Inspection des RIPH
Christine FIGUEROLA
Responsable Assurance Qualité
URC CIC Cochin Necker
17/nov/2017 1Footer Text
Inspections des RBM1. Missions de l’ANSM2. Compétences de l’ANSM pour les RIPH3. Programmes d’Inspections4. Objectifs 5. Préparation de L’inspection (ANSM/Promoteur/Site)
6. Déroulement de l’Inspection7. Questions à clarifier lors de l’inspection8. Rapport d’Inspection9. Classement & Types de Non Conformités10.Sanctions Pénales
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Missions de l’ANSM
• « AGENCE NATIONALE DE SÉCURITÉ DES
MÉDICAMENTS »
• « Participe à l’application des lois & règlements (…) relatifs aux produits à finalité sanitaire destinés à l’homme & aux produits à finalités Cosmétiques » (Art. L.5311-1 du CSP)
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Compétences de l’ANSM pour les RIPH
• RECHERCHES INTERVENTIONNELLES SUR PERSONNE
HUMAINE(RIPH) o « Recherches organisées & pratiquées sur l’être
humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales »
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Compétences de l’ANSM pour les RIPH
• Autorisation des RIPH et de ses amendements [Modifications substantielles (MS)]–ART. L1121-4 CSP
o EVALUATION TECHNIQUE (s’assurer que la sécurité des personnes se prêtant à la recherche est garantie)
• Gestion & Evaluation des Données de Sécuritéo EVALUATION DES EIGI, FAITS NOUVEAUX, RAPPORTS
ANNUELS DE SÉCURITÉ18/nov/2016Footer Text 5
Compétences de l’ANSM pour les RIPH
• Inspectionso S’assurer :
�que les conditions dans lesquelles sont mises en œuvre les RBM correspondent aux conditions indiquées dans la demande d’Autorisation
�du respect de la règlementation en vigueur
�de la Qualité des Données (Authentiques/Fiables/Vérifiables)
o Contrôler : les Moyens mis en œuvre pour assurer la Protection des Personnes qui se prêtent à la RBM et les Données recueillis.
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Programmes d’Inspection
• DIFFÉRENTS PROGRAMMES
1. Programme 1 :A la demande des Services d’EVALUATIONds le cadre de demandes d’AMM centralisée (EMEA) ou décentralisée
1. Programme 2 : « National » sur les RIPH réalisées en France o Routine / Pour Cause
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Programmes d’Inspections
• QUELS SONT LES CRITÈRES QUI DÉCLENCHENT
UNE INSPECTIONS DES AC ?
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Programmes d’Inspections
• CRITÈRES DE DÉCLENCHEMENT DES INSPECTIONS (1)
o Médicament : innovation / Indication � Inspection à la demande des Services d’Evaluation de
l’ANSM ds le cadre de demandes d’AMM
o Plan de développement � 1 seul essai pivot pour la demande d’AMM
� Incohérences des résultats entre plusieurs essais
o Promoteurs / Labo central / Investigateurs� Antécédents de difficultés
� Site avec pratiques méconnues ou très gros recruteurs
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Programmes d’Inspections
• CRITÈRES DE DÉCLENCHEMENT DES INSPECTIONS (2)
o Données � Incohérences, nombreuses données manquantes…
� Nbre de Patients par centre (très élevé/faible)
� CJP non validé, modifié � Très peu d’Effets Indésirables ± Graves
o Routine
o Pour Cause � Plaintes, dénonciations
� Information ANSM ou CPP (fait nouveau, Rapport bénéfice/risque…)
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• QUELS SONT LES OBJECTIFS D’UNE
INSPECTION ?
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• OBJECTIFS D’UNE INSPECTION
o Examen officiel par une AC des Documents, Installations, Enregistrements, Syst d’AQ… qui ont traits à l’EC
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Compétences de l’ANSM
• OÙ SE DÉROULE UNE INSPECTION ?
