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Relations Pharmacocinétique/ Pharmacodynamie en antibiothérapie
R.Garraffo Nov 1999
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PRINCIPAUX FACTEURS LIES A L’ISSUE THERAPEUTIQUE
Choix Posologique
Antibiotique Variabilité de la cinétique Associations médicamenteuses Compliance
Infection Nature de la bactérie et virulence Sensibilité aux antibiotiques Site et gravité
Patient Terrain (Immunité…) Evolution physiopathologique
Recherche d’un paramètre prédictif universel de l’efficacité clinique
Modalités d'administratio
Susceptibilité génétique
Prélèvements +++
Variable dans un même inoculum
Dose faible Trop long Trop large Réévaluation J3
Ecologie bactérienne
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Pharmacocinétique/Pharmacodynamie et activité des antibiotiques
Posologie
Concentration au site d'infection
Concentration dans les autres tissus
• Cmax … • ASC... • ½ vie …
Concentration sérique variant dans le temps
pharmacocinétique
• Efficacitémax • vitesse de
bactéricidie... • résistance
pharmacodynamie
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Intégration des relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
PK/PD effet vs temps
Time
Effe
ct
0
1
0 25
Pharmacodynamie effet vs conc.
0
1
10 -4 10 -3 Conc (log)
Effe
ct
Adapté de H. Derendorf ( 2d ISAP Educational Workshop, 2000)
Pharmacocinétique conc. vs temps
Conc
.
Time 0 25
0.0
0.4
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R.Garraffo Mai 2010
Bactériostase : Le nombre de bactéries viables après un temps d'incubation et de contact donné avec un antibiotique est inférieur à celui observé, en l'absence d'antibiotique (témoin), pour une culture incubée dans les mêmes conditions. Donc ralentissement ou arrêt de la croissance quantifiable en termes de CMI (concentration minima inhibitrice en mg/l)
Interactions antibiotique/bactérie (I)
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R.Garraffo Mai 2010
Bactéricidie: Le nombre de bactéries tuées après un temps d'incubation et de contact donné avec un antibiotique est inférieur à celui déterminé au temps 0. Donc arrêt de la croissance et mortalité quantifiable en termes de CMB (concentration minima inhibitrice en mg/l)
Interactions antibiotique/bactérie (II)
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9
8
7
6
5
4
3
2 0 2 4 6 0 2 4 6 0 2 4 6 8 Time
(h) Time–kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC
Leggett et al. Scand J Infect Dis (Suppl.) 1990;74:179–84
Bacterial killing: concentration-dependent vs -independent
Log10 CFU/mL
Tobramycin Ciprofloxacin Ticarcillin
Control 0.25 MIC 1 MIC 4 MIC 16 MIC 64 MIC
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In vivo post-antibiotic effect of telithromycin 18.8 mg/kg with S. pneumoniae ATCC 10813
PAE = 5.8 hours
0
10
0
Log10 CFU/thigh
8
6
4
2
4 8 12 16 20 24 Time (hours)
Control
Telithromycin
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R.Garraffo Mai 2010
Clairance directe de l’infection
Contrôle de l’infection via le système immunitaire
Contrôle des mutants
résistants
>> MPC
Bactérie de type sauvage Mutant résistant
D’après Zhao X, Drlica K. Clin Infect Dis 2001 Sep 15;33 Suppl 3:S147-56
Fluoroquinolones et mutants résistants
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Concentration (mg/l)
Temps (h)
Stratégie pour réduire le développement d’une résistance
CMI90
CPM
Inhibition de multiplication, pas de mutation
Inefficacité anti-bactérienne
Multiplication et mutations possibles
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R.Garraffo Mai 2010
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R.Garraffo Mai 2010
Cyclophosphamide S. pneumoniae 107 CFU
Antibiotique
2 heures
détermination CFU
dose Bactériostatique
paramètres Pharmacocinétiques
Vesga et al. 37th ICAAC 1997
Modèle de l’infection de la cuisse de souris (S.pneumoniae)
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R.Garraffo Mai 2010 Aminosides
Pharmacodynamie : cinétiques de bactéricidie
Antibiotiques temps-dépendants
log UFC*/ml Témoin
8
6
4
2
0
0 2 6 8 12 24 heures
Antibiotiques concentration-dépendants
log UFC/ml Témoin
8
6
4
2
0
0 2 6 8 12 24 heures
2xCMI
4xCMI 8xCMI
Fluoroquinolones
8xCMI
Bêta - lactamines
* Unités Formant Colonies Adapté de R. Garraffo, 1997
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R.Garraffo Mai 2010
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R.Garraffo Mai 2010
