Gabriela Vinícius
MODULAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE
Orquestra Sinfônica do Estado de São Paulo,2009
Alunos responsáveis: Gabriela Trentin Scortegagna e Vinícius Pinho dos Reis
Programa de Pós-graduação em Imunologia Básica e Aplicada – FMRP-USP Disciplina - RIM5757 Integração Imunologia Básica-Clínica
Tópicos da Modulação da RI ü Introdução sobre Regulação da RI
ü Regulação pelo AnJgeno
ü Regulação por AnKcorpos
ü Regulação por outras proteínas
ü Regulação pelos Linfócitos
ü Outros: neuro-‐endócrino, idade …..
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Introdução 1
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Mecanismos atuam para:
Estimulação
Direcionamento
Inibição
Finalidade da Regulação da RI: Homeostase
Introdução 2
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§ Regulação por Antígenos § Regulação por Anticorpos § Regulação por outras proteínas § Regulação por Linfócitos e suas citocinas § Genéticos § Neuro-endócrino
Mecanismos Regulatórios da Resposta Imune
Introdução 3
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Tópicos da Modulação da RI ü Introdução sobre Regulação da RI
ü Regulação pelo AnJgeno
ü Regulação por AnKcorpo
ü Regulação por outras proteínas
ü Regulação pelos Linfócitos
ü Outros: neuro-‐endócrino, idade …..
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Ø Presença e quan5dade de Ag
Ø Natureza/Composição do Ag
2001 Blackwell Science Ltd, RoiJ's essen5al immunology
2001 Blackwell Science Ltd, RoiJ's essen5al immunology
Regulação pelo AnJgeno 1
2001 Blackwell Science Ltd, RoiJ's essen5al immunology
2001 Blackwell Science Ltd, RoiJ's essen5al immunology
Ø Via de administraçao
Ø Forma do antígeno
Ø Muito alta ou muito baixa
Ø moléculas complexas, Apresentado por APC ativadas
Ø Dose do antígeno
TOLERÂNCIA IMUNIDADE Ag
Ø Subcutânea ou intramuscular
Ø Dose ótima
Ø Oral, intravenosa
Ø Solúvel, moléculas pequenas e simples, apresentado por APC não ativadas
Regulação pelo AnJgeno 2
Ø Caracterís5cas do Ag
à Com base nesses conhecimentos: Ferramentas de manipulação
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• Vacinas -‐ Via de administração (Intramuscular) -‐ Adjuvantes à potencializar a resposta imune -‐ Vacinas de DNA
Ex.: Vacina Sabin Poliovírus atenuado (Via Oral) Vacina HepaKte B – subunidade de DNA
Regulação pelo AnJgeno: Ferramentas 3
2001 Blackwell Science Ltd, RoiJ's essen5al immunology
Tópicos da Modulação da RI ü Introdução sobre Regulação da RI
ü Regulação pelo AnJgeno
ü Regulação por AnKcorpo
ü Regulação por outras proteínas
ü Regulação pelos Linfócitos
ü Outros: neuro-‐endócrino, idade …..
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Regulação por AnKcorpos 1
Ø Feedback de Acs: A ligação cruzada entre BCR e FcγIIR inibe a resposta da cél B
Ø Competição entre Ig secretada e BCR ou outros receptores
Uso terapeuKco: -‐ Ac neutralizantes (acidente o_dico)
-‐ Ac bloqueadores (Abortos de RepeKção)
-‐ Ac sinalizadores (Tumores)
IVIG: -‐ Doenças Inflamatórias
-‐ DAIs -‐ Infecções Agudas
Regulação por AnKcorpos 2
Vaz & Pordeus. Visita à imunologia. Arq. Bras. Cardiol. vol.85 no.5 São Paulo Nov. 2005
Ø Rede Idiotípica ou imunológica
Uso terapeuKco: -‐ Ac anK-‐idioKpo contra
linfoma de céls B
linfoma de céls B
A B C
A e B = IDIOTIPO A e C = ISOTIPO
Ex. Eritroblastose fetal -‐ Doença Hemolí5ca Perinatal Tratamento: Administração gamaglobulina an5-‐Rh (Matergam, RhoGam)
Regulação por AnKcorpos: Ex de aplicação 3
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Tópicos da Modulação da RI ü Introdução sobre Regulação da RI
ü Regulação pelo AnJgeno
ü Regulação por AnKcorpo
ü Regulação por outras proteínas
ü Regulação pelos Linfócitos
ü Outros: neuro-‐endócrino, idade …..
