Download - Resistin Dan DM Tipe 2
-
7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2
1/12
RESISTIN
Obesity-associated intrinsic mediators of insulin resistance
Resistin merupakan adiposit putatif yang diturunkan dari sinyal
polipeptida, awalnya diidentifikasi oleh tiga kelompok independen menggunakan
berbagai teknik. Awal penelitian menunjukkan bahwa peningkatan level resistin
terjadi pada hewan model dengan obesitas dan resistensi insulin dan level
menurun dengan sensitizer insulin, RSG (rosiglitazone), namun
immunoneutralization dari resistin menurunkan hiperglikemia dan meningkatkan
sensitivitas insulin (Steppan et al, 2001). Observasi tidak hanya membawa
resistin menuju perhatian banyak penelitian ilmiah, tetapi ditandai sebagai
etiologi potensial hubungan antara obesitas dan diabetes, dengan peran
fungsional yang jelas sebagai faktor patogenik berkontribusi terhadap resistensi
insulin. Selain itu, hal ini menunjukkan kemungkinan dari mekanistik aksi dari
TZDs (thiozolidinediones) dan aplikasi terapinya.
Resistin merupakan anggota dari kelas sistein yang kaya akan protein
kolektif. Resistin terlibat dalam patogenesis obesitas yang memediasi resistensi
insulin dan DMT2 (diabetes mellitus Tipe II), setidaknya pada hewan model.
-
7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2
2/12
Selain itu, resistin juga merupakan sitokin pro-inflamasi. Secara bersama-sama,
resistin, seperti adipocytokine lain, diduga memiliki peran ganda dalam
memberikan kontribusi terhadap risiko penyakit.
Representasi Pita Diagram dari resistin (A) struktur monomer resistin,
sedangkan (B) menunjukkan bentuk hexameric yang terdiri dari dari dua
disulfida-linked trimer. (C) Rentan terkena interchain disulfida linkage yang hadir
pada bentuk hexameric dari resistin.
Resistin diidentifikasi pada tahun 2001 sebagai adiposit-protein yang
disekresikan spesifik dengan level ekspresi menurun oleh obat anti-diabetes
yang menargetkan reseptor nucleus Peroxisome Proliferator-Activated Receptor
(PPAR) (Steppan et al. 2001). Serum resistin meningkat pada tikus dengan
obesitas, dan ekspresi efek yang berkelanjutan dari resistin menghasilkan insulin
resistensi (Qi et al. 2006). Sebaliknya, tikus yang kekurangan resistin
meningkatkan homeostasis glukosa. Efek ini dimediasi setidaknya sebagian
melalui peningkatan aktivitas AMPK dan penurunan ekspresi enzim
gluconeogenic pada liver. Selain itu, resistin telah terbukti menginduksi ekspresi
dari suppressor Sitokin Signaling-3 (SOCS-3), yang dikenal sebagai regulator
negatif dari sinyal insulin, baik in vitro maupun in vivo (Steppan et al. 2005).
Resistin pada tikus secara eksklusif diekspresikan oleh jaringan adiposa putih,
-
7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2
3/12
resistin manusia terutama diekspresikan pada sirkulasi sel mononuklear.
Beberapa studi menunjukkan peningkatan ekspresi level resistin dan serum
dalam kaitannya dengan obesitas dan resistensi. Namun, penelitian lain gagal
untuk menunjukkan hubungannya. Menariknya, studi terbaru pada manusia
menunjukkan hubungan konsisten antara resistin dan inflamasi (Qatanani dan
lazar, 2007).
RESISTIN, RESISTENSI INSULIN DAN DMT2
Saat ini dipastikan bahwa obesitas sentral merupakan faktor yang
berkonstribusi pada patogenesis resistensi insulin dan pada akhirnya mengarah
ke DMT2. Meskipun jelas bahwa inkonsistensi data tetap ada, untuk peran
resistin pada obesitas, semakin banyak bukti yang menunjukkan peran resistin
dalam etiologi resistensi insulin dan DMT2.
Regulasi Resistin pada Model Resistensi Insulin dan Intoleransi Glukosa
Studi awal pada hewan pengerat menunjukkan bahwa dengan
mengurangi level resistin serum pada tikus berhubungan dengan adipositas
menurun dan meningkatkan sensitivitas insulin. Rajala et al. menunjukkan bahwa
tingkat sirkulasi resistin secara signifikan meningkat dan berhubungan positif
dengan meningkatnya kadar insulin, glukosa dan lipid pada Lepob / ob tikus.