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Compétences de l’ANSM pour les RBM
OÙ SE DÉROULE UNE INSPECTION ?
• Chez le Promoteur (ou Prestataire)
• Sur site – Service Clinique (Investigateurs, Services
hospitaliers, PUI, Cabinets Médicaux…)
• Tout autre service médico-technique concerné par l’EC (PUI, Laboratoire en charge des
analyses biologiques, autres services /Médico-techniques…)
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Préparation de l’Inspection
1. ANSM
2. PROMOTEUR
3. SITE /INVESTIGATEUR
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Préparation de l’Inspection
1. PRÉPARATION DE L’INSPECTION / ANSM
o Sélection des Sites
o Définition du « Champ d’Inspection »
o Contacts avec le Promoteur, les Investigateurs
o Demande de Pièces / Courrier de Notification
o Rédaction & communication du « Plan d’Inspection »
au Promoteur & au Site � Ordre du jour détaillé � Durée ± 4 jours Promoteur [(1-2j), site (2j)].
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Préparation de l’Inspection
• PRÉPARATION DE L’INSPECTION / PROMOTEUR (1)1. AUDIT INTERNE DE L’ÉTUDE CONCERNÉE :
o Système Qualité & traçabilité formations/CVs, suivi de l’application des POS
o Doc essentiels Promoteur – Liste de l’Equipe Projet Promoteur sur l’EC (à jour)
o S’assurer de la sécurité des patients (Bénéf/risque, EIG, …), recueil CJP/CJS
o MONITORING :
� Respect délais/suivi/données monitorées tels que prévus dans le Plan/Guide Monitoring
� Documentation des actions/Non conformités & suivi jusque résolution/actions correctives
� S’assurer des délais de rédaction/transmission/lecture des CR Monitoring par le CP (écarts justifiés)
o S’assurer de l’exhaustivité du remplissage des Tableaux de Suivi (Monito, CE, Inclusions, EI(G)…)
o Activité Coordination CP (Protocole, avis Autorités Compétentes, Circuits médicaments, lecture centralisée…)
o Pharmacovigilance (Circuit de notification des EIG(I), respect des délais, Traçabilité/Liste EIG(I) déclarés…)
o S’assurer de l’Identification & traçabilité (jusque résolution) des Non-conformités /actions correctives/préventives à mettre en place avant l’Inspection
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Préparation de l’Inspection
• PRÉPARATION DE L’INSPECTION / PROMOTEUR (1)
2. Préparation & communication des Docs demandés par l’ANSM o Protocole/Amdts, CR Monitoring, Plan Monitoring, Liste EIG, Demande d’accès
eCRF
2. Réunion régulières (suivi de l’état d’avancement de la préparation/Plans
actions) , briefing du personnel Promoteur (training….), Logistique Inspection (salle, documentation mise à disposition des Inspecteurs…). Définir qui sera présent
3. Organiser la préparation de l’Inspection sur site
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Préparation de l’Inspection
oPRÉPARATION DE L’INSPECTION/PROMOTEUR SUR SITE
1.VISITE DE MONITORING SUR SITE & ± AUDIT (1) = PRÉPARATION
o Docs essentiels [(Classeur Inv. (CV/traçabilité formation + Amdts, versions en vigueurs…), Monitoring Log à jour], courriers post monitoring
o Vérification/adéquation/exhaustivité entre données source & Données saisies ds CRF(& notamment données cliniques, EIG/TTT/ATCD/critères éligibilités/CJP…), conformité des consentements éclairés (& traçabilité de la procédure de recueil ds le Dossier Médical)
o Traçabilité du Circuit patient (qui le screene, l’informe, recueil le consentement, où se déroulent les visites…).
