanya normal, namun pasien yang imobilisasi
dapat mengalami hiperkalsemia. Test rutin yang paling berguna untuk
mendiagnosa penyakit paget adalah penilaian konsentrasi serum alkaline
phospatase (merefleksikan aktifitas osteoblas dan menunjukkan tingkat keparahan
Page | 18
penyakit), dan kadar hydroxyproline di urine selama 24 jam (berkorelasi dengan
proses resoprsi tulang).
Nilai normal serum alkaline phospatase pada seseorang yang berusia dia atas 60
tahun adalah 20-140 IU/L. Peningkatan kadar serum alkaline phospatase sampai 2
kali diatas normal dapat dicurigai sebagai penyakit paget, atau kondisi lain seperti
sumbatan empedu atau proses penyembuhan fraktur.
Urinary N-telopeptida merupakan penanda yang sensitif untuk resorpsi tulang
sehingga sangat berguna dalam menentukan respon terapi
Tabel 2 : Marker Biokimia untuk diagnosis penyakit Paget
Sumber : Colina M, La Corte R, Leonardis F, Trotta F. Paget’s Disease of Bone : a Review.
Rheumatol Int. 2008; 28: 1069 – 1075
4. Bone Scan
Pemindaian radionuklida tulang memiliki beberapa kegunaan dalam penyakit
paget. Awalnya scan tulang sangat berguna dalam menentukan tingkat keparahan
penyakit. Pemindaian serial dapat memberikan bukti objektif dari efek terapi.
Apabila pasien mengalami peningkatan nyeri, peningkatan kadar serum alkaline
phospatae atau fraktur patologis, maka studi lebih lanjut dibutuhkan untuk
mengeksklusikan neoplasma, termasuk sarcoma dan giant cell tumor
Pemindaian tulang adalah alat bantu diagnostik yang sangat sensitif untuk
mengevaluasi sejauh mana lesi tulang yang terkena penyakit paget. Kelainan pada
skintigrafi tulang muncul lebih dulu daripada perubahan radiologis pada fase aktif.
Namun pemindaian tulang kurang spesifik daripada foto radiologis polos,
sehingga perubahan yang dideteksi pada skintigrafi harus dikonfirmasi oleh
Page | 19
adanya perubahan pada minimal satu tempat pada tulang dengan foto radiologis
polos
Gambar 14 : Gambaran bone scan pada paget : Terdapat peningkatan uptake yang jelas di
proksimal humerus kanan, pelvis, proksimal femur kanan, dan tibia bilateral yang konsisten
dengan gambaran penyakit paget
Sumber : http://www.medscape.com/viewarticle/445158_3
G. KOMPLIKASI
Penyakit paget dapat menimbulkan berbagai macam komplikasi, yaitu antara lain :
a. Fraktur
Kejadian fraktur patologis adalah umum terjadi di penyakit paget, terutama pada
tulang panjang yang menahan beban. Pada leher femur, biasanya fraktur yang
terjadi berbentuk vertikal, namun pada tempat lain biasanya garis frakturnya
merupakan kombinasi dari sebagian transverse, dan sebagian oblique, seperti garis
patahan pada pohon yang tumbang. Angka kejadian non union pada fraktur di
femur cukup tinggi. Maka disarankan untuk segera melakukan fiksasi interna pada
Page | 20
fraktur batang femur dan penggantian sendi prosthesis pada fraktur di leher femur.