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CD28 - B7
Regulação por outras proteínas 1
CD28 – expresso em cel T, principalmente CD4 B7 – nas APCs (CD80-‐B7.1 e CD86-‐B7.2)
com B7
sem B7 Anergia
Estratégia terapêuKca Imunoterapia para tumores: céls tumorais transfectadas com B7 em ensaios clínicos para melanoma e sarcoma
CTLA-4 Regulação por outras proteínas 2
CTLA-‐4 (CD152) – Proteína Kpo 4 associada ao linfócito T citotóxico – presente em linfócitos T aKvados à função inibitória
B7-‐CD28 AKvação de T
INIBIÇÃO de T B7-‐CTLA4
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Regulação por outras proteínas 3
CTLA-4 PD-‐1: Receptor de Morte Programada-‐1 – expressão induzida em céls T, B, Mφ aKvados PD-‐L1 e PD-‐L2: expressão induzida CD e Mφ aKvados
PD-1
Doença: Polimorfismos CTLA-‐4 associado com doenças auto-‐imunes (DM-‐1, MS, LES, doença celíaca…) Estratégias: Ig-‐CTLA-‐4 (Abatacept-‐ Orencia™) em artrite reumatóide (liga no B7 – inibe resposta T)
CD40 - CD40L Regulação por outras proteínas
Cel B
CD40 – expresso em cel B, Mφ, DC, cels endoteliais CD40L – cels T, co-‐esJmulo junto com CD28
Cel T
Doença: Mutações no gene CD40L à síndrome da hiper-‐IgM ligada ao X
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Troca IsoKpo
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FAS/FASL
Regulação por outras proteínas
FAS (CD95): Receptor de morte celular; várias células; Linfócitos T e B repouso ↓ níveis FASL: linfócitos T aKvados e alguns tecidos imuno priviligiados (olhos, tesJculos, etc)
Doença: Mutações no gene FAS à síndrome autoimune linfoprolifera5va (ALPS)
AICD
Citotoxicidade celular
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Regulação por outras proteínas
HLA-G Molécula de MCH classe I nao clássica; forma solúvel e de membrana; ligante de receptores inibitórios à efeito imunossupressor Expressão consKtuKva em síKos imumopriviligiados
Apoptose Inibição
Treg
Tumores
Doenças auto-‐imunes Transplantes
Infecções virais
Doenças inflamatórias
Benéfica
Prejudicial
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Tópicos da Modulação da RI ü Introdução sobre Regulação da RI
ü Regulação pelo AnJgeno
ü Regulação por AnKcorpo
ü Regulação por outras proteínas
ü Regulação pelos Linfócitos
ü Outros: neuro-‐endócrino, idade …..
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IL-12 IL-18 IFN-γ
IL-4 IL-13 TSLP
TGF-β PGE2 E2
TGF-β
IL-10
Th3 Smads
Tr1 STAT-3
T CD4+
Th1 STAT-1/4 T-BET
Th2 STAT-6 GATA-3
TReg
FoxP3
IFN-γ IL-2 TNF-α/β
IL-4 IL-5 IL-9 IL-13
J Patógenos intracelulares/Tumores
L Imunopatologias (Dano Tissular) Dermatite de Contato, Doenças Autoimunes
J Patógenos extracelulares/Mucosas
L Imunopatologias Atopias, Asma, LES
[ Imunorregulação Th1, Th2, Th17, Inflamação Exacerbada//Crônica
J Tolerância Imunológica Self, Alimentos, Feto, Transplantes
L Susceptibilidade (Infecções, Câncer)
TGF-β
TGF-β IL-10
IL-10 IFN-γ
Regulação pelos Linfócitos T 1
Th17 STAT-3, RORуt
TGF-β, IL-1 IL-6
IL-17 IL-21 IL-22
J Patógenos intra e extracelulares/ Promover inflamação
L Imunopatologias Artrite Reumatóide, Colite ulcerativa
Regulação pelos Linfócitos T 2
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Tipos de células T reguladoras
Regulação pelos Linfócitos T 3
Mas como as células T regulatórias atuam?
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Treg – CD4+CD25+
Citocinas
Contato
APC
Regulação pelos Linfócitos T 4
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Tópicos da Modulação da RI ü Introdução sobre Regulação da RI
ü Regulação pelo AnJgeno
ü Regulação por AnKcorpo
ü Regulação por outras proteínas
ü Regulação pelos Linfócitos
ü Outros: neuro-‐endócrino, idade …..
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ü Predisposição a Doenças auto-‐imunes
ü Vivem menos
ü Hormônios: ü GlicocorKcóides
ü Andrógenos: respostas Imunes
ü Estrógenos: síntese e secreção de IgA
ü Hipofisários (ProlacKna, Somatotropina)
ü Predisposição a doenças auto-‐imunes
ü Vivem mais
Neuro-‐endócrina: Hormônios
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ü Fatores externos, Ambientais e algumas doenças
ü Dieta
ü Estado Nutricional
ü Exercícios ü Traumas múlKplos (cirurgias e queimaduras)
Outros fatores
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Concluindo…
Manipulação do SI para tratamento de doenças:
Imunossupressão à tratamento de doenças imunológicas
Imunoregulação à intervenções imunoterapêuKcas
Moléculas e Receptores ü CTLA-‐4 ü HLA-‐G ü B7-‐CD28 ü PD-‐1 ü CD40-‐CD40L ü FAS/FASL
Tolerância central