ResistenciatransmitidaadrogasantiretroviralesenpacientesconinfecciónporVIHenChileentre
2014y2017PalmaValeria1,LeivaIntty1,FerrerPablo2,Durán
Magdalena2,SánchezConstanza1,BeltránCarlos3,AfaniAlejandro1
1SeccióndeInmunología,VIHyAlergias,HospitalClínicoUniversidaddeChile2LaboratoriodeMedicinaMolecular,HospitalClinicoUniversidaddeChile
3HospitalBarrosLucoTrudeau,CorporacionSIDA-Chile
Introducción
• Resistenciatransmitida• 1993à resistenciaaZidovudinaà “resistenciaquesetransmitedepersonaapersona”
SepresentaenpacientesconinfecciónporVIHnoexpuestosadrogasantirretrovirales,peroqueadquierenunvirusqueposeemutacionesasociadasaresistencia
Introducción
• Procesodinámicoquevariatemporalygeográficamente.
• Suimpacto:
Mayorfracasovirológicoenlaterapiaantirretroviral(TAR)deprimeralínea
Introducción
• Estudios genotípicos están indicados :– Al diagnóstico y previo al inicio de la TAR– Países con niveles de RTD > 5 a 10%
• En Chile, actualmente, No se recomiendan estudiosgenotípicos previo al inicio de TAR, dado por bajascifras de RTD previas:– 2005: 60 pacientesà 0%– 2007: 70 pacientesà2,5%– 2010: 75 pacientesà 2,7%
Rios M,etal.Journal ofmedicalvirology.2007;79(6):647-56AfaniAetal,RevMed Chile2010;138:669-676
AfaniA,AyalaM,MeyerA,CabreraR,AcevedoW.Rev Med Chile,2005,133:295–301.
Objetivos
CaracterizarniveldeRTDypatronesdemutacionesdelatranscriptasareversayproteasadelVIHenpacientes noexperimentadosaTARenChileentrelosaños2014y
2017
Objetivogeneral:
Objetivos
Objetivosespecíficos:• Caracterizardemográficayepidemiológicamentelamuestrade
pacientes.• Caracterizarclínicamentelamuestradepacientessegúnrecuento
CD4ycargaviral.• Caracterizarpatróndemutacionesynivelderesistenciadelvirus
VIHalassiguientesdrogasARV:INTR,INNTReIP.• Análisisdesubgrupodepacientesquereportaninfecciónreciente
(antecedentedesíndromeretroviralagudooserologíaprevianegativadentrodelosúltimos18meses).
Metodología• Tipotransversal• ProyectocolaborativoentreCorporaciónSIDACHILEyCentro
deVIHdelHospitalClínicodelaUniversidaddeChile.
• Criteriosdeinclusión:– Mayoresde18años– InfecciónporVIH-1confirmadaporelInstitutodeSaludPública– VirgenaTAR– Cargaviral>1.000copias/mL
• CentrodeVIHdelHospitalClínicoUniversidaddeChile,HospitalBarrosLucoTrudeauyFundaciónArriaránentreagostode2014aenerode2017.
Metodología• Seaplicóencuestaenlaqueserecopilarondatosreferentes
a:– Edadysexo.– DiagnósticodeVIH:infecciónrecientedefinidacomo:síndrome
retroviralagudooserologíaVIHnegativaprevia<18meses,víadetransmisión.
– CargaviralVIH,númerodelinfocitosCD4yclasificaciónCDCalmomentodeingresaralestudio.
• AprobacióndelComitedeéticadelHospitalClínicoUniversidaddeChile.
Metodología• Testdegenotipificación:TRUGENETM ytestderesistencia
genotípicaautomáticautilizandoReCall TM.