Stress fracture yang kecil dapat memberikan gejala yang sangat nyeri, fraktur ini
menunjukkan gambaran mirip Looser’s zone pada x-ray, namun terjadi pada
permukaan cembung tulang
b. Osteoarthritis
Osteoarthritis pada panggul dan lutut bukan sekedar konsekuensi dari
pembebanan abnormal akibat deformitas tulang. Pada panggul, osteoarthritis
jarang terjadi kecuali apabila tulang innominata terkena penyakit ini. Gambaran x-
ray menunjukkan artritis atrofi dengan proses remodelling yang jarang, dan pada
saat operasi ditemukan jumlah pembuluh darah sendi meningkat
c. Kompresi saraf dan stenosis spinal
Terkadang ini adalah kelainan pertama yang terdeteksi, dan mungkin memerlukan
operasi definitif segera. Hipertrofi tulang lokal dapat menyebabakan hilangnya
pendengaran
d. Sarkoma tulang
Osteosarkoma yang muncul pada pasien usia tua hampir selalu akibat degenerasi
ganas dari penyakit paget. Frekuensi terjadinya degenerasi ganas sekitar 1% dari
seluruh pasien. Degenerasi ganas harus selalu dicurigai bila tulang yang terkena
menjadi bertambah sakit, membesar, bengkak, dan hangat. Terkadang komplikasi
ini merupakan gejala yang pertama muncul pada penyakit paget. Prognosisnya
sangatlah buruk
e. Gagal jantung high output
Walaupun jarang, namun merupakan komplikasi umum yang penting. Gagal
jantung ini terjadi akibat peningkatan aliran darah dalam jangka waktu lama.
Jantung bekerja keras memompa darah akibat peningkatan vaskularitas pada
tulang-tulang yang terkena penyakit paget, sehingga lama kelamaan, jantung
menjadi lemah terutama pada pasien yang memiliki penyakit penyempitan
pembuluh darah arteri
f. Hiperkalsemia
Keadaan ini muncul pada pasien yang mengalami imobilisasi dalam jangka waktu
lama. Keadaan ini dapat mmencetuskan penyakit lain, yaitu batu ginjal
g. Gangguan pendengaran
Dapat terjadi pada satu atau kedua telinga yang disebabkan oleh sklerosis pada
tulang telinga (otosklerosis)
Page | 21
H. TERAPI
Umumnya pasien dengan penyakit paget tidak memiliki gejala, oleh karena itu tidak
memerlukan terapi. Terkadang nyeri yang timbul adalah akibat arthritis pada sendi bukan
akibat penyakit tulangnya, dan hal ini bisa diatasi dengan pemberian obat anti inflamasi
non steroid
Indikasi dari terapi spesifik adalah :
1. Nyeri tulang persisten
2. Fraktur berulang
3. Komplikasi neurologis
4. Gagal jantung high output
5. Hiperkalsemia akibat immobilisasi
6. Beberapa bulan sebelum dan sesudah operasi besar tulang dimana terdapat resiko
perdarahan besar
A. Dietetik
Tidak ada modifikasi diet yang spesifik untuk terapi pada penyakit paget. Namun
pada pasien yang menerima terapi dengan biphosponat, harus dipastikan pasien
mendapat intake kalsium sebesar 1000-1500 mg dan 400 unit Vitamin D perhari
B. Aktifitas fisik
Sangatlah penting untuk memelihara kesehatan tulang dan sendi. Pasien yang
bedrest lama (immobilisasi) beresiko untuk mengalami hiperkalsemia. Apabila
osteoartritis muncul pada lutut, latihan untuk penguatan otot quadriceps mungkin
dapat membantu. Apabila nyeri tulang saat menopang beban muncul atau ada
kelainan gait, harus dilakukan penyesuaian terhadap aktifitas fisik pasien
C. Medikamentosa
Nyeri tulang akibat penyakit paget dapat diatasi dengan penggunaan
biphosphonates dan calcitonin yang menghambat resorpsi tulang dari osteoklas
(anti resorptive) namun juga dapat diterapi secara simptomatik dengan obat
analgesik atau obat anti inflamasi non steroid (AINS). Bukti dari suatu penelitian
randomized placebo-controlled clinical trial menunjukkan bahwa terapi
menggunakan biphosphonate dapat mengurangi bone turnover, mengurangi nyeri
Page | 22
tulang, mencetuskan penyembuhan lesi osteolitik, dan mengembalikan arsitektur
normal tulang pada penyakit paget dengan menggantikan woven bone oleh tulang
lamelar. Dari penelitian tersebut menunjukkan bahwa penggunaan biphosphonates
dapat membantu mencegah komplikasi dari penyakit ini. Hiperkalsemia
merupakan indikasi utama penggunaan biphosphonate
Antiresorptive therapy