o Formulaire de délégation de Fonction (FDF) à jour+++++o PUI � Docs essentiels & Traçabilité du circuit des ME (Commandes, réception,
stockage & conditions de conservation, prescription, dispensation, administration, retour des traitements par les Patients, réconciliation des ME…)
� Vérification de l’insu (intégrité des enveloppes, si applicable) & traçabilité des éventuelles levées d’insu
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Préparation de l’Inspection
oPRÉPARATION DE L’INSPECTION/PROMOTEUR SUR SITE
1.VISITE DE MONITORING SUR SITE (SERVICES MÉDICO-TECHNIQUES) & ± AUDIT (SUITE)
o Laboratoire - Gestion des échantillons biol. (Circuit & traçabilité de la phase pré-analytique/analytique, conditions de conservations, communication des résultats bio et confirmation prise de connaissance par les Inv….)
o Autre service Médico-Technique (Disponibilité Certificats Accréditation /Maintenance…)
o Logistique : S’assurer auprès de l’IP de la Mise à disposition d’une salle (+ photocopieur) & disponibilité des intervenants sur site
2.MISE EN PLACE DES ACTIONS CORRECTIVES IDENTIFIÉES & BRIEFING DU
PERSONNEL DU CENTRE
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Déroulement de l’Inspection
• CHEZ LE PROMOTEUR & SUR SITE (ODJ)
1. Réunion d’Ouverture (présentation de l’ODJ & des personnes que les
Inspecteurs souhaitent rencontrer) + questions sur organisation du centre, circuit pt
2. Examen de la Documentation (comparaison adéquation entre docs chez Promoteur & sur Site)
3. Visite des Locaux, démonstration du fonctionnement du Matériel (certificats Maintenance/accréditation)
4. Entretiens & ± demandes d’éclaircissements en cours d’Inspection (croisement des Infos + possibilité de communiquer des docs manquants)
5. Réunion de Clôture / Débriefing avec les ≠ Intervenants
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Déroulement de l’Inspection
o QUESTIONS À CLARIFIER LORS DE L’INSPECTION
1. Les Patients existent-ils ?
2. Les patients inclus sont-ils ceux prévus ?
3. Les groupes étudiés sont-ils (restés) comparables ?
4. Les traitements ont-ils été correctement administrés ?
5. Quelle est la Qualité des Données recueillies ?
6. Comment les Données ont-elles été traitées & Analysées ?
7. Respect des Personnes ?
8. Respect de l’Insu pendant l’essai ?
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Question
• COMMENT LES INSPECTEURS PEUVENT-ILS
VÉRIFIER L’EXISTENCE DES PATIENTS ?
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Déroulement de l’Inspection
• Les Patients existent-ils ? o Consultation des DM des Patients (Nom, Adresse, âge,
Observations médicales (ATCD/TTT…)
o Comparaison avec Nom/Date & Signature du Pt sur le CE et infos administratives (admission, infos personnelles (nom MG…)
Je soussigné(e), Mme, Mlle, M. [rayer les mentions inutiles](Nom, prénom)………………………………………………………...accepte librement de participer à la recherche intitulée :Signature de la personne participant à la recherche / Signature du médecinNom Prénom : Date : Signature : Nom Prénom : Date : Signature :
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Déroulement de l’Inspection
• COMMENT LES INSPECTEURS PEUVENT-ILS
VÉRIFIER QUE LES PATIENTS INCLUS SONT
CEUX PRÉVUS ?
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Déroulement de l’Inspection
• COMMENT LES INSPECTEURS PEUVENT-ILS
VÉRIFIER QUE LES PATIENTS INCLUS SONT CEUX
PRÉVUS ?
�Vérification critères d’Eligibilités des
Patients inclus dans leur DM
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Déroulement de l’Inspection
• COMMENT S’ASSURER QUE LES GROUPES
ÉTUDIÉS SONT(RESTÉS) COMPARABLES ?