• Interpretacióndelasmutacionesasociadasaresistencia:– BasededatosdelaUniversidaddeStanford(programaHIVdb)– ResistenciadefinidaporScoredeStanford(SS)en:15-29baja
resistencia,30-59resistenciaintermediay>oiguala60altaresistencia
– ListademutacionesdevigilanciaRTD(SDRMs)publicadasporlaOMS(2009)
ResultadosTabla1.Característicasbasalesdelospacientes(n=77)
Edad, años, mediana (rango) 26 (19-65)
Sexo 100% masculino
Via de transmisión, % (número) Sexual 100%Homo/bisexual 91% (70/77)Heterosexual 9%(7/77)
Número de CD4, cels/mL, mediana (IQR) 408 (257-511)
Carga Viral, copias/mL, mediana (IQR) 58.000 (21.400-134.000)
Clasificación CDC, % (número) A 96,1% (74/77)B 1,3%(1/77)C 2,6%(2/77)
Infeccion reciente ,% (número) 49,3% (38/77)Serología VIH negativa previa 42,9% (33/77)
Sindrome retroviral agudo 6,4%(5/77)
Resultados• LaRTDdetectadafuede7,8% (6/77)
• Nosedetectaronmuestrasconmutacionesasociadasa2omásdrogasARV
0,00% 2,00% 4,00%
INTR
INNTR
IP
2,6%
3,9%
1,3%
RTDsegúnclasedeARV
INTR
INNTR
IP
Resultados
PACIENTE MUTACIONRTD INTR INNTR IP
623-6 L210W AZT1,D4T1
749-K M41L AZT1,D4T1
631-3 K103N NVP1,EFV1
050-8 K103N NVP1,EFV1
961-1 G190A NVP1,EFV2,RPV3
167-3 I84V ATV1,FPV1, RIT1,IDV1,NFV1,SQN1,LPV2,TPV2,DVR3
Tabla2.MutacionesasociadasaARVynivelderesistencia
Pacientesconinfecciónreciente:RTD3/38à7,9%Pacientescrónicamenteinfectados:RTD3/39à7,7%
1ResistenciaAlta2Resistenciaintermedia3ResistenciaBaja
Discusión
• RTD– Es consecuencia de la emergencia de virus resistentes en pacientes
bajoTARàreservorio– EsmayorenaquellasregionesdelmundodondelosARVshanestado
disponiblesconaccesouniversalpormásde20años– Primeros reservorios se establecieron inicialmente en países
desarrollados,comoEEUUyEuropa,debidoa:a. Usodemono-biterapiaprevioalatriterapiab. UrlizaciónderegímenessubóptimosdeTARc. Dificultadesentoleranciayadherenciad. Dificultadesenaccesouniversal
Rhee SY,TaylorJ,Fessel WJ,etal..Anti- microb Agents Chemother 2010;54(10):4253- 61
Discusión• AltasprevalenciasenEEUU:– CiudaddeNuevaYork,2012,600pacientesconinfecciónreciente
(<6meses)desde1995-2010
– 10estadosdeNorteamérica,11áreasdevigilancia,2.030pacientes,recientementediagnosticados:• PrevalenciageneraldeRTD:14,6%(292/2030).• RTDporgrupodeARV:5,6%paraINTR,7,8%paraINNTRy4,5%paraIP.
CastorD,Low A,etal. JAcquir Immune Defic Syndr 2012;61:1-8Wheeler WH,Ziebell RA,Zabina H,etal. AIDS.2010;24:1203–1212.
DiscusiónSPREAD:programadevigilanciadeRTDenEuropa,naive-TAR,desde2002
TDR Prevalence, 2002-2013
0
2
4
6
8
12
2002
-200
5TDRinNew
lyDiagnosed
PtsWith
HIV(%
)
10
2006
-200
7
2008
-201
0
2011
-201
3
AnydrugclassNRTINNRTIPI
HofstraLM,etal.Clin InfectDis2016;62:655-663.
Discusión• Latinamérica/Caribe(LAC):– PrevalenciageneraldeRTDesde7,7%(1996-2009)
• ArgentinaRTD13%(31/239)
– RTDporgrupodeARV:• INTResde4,4%• INNTRde2,3%• IP2,08%.
– Mutaciones• K103Nmásfrecuente:29/148estudios(19.6%)• Seguidapor215Y/F/rev(27/148,18.2%)y41L(26/148,17.6%)
Rhee S-Y, etal.PLoS Med 201512(4):e1001810.Bissio E,etal.J Antimicrob Chemother 2017;72:504–510
Frentz D,etal.AIDSRev 2012;14:17–27Pineda-PenaAC,etal.AIDSRev 2012;14:256–267.
Discusión• LAC:
– DisminucióndeRTDaINTR(6,6%a2,8%;p<0.001)
– AumentoenlosINNTR(0,6%a2,7%p<0.001)
– IPsehapresentadoundiscretoaumento(1,6%a2,4%p=0.05)
Rhee S-Y, etal.PLoS Med 201512(4):e1001810.Bissio E,etal.J Antimicrob Chemother 2017;72:504–510
Frentz D,etal.AIDSRev 2012;14:17–27Pineda-PenaAC,etal.AIDSRev 2012;14:256–267.
Conclusión
• NuestrosresultadospreliminaresRTDà7,8%segúnSDMRsdeOMS
• AlreanalizarúltimapublicaciónrealizadaenChileenaño2010,74pacientes,infecciónreciente– SDRMsOMS2009àprevalenciadeRTDde4%(3/74)– Análisisporgrupodedrogas
• INTR:2,7%v/s2,59%• INNTR:1,3%v/s3,9%• IP:0%v/s1,3%
• Mutaciones:– K103N:+frecuente2,6%:concordanteconliteraturainternacional
TendenciaenLACyEEUU
AfaniAetal,Rev Med Chile2010;138:669-676
Conclusión• Si esta tendencia se mantiene:– Incremento en RTD– Test genotípico de resistencia previo al inicio de TAR?– Cambio en la conducta en el manejo inicial de lospacientes previo al inicio de TAR?
– Que drogas serán las mas adecuadas para el inicio de TAR?
• Vigilancia a través del tiempo