Biphosphonate adalah obat antiresorptive yang paling banyak digunakan dan saat
ini dianggap sebagai pilihan utama untuk terapi penyakit paget. Banyak klinisi
yang merasa aminobiphosphonates seperti pamidronate, risedronate, dan
zoledronic acid lebih baik daripada jenis biphosphonate yang lama seperti
etidronate dan tiludronate karena aminobiphosphonates lebih efektif dalam
mengurangi bone turnover
Biphosphonate dapat diberikan secara oral maupun secara intravena. Pemberian
secara intravena menjamin komplians pasien, namun aminobisphosponates seperti
pamidronate dan zoledronic acid dapat mencetuskan flu-like illness (respon fase
akut) pada 10-25% pasien yang diterapi menggunakan obat ini. Gejala ini
berkurang dan menghilang setelah pemberian intravena yang kedua dan
seterusnya. Oral bisphosphonate juga efektif, namun untuk mencapai kadar
absorpsi yang adekuat, sebaiknya pasien puasa selama 30 menit (risedronate) atau
120 menit (etidronate) setelah mengkonsumsi obat ini. Dapat juga muncul efek
samping dari pemberian obat aminobisphosponate yaitu dyspepsia, dan diare pada
pemberian tiludronate atau etidronate
Page | 23
Tabel 3 : first line drugs and dosage untuk pengobatan penyakit paget
Sumber : Ralston S, Langston A, Reid I. Pathogenesis and Management of Paget’s Disease of Bone.
The Lancet. 2008; 372 : 155-163
Defisiensi kalsium dan vitamin D umum terjadi pada pasien usia tua dengan
penyakit paget, dan sangatlah penting untuk mengoreksi defisiensi ini sebelum
pemberian bisphosphonate untuk menghindari komplikasi seperti hipokalsemia,
yang merupakan resiko tertentu pada pemberian secara intravena. Kejadian
osteomalasia fokal juga telah dilaporkan pda pasien yang diterapi dengan
etidronate, dan efek samping ini juga bisa terjadi pada pasien yang mendapat
terapi pamidronate intravena. Defek mineralisasi ini tidak dapat dicegah dengan
pemberian metabolit aktif vitamin D dan tampaknya merupakan efek langsung
dari pemberian bisphosphonate pada proses mineralisasi tulang dan bukan akibat
dari defisiensi vitamin D. Sejauh ini belum ada laporan mengenai defek
mineralisasi pada pasien yang diterapi menggunakan tiludronate, risedronate,
alendronate, atau zoledronic acid
Efek samping yang jarang lainnya setelah pemberian bisphosphonate adalah
uveitis, skin rash, gangguan ginjal, dan osteonecrosis pada rahang, yang mana
merupakan efek samping yang jarang terjadi akibat pemberian bisphosphonate.
Namun kejadian ini ditemukan pada pemberian dosis tinggi bisphosphonate dalam
jangka waktu lama untuk terapi pasien dengan keganasan yang juga mendapat
kemoterapi dan kortikosteroid. Kondisi ini paling sering terjadi setelah operasi
gigi dan ditandai dengan area yang gagal menyembuh dari tulang yang terekspos
Page | 24
dengan dunia luar. Resiko osteonecrosis pada rahang sangatlah kecil pada pasien
yang menerima terapi bisphosphonate untuk kelainan yang bersifat jinak
Calcitonin saat ini jarang digunakan sebagai obat untuk penyakit paget karena
durasinya yang cepat dan efek antiresorptive nya yang lemah, namun calcitonin
masih cukup efektif untuk mengendalikan nyeri tulang.
Dosis calcitonin yang digunakan adalah 50 – 100 unit (0,25-50 ml) 1-3 kali
seminggu selama 6-18 bulan, pemberiannya secara injeksi subkutan atau
intramuskular. Efek samping yang paling sering adalah mual, facial flushing, dan
poliuria
Terapi suportif lain
Walaupun terapi dengan obat anti resorptive sangatlah efektif untuk mengurangi
nyeri akibat peningkatan aktifitas metabolik tulang pada penyakit paget, namun
pada pasien yang menderita penyakit paget tingkat lanjut biasanya juga memiliki
komplikasi lain seperti deformitas dan osteoartritis yang tidak berespon baik
dengan obat anti resoptive saja. Pada keadaan ini, obat analgesik dan AINS juga
dibutuhkan untuk mengurangi nyeri. Terapi non farmakologis lainnya yang bisa
diterapkan untuk mengurangi nyeri pada pasien dengan penyakit paget adalah
akupuntur, fisioterapi, hidroterapi, dan transcutaneus electrical nerve stimulation.