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Déroulement de l’Inspection
• COMMENT S’ASSURER QUE LES GROUPES
ÉTUDIÉS SONT(RESTÉS) COMPARABLES ?�Vérifier l’équilibre de la randomisation
�Eventuels CR de DSMB (Data Safety Monitoring Board)
�Analyse statistique descriptive (analyse stat
intermédiaire ou en fin d’étude)
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Déroulement de l’Inspection
• COMMENT S’ASSURER QUE LES TRAITEMENTS
ONT ÉTÉ CORRECTEMENT ADMINISTRÉS ?
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Déroulement de l’Inspection
• COMMENT S’ASSURER QUE LES TRAITEMENTS
ONT ÉTÉ CORRECTEMENT ADMINISTRÉS ?
o Vérification de la traçabilité & réconciliation des ME :
�Prescriptions
�/dispensations
�/administrations
�/retours (décompte des TTT/Observance)
o Respect des conditions de conservation (circuit des tttjusqu’à dispensation)
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Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LA « QUALITÉ » DES
DONNÉES RECUEILLIES ?
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Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LA « QUALITÉ » DES DONNÉESRECUEILLIES ?o Vérification de l’adéquation :
• Données sources Vs données colligées ds eCRF
& Vs base de données du data management
• Audit trail
o & traçabilité des corrections réalisées par l’INV.Validité et prise connaissance par L’Inv. attestées par :
� Signature + Date
o & traçabilité des demandes de correction par queries
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Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LA « QUALITÉ DU
TRAITEMENT/ANALYSE « DES DONNÉES RECUEILLIES?
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Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LA « QUALITÉ DU
TRAITEMENT/ANALYSE » DES DONNÉES RECUEILLIES ?
o Vérifier que les donnés ont été analysées selon le Plan d’Analyse stat du Protocole (qui définit la Méthode d’Analyse stat utilisée, les variables étudiées & le CPJ…)
o Respect des Personnes (CE & respect de la confidentialité des données/anonymat)
o Respect de l’Insu pendant l’essai (Biostat resté en insu)
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Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LE « RESPECT DES PERSONNES »?
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Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LE « RESPECT DES PERSONNES »?
o Vérification de la procédure de recueil du CE :�Information & recueil du Patient par un médecin
Investigateur�Respect du délai de réflexion du Patient �Recueil du CE du Patient obtenu avant sa participation
o Respect de la confidentialité des données/anonymat recueillies et traitées/analysées par le Promoteur+++
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Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LE « RESPECT DE L’INSU » PENDANT L’ESSAI ?
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Déroulement de l’Inspection
• COMMENT VÉRIFIER LE « RESPECT DE L’INSU » PENDANT L’ESSAI ?
oDu Personnel impliqué sur l’étude sur Site & du Promoteur (Moniteur, DM, Biostat resté en insu).
�Respect de la Procédure & Traçabilité Gestion de l’insu
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Déroulement de l’Inspection (fin)1.RAPPORT PRÉLIMINAIRE
o Informations recueillies / personnes rencontrées
o Ecarts constatés par rapport aux référentiel (BPC/POS…)
o Classification des Ecarts selon leur gravité (Critique/Majeur/mineur)
2.RÉPONSES DES PERSONNES INSPECTÉES AU RAPPORTPRÉLIMINAIREo Vérifier les Observations notifiées par les Inspecteurs & y
répondre (argumentation)
o Décrire les Actions correctives & Préventives mises en place depuis l’Inspection
3.RAPPORT « FINAL » D’INSPECTIONo Contient les réponses des Inspecteurs aux réponses des Inspectées
o Clôt la procédure 18/nov/2016Footer Text 39
Classement Non Conformités (NC)
• NC MINEURES
o « Conditions, pratiques ou processus qui ne sont pas susceptibles de porter atteinte aux droits, à la sécurité ou au bien être des sujets ni à la qualité & à l’intégrité des données »
• NC MAJEURESo …… qui « peuvent » porter atteinte…
• NC CRITIQUES
o ….qui « portent atteinte »…
� Actions correctives à initier
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Ecarts Mineurs Ecarts Majeurs Ecarts Critiques
Indiquent le besoin d’améliorations des conditions, pratiques et processus.