Penelitian ini juga menyoroti interaksi potensial antara resistin dan leptin, dengan
leptin yang menekan resistin mRNA dan level protein, seiring dengan penurunan
glukosa dan insulin. Selain itu, Asensio et al. menyoroti bahwa pemberian leptin
di ob / ob tikus meningkatkan sensitivitas insulin, yang berafiliasi dengan
penurunan ekspresi gen resistin. Secara kolektif, studi ini menunjukkan leptin
diduga berefek pada resistensi insulin dengan efek ameliorasi melalui kontra
interaksi regulasi dan mekanisme yang berpotensi mensupresi resistin.
Sebaliknya, Lee et al, melaporkan bahwa tidak satupun baik regulasi
transkripsional resistin atau level sirkulasi resistin berkorelasi dengan insulin
serum atau level glukosa. Penelitian selanjutnya telah menunjukkan ekspresi
resistin baik ditekan atau berubah pada hewan model dengan resistensi insulin.
Selain itu, meskipun level mRNA resistin meningkat pada tikus dengan resisten
insulin, tidak ada perubahan jelas pada sensitivitas insulin yang diamati (Qi et al,
2006).
-
7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2
4/12
Dalam mengevaluasi resistin dan hubungannya dengan sensitivitas
insulin pada manusia, beberapa studi telah mengidentifikasi korelasi positif
antara level resistin dan resistensi insulin in vivo dan in vitro. Selain itu, level
resistin serum ditingkatkan oleh approx. 20% pada subyek DMT2, temuan
tersebut telah kembali ditegaskan oleh Fujinami et al.. Sebaliknya, penelitian lain
telah melaporkan tidak ada hubungan antara tingkat resistin serum dan penanda
resistensi insulin pada pasien DMT2 atau pasien dengan resistensi insulin.
Selain itu, level resistin serum dan plasma mungkin dikurangi atau ditingkatkan
pada pasien DMT2 dengan tidak ada korelasi yang signifikan dengan HOMA-IR
(homoeostasis model assessment for insulin resistance), lingkar pinggang, BMI
atau kolesterol total. Akibatnya, studi ini menunjukkan resistin diduga tidak
memainkan peran penting terhadap endokrin resistensi insulin atau energi
homoeostasis pada manusia. Namun demikian, cara parakrin atau autokrin dari
resistin dalam mempengaruhi metabolisme tidak dapat dikesampingkan
(Kusminski et al, 2005).
Efek Resistin pada Homoeostasis Glukosa
Pada penelitian dilaporkan bahwa tikus transgenik overexpressingresistin
menunjukkan gangguan insulin yang memediasi transportasi glukosa. Perubahan
metabolisme glukosa tampaknya terjadi tanpa mempengaruhi sinyal reseptor
insulin, oleh karena itu aktivitasnya dengan mengurangi aktivitas intrinsik
transporter glukosa permukaan sel. Lazar et al menunjukkan resistin
menginduksi ekspresi SOCS (penekan sinyal sitokin) - 3, yang diketahui inhibitor
dari sinyal insulin. Selain itu, hilangnya fungsi SOCS ditunjukkan untuk
menggangu resistin dari aksi insulin antagonis dalam adiposit. Hal ini
menunjukkan bahwa aksi insulin independen terhadap resistin pada adiposit
sebagian dapat dimediasi oleh SOCS-3, yang bisa berdampak pada
homoeostasis glukosa normal (Steppan et al, 2005).
Rajala et al. telah menunjukkan bahwa pemberian baik resistin atau
RELM- ke tikus menurunkan sensitivitas insulin, terutama di lokasi liver.
Memburuknya homoeostasis glukosa terbukti sepenuhnya disebabkan oleh
terganggunya insulin yang memediasi supresi glukoneogenesis hepatic,
dibandingkan resistensi insulin perifer. Studi ini menunjukkan bahwa lemak dan
gutyang menurunkan resistin dan RELM- memiliki efek jelas dan cepat dalam
merangsang tingkat produksi glukosa hepatik, sebagai kebalikan dari
-
7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2
5/12
peningkatan penyerapan glukosa atau mempengaruhi sensitivitas insulin perifer.