PK/PD Détermination de la posologie et du rythme d’administration Cp efficace > CMI < Cp toxique
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R.Garraffo Mai 2010
Facteurs PK/PD
• Pharmacocinétique/ Activité microbiologique – Cmax/CMI – Temps au-dessus de la CMI (TCMI) – AUC/CMI
• Etude des paramètres – Appréciation des concentrations sériques / tissulaires (site de
l’infection)
• Rythme d’administration / Trou thérapeutique – Evolution clinique en fonction des paramètres – Toxicité
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R.Garraffo Mai 2010
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R.Garraffo Mai 2010
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R.Garraffo Mai 2010
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R.Garraffo Mai 2010
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R.Garraffo Mai 2010
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R.Garraffo Mai 2010
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R.Garraffo Mai 2010
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R.Garraffo Mai 2010
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R.Garraffo Mai 2010
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R.Garraffo Mai 2010
Aminosides vs Pneumonie à BGN
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
% cu
re
4 5 6 7 8 9 10
Cmax/CMI
clinique
Chez l ’homme
Kashuba ADM, AAC, 1998;42:1842-44 Kashuba ADM, AAC, 1999;43:623-29
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R.Garraffo Mai 2010
Résistance pneumonie à BGN
% p
roba
bilit
é de
rés
ista
nce 100
80
60
40
20
0
10 100 1000 1000
chez l ’homme
Thomas JK, AAC,1998;42:521-7
AUC/CMI
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R.Garraffo Mai 2010
Règles d’optimisation des traitements par Aminoglycosides
Cmax/ CMI : efficacité, prévention des résistances
Cmin : prévention accumulation, donc toxicité rénale
Cmax/CMI > 10
AUIC > 100
Optimisation du schéma posologique : DUJ (efficacité ± accrue, toxicité réduite)
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R.Garraffo Mai 2010
Results of univariate analyses : relationship of % bacteriological and % clinical cure (n in parentheses) to study variables (Preston et col, 1998)
Parameter % clinical cure
61 (28) 50 (8) 95 (19) 84 (19) 89 (19) 92 (25)
70 (23) 86 (7) 85 (13) 93 (14) 100 (14)
AUICmp 0 - 50 51 - 100 101 - 200 201 - 400 401 - 800
94 (19) 801 - 14,765
% Bacteriological cure
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R.Garraffo Mai 2010
Fluoroquinolone vs Pneumonie à BGN
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
% cu
re
0 - 62,5 62,5 - 125 125 - 250 250 - 500 > 500
AUC/CMI
bacterioclinique
chez l ’homme
Forrest A, AAC, 1993;37:1073-8
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R.Garraffo Mai 2010
AUIC ET PRÉDICTIVITÉ DE L'EFFICACITÉ THÉRAPEUTIQUE (exemple de la ciprofloxacine)
D'après Forrest A, Nix D, Ballow C et al. Antimicrob Agents Chemother 1993 ; 37 ; 1073-1081
100
75
50
25
Patients avec cultures positives (%)
Jours de traitement 2 4 6 8 10 12 14 1,9j 6,6j
AUIC < 125 32j
AUIC 125 - 250
AUIC > 250
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Délai médian d’éradication bactérienne • AUIC < 125 32 jours • AUIC 125 - 250 6,6 jours • AUIC > 250 1,9 jours
AUIC supérieure à 125 associée à: Guérison clinique et bactériologique
Réduction importante du délai d’éradication
IMPORTANCE DU RAPPORT AUC24/CMI
Forrest et al., AAC, 1993 : 1073 - 1081
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R.Garraffo Mai 2010
Fluoroquinolone vs Pneumonie communautaire
1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0
Cmax/CMI 0 10 20 30 40 50
Point de rupture = 12,2
Succès clinique > 12,2 99% <12,2 83%
chez l ’homme
Preston SL, JAMA, 1998;279:125-9
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R.Garraffo Mai 2010
0.10
0 10 0 20 30 40 50
0.20
0.30
0.40
0.50
0.60
0.70
0.80
0.90
1.00
Peak / MIC Ratio
Prob
abili
ty
Skin and Soft Tissue Infections
Pulmonary Infections
Urinary Tract Infections
Break Point = 12.2
Preston et col, 1998
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R.Garraffo Mai 2010
Règles d’optimisation des traitements par Fluoroquinolones
Efficacité thérapeutique et
prévention des résistances Cmax / CMI > 10
Toxicité dose dépendante : Cmax dans populations à risque
Efficacité clinique, bactériologique, et délais d’efficacité
AUIC > 125 (BGN)