Problem spesifik lainnya seperti pemendekan tungkai dan dan deformitas dapat
diatasi dengan bantuan orthosis untuk meningkatkan kualitas hidup pasien.
D. Operasi Orthopaedi
Biasanya operasi dilakukan jika ada salah satu komplikasi berikut :
Osteoarthritis yang menyebabkan nyeri
Fraktur pada tulang panjang
Deformitas berat
Nerve entrapment
Spinal stenosis
Osteosarcoma yang dapat didiagnosis dini
Macam – macam operasi orthopaedi yang dapat dilakukan pada pasien penyakit
paget adalah
a. Osteotomi untuk mengoreksi deformitas
Page | 25
Deformitas akan menyebabkan malalignment sehingga terjadi :
o Mechanical overload
o Gerakan yang terbatas
o Nyeri
o Dysmorphic appearance
b. Hip Arthroplasty
Merupakan operasi yang sulit dan menantang, selain akibat tulang yang
berubah bentuk menjadi menebal dan rapuh, namun juga harus berhadapan
dengan resiko perdarahan hebat akibat peningkatan vaskularitas pada tulang
paget
Hip arthroplasty dilakukan pada keadaan yang menyebabkan deformitas berat
seperti coxa vara, femoral bowing, dan acetabular protrusio. Dilakukan juga
pada kasus stress fraktur pada proksimal femur, subcapital fraktur, atau kasus
non union
c. ORIF (Intramedullary nailing)
Merupakan pilihan utama pada fraktur diafisis tulang panjang
Bisphosphonate sering diberikan sebelum operasi untuk mengurangi resiko
perdarahan. Operasi orthopaedi mungkin juga diperlukan untuk pasien
penyakit paget yang mengalami degenerasi ganas menjadi osteosarcoma,
namun prognosis untuk pasien ini biasanya buruk walaupun dengan terapi
radikal. 5 years survival rate untuk osteosarcoma adalah sekitar 6%
I. FOLLOW UP PASIEN
Pengukuran konsentrasi total serum alkaline phospatase setiap 3-6 bulan digunakan
untuk mengawasi aktivitas penyakit dan hasil dari terapi dengan obat anti resorptive.
Terdapat marker khusus lainnya yang lebih sensitif untuk menentukan tingkat bone turn
over, namun tes ini lebih mahal dan tidak lebih baik dari penentuan konsentrasi alkaline
phospatase. Kadar alkaline phospatase normal adalah 20 – 140 IU/L, beberapa klinisi
memberikan obat anti resorptive apabila kadar alkaline phospatase meningkat dari nilai
normal, dan dihentikan saat nilainya kembali normal. Ada juga klinisi yang memberikan
obat anti resorptive hanya untuk terapi simptomatik pada pasien yang mengalami nyeri
Page | 26
tulang akibat penyakit paget. Berdasarkan studi PRISM, tidak ditemukan perbedaan
keuntungan klinis dari kedua metode tersebut.