Dalam hal ini, sekresi RELM- ke dalam sirkulasi vena portal muncul untuk
menghubungkan epitel intestinal ke liver, meningkatkan perubahan dalam
metabolisme liver sebagai akibatnya (Rajala et al, 2004). Selanjutnya, hal ini
mendukung gagasan adanya mekanisme umpan balik antara jaringan adiposa
dan insulin dengan target organ, seperti liver. Temuan ini telah diperkuat oleh
penelitian yang menunjukkan bahwa ablasi dari gen resistin pada tikus
menurunkan kadar glukosa puasa melalui pengurangan produksi glukosa hepatik
tanpa secara signifikan mengubah glukosa disposal seluruh tubuh. Studi ini
menunjukkan peningkatan glukosa homoeostasis sebagian dimediasi melalui
peningkatan aktivasi AMPK hepatik (AMP-activated protein kinase) dengan
pengurangan ekspresi gen dari gluconeogenic enzymes G6Pase (glukosa 6-
fosfatase) dan PEPCK (carboxykinase phosphoenolypyruvate). Sebaliknya,
penelitian juga menunjukkan bahwa pemberian resistin dalam liver KO tikus
meningkatkan produksi dengan peningkatan kadar glukosa oleh approx 25%.
Rangwala et al. mencatat bahwa tikus dengan hiperresistinaemia kronis
menunjukkan level glukosa darah yang tinggi dan gangguan toleransi glukosa,
hal ini terkait dengan produksi glukosa hepatik meningkat, sebagian karena
peningkatan ekspresi hati terhadap enzim gluconeogenic. Meskipun demikian,
perubahan normal homoeostasis glukosa kronis yang disebabkan oleh
hiperresistinaemia memerlukan tindakan yang lebih untuk melawan regulasi efek
ini (Kusminski et al, 2005).
Dalam konteks pada manusia, studi awal menunjukkan temuan yang
bertentangan untuk korelasi antara resistin dan glukosa disposal, dengan studi
terbaru masih menyediakan hasil inkonsisten. Studi di Pima India telah
melaporkan level resistin serum yang tidak terkait dengan glukosa puasa dan
level insulin, meskipun sebanding dengan derajat adipositas. Selain itu, satu
studi mengindikasikan level resistin serum berkorelasi terbalik dengan level
glukosa adiposal, sedangkan yang lain menunjukkan efek sederhana resistin
pada penyerapan glukosa secara in vitro. Secara kolektif, studi resistin
transgenik dan delesi gen di tikus telah memberikan bukti bahwa resistin memiliki
peran fisiologis dominan pada liver dengan berkonstribusi terhadap regulasi
kadar glukosa darah puasa. Akibatnya hal ini memiliki implikasi penting pada
manusia, namun penelitian lebih lanjut mengenai hal ini jelas dibutuhkan
(Kusminski et al, 2005).
-
7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2
6/12
Mekanisme Inflamasi
Resistin merupakan sitokin inflamasi diproduksi di adiposit dan sel-sel
imun yang ekspresinya ditekan oleh TZDs dan upregulasinya oleh proinflamasi
sitokin dan lipopolisakarida yang berasal dari bakteri. Inflamasi kronis sistemik
telah diusulkan memiliki peran penting dalam patogenesis obesitas terkait
resistensi insulin (Xu et al, 2003).
Endocrine, inflammatory, and neuronal pathways link obesity to
insulin resistance.
Data eksperimental, epidemiologi, dan bukti klinis yang dihasilkan selama
dekade terakhir menunjukkan hubungan inflamasi terhadap perkembangan
resistensi insulin dan DMT. Hal ini menunjukkan bahwa biomarker inflamasi,
seperti TNF, IL-6, resistin, dan C-reactive protein (CRP), terdapat dengan
konsentrasi yang meningkat pada individu dengan resistensi insulin dan
obesitas, dan biomarker ini memprediksi perkembangan DMT2. Pengaktifan jalur
inflamasi pada hepatosit cukup menyebabkan baik efek resistensi insulin lokal
maupun sistemik. Selain itu, obesitas ditandai dengan akumulasi makrofag pada
jaringan adiposa putih, yang telah menambah satu dimensi pemahaman kita
tentang perkembangan inflamasi jaringan adiposa pada obesitas. Makrofag
jaringan adiposa (ATM) cenderung untuk berkontribusi pada produksi beberapa
adipokines. Peran penyebab ATM pada obesitas yang terkait resistensi insulin
-
7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2
7/12
didukung oleh penelitian yang menunjukkan bahwa penghambatan perekrutan
makrofag pada obesitas penyebab resistensi insulin terlihat pada model hewan
(Lumeng et al. 2007). Beberapa Jalur sinyal dalam kaitannya dengan hubungan
mekanisme endokrin dan inflamasi terhadap resistensi insulin. Kinase yang
penting akan memediasi cross-talkantara sinyal inflamasi dan metabolik seperti
JUN N-terminal kinase1 (JNK1), protein kinase serin / treonin yang diaktifkan
oleh rangsangan inflamasi, termasuk TNF. Pada hewan model genetik dan diet
dengan obesitas, aktivitas JNK1 meningkat dalam jaringan liver, otot, dan
adiposa, dan kehilangan fungsi dalam mencegah resistensi insulin. Modulasi dari
liver JNK1 pada hewan dewasa juga menghasilkan efek sistemik pada
metabolisme glukosa, yang menggaris bawahi pentingnya jalur ini pada liver.