AUIC > 30 (CG +)
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R.Garraffo Mai 2010
Efficacité anti-bactérienne b-lactam vs S.pneumoniae
chez l ’animal M
orta
lité
(%) 100
80
60
40
20
0
0 20 40 60 80 100
Pénicilline Céphalosporine
Craig WA, CID,1998;26:1-12
T > CMI (%)
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R.Garraffo Mai 2010
Relation T>CMI et succès b-lactam, macrolides
Otite Sinusite
% é
radi
catio
n
80%
50%
chez l ’homme
Craig WA, CID,1998;26:1-1
T > CMI
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R.Garraffo Mai 2010
Optimisation des traitements par β lactamines
Pharmacodynamie :
T > CMI = 50 à 100 % selon gravité (souche, terrain...) [C] / CMI = 4 à 6
Solution : Administrations quotidiennes multiples (4 fois au moins) Utiliser une molécule à T 1/2 longue Perfusion continue avec Css / CMI > 4
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Augmenter la dose unitaire
Augmenter la fréquence d’administration
Optimisation de la posologie des ATB temps-dépendants
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Efficacité bactério-clinique
• Objectifs à atteindre: – Infection modérée à peu sévère: T>CMI 40 à
70%
F Jehl, D Leveque, Perfusion continue des bêtalactamines: intérêts, inconvénients, modalités pratiques Réanimation 2009
52
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R.Garraffo Mai 2010
Zone de sélection
β lactamines et sélection de résistance
CMI
MPC
Zone d ’inefficacité
Zone Efficacité/Toxicité
Concentration
Temps
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R.Garraffo Mai 2010
CMI
24 12 0
Antibiotiques temps dépendants : schéma thérapeutique et résistance bactériologique Concentration
Temps
Périodes favorables aux mutations de R
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R.Garraffo Mai 2010
Pharmacocinétique plasmatique, administration discontinue et efficacité
E. Coli P. aeruginosa [C]
Adapté de Carlet, 2002 Zone d’inefficacité
CMI
0.5
100 100
16
T (h) T (h)
T > CMI : IVD # PC T > CMI : PC >> IVD
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Intérêt d’allonger la durée de perfusion avec la tazocilline et les carbapénèmes ,
succès thérapeutique
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Intérêt d’allonger la durée de perfusion avec la tazocilline et les carbapénèmes , mortalité
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R.Garraffo Mai 2010
mg/l
h
IV 2g + perfusion
Bolus 2 g
Perfusion 250 mg/h
Css = 38 mg/l
Cmax = 195 mg/l
INTERET DE LA DOSE DE CHARGE
– Atteindre plus rapidement le Css
– Réduire le délai pour C > CMI
– Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmenté
– Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire
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R.Garraffo Mai 2010
QUELLE VALEUR CIBLE POUR Css/CMI ?
• In vitro –vitesse de bactéricidie peu modifiée après 4 à 6 fois la CMI
(Mouton and Van den Hollander, 1994)
• In vivo –modèle d’endocardite du lapin à P. aeruginosa : idem
(Xiong et al, 1994)
• Chez le patient mucoviscidosique –P. aeruginosa (souches mucoïdes) Css/CMI = 10 – " (souches non mucoïdes) Css/CMI = 50
(Manduru et al, 1997)
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R.Garraffo Mai 2010
Bénéfice escompté : populations à risque
L ’optimisation pharmacodynamique des ATB concerne en premier lieu les populations à risque : Neutropéniques Patients de réanimation Infections sévères avec souches de sensibilité réduite
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R.Garraffo Mai 2010
Klepser et al, 1994 Hyatt et al, 1995
ARGUMENTS CLINIQUES : VANCOMYCINE
• 84 patients, 17 infections par un seul germe, 67 pluri-infectés
• AUIC > 125 89 % de succès
• CMI < 1 : augmente succès (versus CMI > 1)
• Cmin > 10 mg/l : vitesse d’éradication plus rapide
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R.Garraffo Mai 2010
Pharmacodynamie de la vancomycine
Bactéricidie lente temps dépendante: Injections répétées (4/Jour) perfusion continue : pour 25 à 35 mg/l (sérum) 4 à 7 mg/l (LCR) Durée pour Css 3 à 5 j Dose de Charge + association (Brinquin et col)
CMI
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R.Garraffo Mai 2010
Problèmes efficacité : souches de sensibilité réduite (S. aureus, Enterocoques…) Efficacité corrélée à Cmin : (échec pour Cmin = 20 mg/l avec Teïcoplanine) Toxicité corrélée à Cmin et/ou Cmax très élevés, mais prévention efficace à la sélection des patients.
Cmin/CMI > ?