Dilakukan juga pemeriksaan foto rontgen periodik untuk lesi osteolitik pada tulang
J. PROGNOSIS
Sebagian besar penderita penyakit paget memiliki harapan hidup yang baik,
khususnya bagi penderita yang mendapatkan terapi sebelum kelainan yang berat atau
komplikasi berat terjadi. Terapi dapat mengurangi gejala, namun tidak dapat
menyembuhkan penyakit ini
Page | 27
BAB III
KESIMPULAN
1. Penyakit paget adalah penyakit kelainan tulang akibat hiperaktifitas osteoklas
yang ditandai oleh peningkatan bone turnover dan remodelling
2. Dapat mengenai satu tulang (mono ostotic) ataupun beberapa tulang sekaligus
(poli ostotic)
3. Biasanya muncul pada usia diatas 50 tahun, dengan angka kejadian lebih sering
pada pria. Tulang yang sering terkena adalah pelvis, femur, lumbar spine,
tengkorak, dan tibia
4. Etiologinya masih belum jelas, diduga ada hubungannya dengan infeksi
paramyxovirus dan genetik
5. Gejala utamanya adalah nyeri tulang, sedangkan komplikasinya tergantung letak
tulang yang terkena penyakit paget
6. Degenerasi ganas menjadi osteosarcoma terjadi pada 1% dari seluruh pasien
7. Diagnosis ditegakkan dari gejala klinis, x-ray, dan analisa laboratorium terutama
peningkatan kadar alkaline phosphatase dua kali lipat nilai normal (N = 20-140
IU/L)
8. Terapi lini pertamanya adalah menggunakan bisphosphonate generasi kedua
(aminobisphosphonate)
Page | 28
DAFTAR PUSTAKA
1. Solomon L, Warwick D, Nayagam S. Apley’s System of Orthopaedics and Fractures
9th Ed. London : Hodder Arnold Inc 2010. p. 143 - 146
2. Murray J, Holmes EJ, Misra RR. A-Z Musculoskeletal and Trauma Radiology.
London : Cambridge University Press 2008. P. 108-112
3. Ralston S, Langston A, Reid I. Pathogenesis and Management of Paget’s Disease of
Bone. The Lancet. 2008; 372 : 155-163
4. Colina M, La Corte R, Leonardis F, Trotta F. Paget’s Disease of Bone : a Review.
Rheumatol Int. 2008; 28: 1069 – 1075
5. Langston A, Campbell M, Fraser W et al. Clinical Determinant of Quality of Life in
Paget’s Disease of Bone. Calcif Tissue Int. 2007; 80 : 1-9
6. Helfrich H, Crockett J, Hocking L, Coxon F. The Pathogenesis of Osteoclast Disease :
Some Knowns, but Still Many Unknown. BoneKEy-Osteovision. 2007; 4 : 61-77
7. Reddy SV, Visions & Reflections : Etiologic Factor in Paget’s Disease of Bone. Cell.
Mol. Life Sci. 2006; 63: 391–398
8. Daroszewska A, Ralston S. Review Article : Genetics of Paget’s Disease of the Bone.
Journal of Clinical Science. 2005; 109 : 257-263
9. Roodman D, Windle J. Paget Disease of Bone. J Clin Invest. 2005; 115(2): 200–208
10. Lyles KW et al. A Clinical Spproach to Diagnosis and Management of Paget’s
Disease of Bone. J Bone Miner Res. 2001; 16: 1379-1387
11. Singer FR, Krane SM. Paget’s Disease of Bone. In : Metabolic Bone Disease and
Clinically Related Disorder 3rd ed. San Diego : Academic Press, 1998:545-605
12. Physicians Guide to The Management of Paget’s Disease. Februari 2012. Available
from : http://www.paget.org/index.php/healthcare-professionals/pagets-disease-of-
bone/126-a-physicians-guide-to-the-management-of-pagets-disease-of-bone.html
13. Paget’s Disease of Bone. Februari 2012. Available from :
http://orthoinfo.aaos.org/topic.cfm?topic=a00076
14. What is Paget’s Disease of Bone. Januari 2012. Available from :
http://www.arthritisresearchuk.org/arthritis-information/conditions/pagets/what-is-
pagets.aspx
Page | 29
15. Blade of Grass in Paget’s Disease. Februari 2012. Available from :
http://www.learningradiology.com/archives2009/COW%20376-Blade%20of
%20grass/bladeofgrasscorrect.htm
16. Osteoporosis Circumscripta in Paget’s Disease. Februari 2012. Available from :
http://www.learningradiology.com/archives2011/COW%20454-Osteoporosis
%20circumscripta/osteocircumcorrect.htm
17. Ivory Vertebra Sign. Februari 2012. Available from :
http://www.orthopaedia.com/display/Main/Ivory+Vertebra+Sign
Page | 30