Aktivasi JNK1 menyebabkan serin fosforilasi dari IRS-1 yang mengganggu aksi
insulin. Selain itu, IKK merupakan mediator TNF-menginduksi resistensi insulin.
Aktivasi NF-kB yang disebabkan oleh level ekspresi IKK yang rendah secara
terus menerus pada hepatosit dari model tikus transgenik menyebabkan
resistensi insulin sistemik moderat. Selain itu, penghambatan IKK pada penderita
diabetes manusia dengan dosis tinggi pemberian aspirin juga meningkatkan
insulin signaling. IKK dapat mempengaruhi sinyal insulin baik dengan fosforilasi
langsung IRS-1 pada penghambatan residu serin dan dengan phosphorilasi
inhibitor NF-kB, sehingga mengaktifkan NF-kB, sebagai faktor transkripsi, antara
target lainnya, merangsang produksi mediator inflamasi multiple termasuk TNF
dan IL-6. Hal ini mungkin memicu lingkaran setan respon inflamasi yang tinggi
yang memberi umpan ke dalam regulasi negatif sinyal insulin. Kelas lain dari
mediator inflamasi berkontribusi dengan obesitas yang menginduksi resistensi
insulin merupakan protein SOCS, yang merupakan jalur umpan balik negatif
pada sinyal sitokin. Setidaknya tiga anggota keluarga SOCS (SOCS-1, SOCS-3,
dan SOCS-6) telah terlibat pada sitokin yang memediasi inhibisi insulin signaling,
baik dengan mengganggu IRS-1 dan IRS-2 fosforilasi tirosin atau dengan
menargetkan IRS-1 dan IRS-2 untuk degradasi proteosomal. Menariknya, studi
terbaru melaporkan peningkatan SOCS-3 pada hewan pengerat dengan
obesitas, dan penurunan ekspresi SOCS-3 menghasilkan resistensi pada diet
tinggi lemak menginduksi obesitas dan resistensi insulin. Sebaliknya,
overekspresi SOCS-1 dan SOCS-3 pada hati menyebabkan resistensi. Akhirnya,
studi terbaru telah memberikan petunjuk lebih untuk keterkaitan antara obesitas,
stres, inflamasi, dan resistensi. Shi et al. menunjukkan bahwa Toll-Like Receptor
-
7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2
8/12
4 (TLR4), yang memainkan peran penting dalam imunitas bawaan, diaktifkan
oleh FAs dan tikus dengan delesi TLR4 secara substansial dilindungi dari
kemampuan infus lipid sistemik untuk menginduksi resistensi insulin. Selain itu,
Matsuzawa et al. menunjukkan bahwa ASK1, anggota dari keluarga MAPK
kinase-kinase (MAP3K), khususnya memediasi cabang dari sinyal TLR4 melalui
jalur oksigen reaktif spesies (ROS) dependen. Mengingat kemampuan ASK1
untuk mengaktifkan jalur JNK, temuan ini dapat memberikan tambahan
hubungan antara imunitas bawaan, stres seluler, dan resistensi insulin (Qatanani
dan lazar, 2007).
.
(Kalupahana et al, 2012)
Patogenesis obesitas-terkait resistensi insulin. Insulin menekan produksi
glukosa hepatik, mempromosikan pembuangan glukosa otot skeletal dan
menghambat lipolisis. Inflamasi kronis tingkat rendah yang terjadi di jaringan
adiposa pada obesitas menimbulkan produksi berlebihan dari sitokin pro-
inflamasi. Sitokin ini melemahkan aksi insulin pada jaringan tersebut.