Règles d’optimisation des traitements par les Glycopeptides
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R.Garraffo Mai 2010
24 hour AUC/MIC Time > MIC (%)
10
11
4
Log10 CFU/thigh at 24 hours
100 1000
5
6
7
8
9
10
0 20 40 60 80 100
Craig WA. PAE & Dosing of Macrolides, Azalides, Streptogramins. 1997 Marcel Dekker, Inc.
Relationship between clarithromycin PD and efficacy for S. pneumoniae
Murine neutropenic pneumococcal thigh infection model
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R.Garraffo Mai 2010
24 hour AUC/MIC Time > MIC (%)
1
10
5
Log10 CFU/thigh at 24 hours
10 100
6
7
8
9
0 20 40 60 80 100
Relationship between PD and efficacy of azithromycin against S. pneumoniae
Craig WA. PAE & Dosing of Macrolides, Azalides, Streptogramins. 1997 Marcel Dekker, Inc.
Murine neutropenic pneumococcal thigh infection model
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R.Garraffo Mai 2010
AUC/MIC — best predictor of in vivo efficacy of telithromycin
Vesga et al. 37th ICAAC 1997
4
24-hour AUC/MIC
2
0
-2
-4
-6
Peak/MIC Time above MIC
R2=90% R2=75% R2=23%
25 100 500 2500 25 100 500 2500 0 33 67 100
Change in log10 CFU/thigh over 24 hours
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R.Garraffo Mai 2010
Pharmacodynamic studies in animals: summary
Concentration- dependent killing
Persistent effects
PK/PD parameter determining efficacy
Yes
Moderate
24-hour AUC/MIC
Minimal
Prolonged
24-hour AUC/MIC
Minimal
Moderate
Time above MIC
Telithromycin Azithromycin Clarithromycin
Drusano GL, et al. J Chemother. 1997;9:38-44 Drusano GL, et al. Clin Microbiol Infect. 1998;4 (suppl 2):S27-S41 Vesga A, et al. 37th ICAAC. 1997
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Dr R. Garraffo, cours L3, 2013
Paramètres pharmacodynamiques prédictifs de l’activité des
antibiotiques Classe Modalité de
bactéricidie Paramètre en relation avec efficacité
Optimisation de l’efficacité
Prévention des résistances
Beta-lactamines
Temps dépendant
T>CMI (AUIC)
T>CMI (AUIC)
T>CMI ?
Glycopeptides Temps dépendant
T>CMI (AUIC)
T>CMI AUIC
T>CMI ?
Aminosides Concentration dépendant
AUIC Pic/CMI
AUIC Pic/CMI
Pic/CMI
Fluoro-quinolones
Concentration dépendant
AUIC Pic/CMI
AUIC Pic/CMI
Pic/CMI
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Paris, 19 nov 2008 Consensus Méningites - PK/PD 76
Paramètres PK/PD prédictifs de l'activité des antibiotiques
paramètre prédictif classe pharmacol. exemple valeur minimale * f T > MIC
β-lactames pénicilline ceftriaxone méropenème
25 % (carbapenèmes) 40 % (pénicillines) 50 % (céphalosporines) 100 % pour effic. max.
AUC24h/MIC glycopeptides oxazolidinones tétracyclines
vancomycine linézolide doxycycline
100 – 400 80 – 100 non- défini
AUC24h/MIC et Cmax /MIC
fluoroquinolones 1 aminoglycosides 2
moxifloxacine amikacine
AUC24h/MIC > 30 (Gram +) à 125 (Gram -) Cmax /MIC > 8
* utilisée par l'EUCAST (European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing; http://www.eucast.org) pour la détermination des points critiques cliniques (infections systémiques)
1 le schéma d'administration dépend de la molécule (en partie pour des raisons de tolérance; ciprofloxacine: q8h-q12h; lévofloxacine: q12h-q24h; moxifloxacine: q24h); un rapport Cmax/MIC > 8 favorise la bactéricidie et diminue le risque de sélection de résistance
2 l'administration uniquotidienne (q24h) est systématiquement préférée afin de prévenir / diminuer la toxicité (rénale et auditive)
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R.Garraffo Mai 2010
Antibiotiques Bactéricidie Paramètre PK/PD Aminoglyosides Conc. Dépend. Cmax/CMI (QI) Métronidazole Fluoroquinolones Télithromycine Fluoroquinolones Conc. Dépend. AUC24h /CMI Azythromycine + temps dépend. Télithromycine ou EPA Tétracyclines Glycopeptides Béta lactam. Temps Dépend. T>CMI Carbapénèmes Linézolides Erythro, Clinda Clarythro