- Les données peuvent être refusées .
- Des sanctions administratives ou poursuites pénales peuvent être engagées.
- Les données sont refusées.
- Des sanctions administratives ou des poursuites pénales sontengagées.
INSPECTIONConséquences possibles :
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Observations Majeures (1)
• « Qualification, formation du Personnel (Site/Promoteur)
o Insuffisance dans l’attestation de formation des investigateurs aux BPC ou au protocole & procédures de l’étude (remplissage de l’eCRF…..)
o Absence d’Enregistrement de la formation du Personnel du Promoteur et de leur Qualification (CV)….
o Qualité des données (1)
o Erreurs dans l’identification des échantillons biol lors de l’analyse
o Altération des échantillons biol liée au non respect des Conditions de conservation lors de leur transport.
o Mauvaise qualité des imageries rendant leur exploitation impossible
o Non respect de l’insu (+/- lié à des procédures non adaptées)
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Observations Majeures (2)
• Qualité des données (2)
o Absence de saisie dans l’eCRF de certaines données (signes vitaux) par l’IP pour certains patients ;
o & aucune action corrective de la part de l’ARC
o Absence ou Insuffisance de données sources : perdues, examen lié au CJP non réalisé ou non documenté, mauvaise qualité de l’imgerie…
• 18/nov/2016Footer Text 43
Observations Critiques (1)
• Non Respect de la confidentialité des données /anonymat recueillies et traitées /analysées par le Promoteur
o Transmission au Promoteur par le site de documents non anonymisés (CRH…) lors de la notification d’EIG ou autre
o Non anonymisation des documents recueillis sur site par l’ARC
• Non Respect de l’Insu pendant l’essai
o Ouverture des enveloppes de levée d’insu par l’Inv. pour connaître le ttt attribué au patient (par « curiosité » ou sans justification médicale/sécurité)
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Observations Critiques (2)
• Gestion des Données recueillies par le Promoteur
o Réalisation d’une Analyse Intermédiaire non prévue
o Absence de documentation du dégel/Gel de la base de Données
o Faux Patients -> Fraude (!)
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Observations Critiques (3)
• Respect/ Protection des Personnes (1)
o Absence de consentement signé (ou de consentement majeur pour des enfts qui sont majeurs en cours d’étude)
o Signature du consentement par le Patient « après » son inclusion dans l’étude – réalisation de procédures liées l'étude avant la signature du CE
o Absence de contrat d’assurance garantissant la RCP du Promoteur afin de garantir l’indemnisation des conséquences dommageables de la recherche
o Non respect du protocole en vigueur concernant la dose maximale de médicament à l’étude concernant un patient
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Observations Critiques (4)
• Respect/ Protection des Personnes (2)
o Patients inclus avant Obtention Autorisations des AC (CPP/ANSM)
o Insuffisance/absence de comptabilité:calcul observance des ME
o Non réalisation de bilans biologiques à l’inclusion empêchant la vérification de certains critères d’exclusions
o Non déclaration en aux AC de la survenue d’EIGI dans les délais règlementaires
o Déclaration « hors délais aux AC du Décès de Patients
o Critère de gravité d’un EIG non renseigné plus d’un an après la notification aux AC
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Question
A . AucunB .1 an de prison et 10 000€ d’amendeC .3 ans de prisonD .3 ans de prison et 45 000€ d’amende
o18/nov/2016Footer Text 48
Le patient a été inclus sans signer de CE. Quels sont les risques encourus par L’Investigateur ?
Question
A . AucunB .1 an de prison et 10 000€ d’amendeC .3 ans de prisonD .3 ans de prison et 45 000€ d’amende �
o18/nov/2016Footer Text 49
Le patient a été inclus sans signer de CE. Quels so nt les risques encourus par L’Investigateur ?
Merci pour votre attention
Questions ?
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