-
7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2
9/12
(Kalupahana et al, 2012)
Mekanisme molekuler resistensi insulin. Insulin berikatan dengan reseptor
insulin yang menginduksi autofosforilasi pada residu tirosin. Hal ini memicu
kaskade sinyal insulin downstream yang pada akhirnya phosphorylates dan
mengaktifkan Akt, yang menghambat glukoneogenesis, mempromosikan
glikogen, protein dan sintesis lipid. Sitokin proinflamasi dan asam lemak jenuh
mengaktifkan intraseluler serin / treonin kinase seperti JNK dan IKK, yang
memfosforilasi residu serin pada IRS menonaktifkannya. SOCS 3 juga
menghambat aktivasi IRS-1, melemahkan sinyal insulin normal.
-
7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2
10/12
Perubahan populasi sel imun pada jaringan adiposa di obesitas. Jaringan
adiposa dengan level rendah mengandung proporsi yang lebih tinggi M2/M1
makrofag. Hal ini juga mengandung sejumlah besar sel T-regulatory. Obesitas
dan hipertrofi adiposit menyebabkan nekrosis adiposit dan peningkatan jumlah
pro-inflamasi makrofag M1. Ada juga penurunan sel T-regulatory, sementara
ada peningkatan sel B, sel T CD4 + helper 1 dan sel T CD8 +. Perubahan
populasi sel imun menimbulkan sekresi sitokin pro inflamasi dari jaringan adiposa
dan inflamasi sistemik yang menginduksi peningkatan resistensi insulin.
-
7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2
11/12
Referensi
Asensio, C., Cettour-Rose, P., Theander-Carrillo, C., Rohner-Jeanrenaud, F. and
Muzzin, P. 2004. Changes in glycemia by leptin administration or
high-fat feeding in rodent models of obesity/type 2 diabetes suggest a
link between resistin expression and control of glucose homeostasis.
Endocrinology 145, 220613
Kalupahana, Nishan S. , Moustaid, Naima , Claycombe, Kate J. 2012. Immunity
as a link between obesity and insulin resistance. Nutritional
Immunology, Molecular Aspects of Medicine, 33: 2634
Kusminski, Christine M., Mcternan, Philip G. and Kumar, Sudhesh. 2005. Role of
resistin in obesity, insulin resistance and Type II diabetes. Clinical
Science 109, 24356
Lumeng, C.N., Bodzin, J.L., and Saltiel, A.R. 2007. Obesity induces a phenotypic
switch in adipose tissue macrophage polarization. J. Clin. Invest. 117:
17584.
Qatanani, Mohammed and Lazar, Mitchell A.. 2007. Mechanisms of obesity-
associated insulin resistance: many choices on the menu. Genes Dev.
2007 21: 1443-55
Qi, Y., Nie, Z., Lee, Y.S., Singhal, N.S., Scherer, P.E., Lazar, M.A., and Ahima,
R.S. 2006. Loss of resistin improves glucose homeostasis in leptin
deficiency. Diabetes 55: 3083 90.
Rajala, M. W., Qi, Y., Patel, H. R. et al. 2004 . Regulation of resistin expression
and circulating levels in obesity, diabetes, and fasting. Diabetes 53,
16719
Steppan, C. M., Bailey, S. T., Bhat, S. et al. 2001. The hormone resistin links
obesity to diabetes. Nature (London) 409, 30712
Steppan, C. M., Wang, J., Whiteman, E. L., Birnbaum, M. J. and Lazar, M. A.
2005.Activation of SOCS-3 by resistin. Mol. Cell. Biol. 25, 156975
Steppan, C.M., Wang, J., Whiteman, E.L., Birnbaum, M.J., and Lazar, M.A. 2005.
Activation of SOCS-3 by resistin. Mol. Cell. Biol. 25: 15691575.
Xu, H., Barnes, G.T., Yang, Q., Tan, G., Yang, D., Chou, C.J., Sole, J., Nichols,
A., Ross, J.S., Tartaglia, L.A., et al. 2003. Chronic inflammation in fat
plays a crucial role in the development of obesity-related insulin
resistance. J. Clin. Invest. 112: 182130.
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0098299711000550http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0098299711000550http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0098299711000550http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0098299711000550http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0098299711000550http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0098299711000550 -
7/22/2019 Resistin Dan DM Tipe 2
12/12
Role of Resistin in InsulinResistance and Type II Diabetes
Untuk Memenuhi Tugas Makalah Patobiologi dengan Topik Insulin
Resistance dengan Dosen Pengampu Dr. dr. Tiny Rasyad, Sp.PK (K)
Oleh
Akhiyan Hadi S.
116070117011019
PROGRAM STUDI ILMU BIOMEDIK
PROGRAM PASCASARJANA FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS BRAWIJAYA
MALANG
2013