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RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
FABIO A RODRIGUEZ MD, MSUniversidad Nacional de Colombia
Universidad de Michigan, USA
Asociación Colombiana de Psiquiatría BiológicaMiembro fundador - Miembro honorario
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Estrés, un estímulo necesario para las funciones celulares
Mecanismos celulares de supervivencia al estrés; regulación de la muerte celular
Respuestas celulares a: shock térmico, desdoblamientoproteico, daño al ADN, estrés oxidativo
Implicaciones clínicas, como resultado del estrés
Relación del estrés con la epigenética
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRESTOPICOS A REVISAR
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RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
Es un término general
Cubre un amplio rango de cambios molecularesque sufren las células en repuesta a los estresoresambientales.
MARCO CONCEPTUAL
Fenómeno conservado evolutivamente:Bacterias Células eucariotas animales y vegetales (con iguales características funcionales)
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Las células responden al estrés en diversas formas:
Desde la activación de vias que promueven la supervivencia hasta provocar la muerte celularprogramada que elimina las células lesionadas.
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
MARCO CONCEPTUAL
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Hay muchos tipos de estrés y la respuesta depende del tipo, severidad y nivel del ataque.
Si los mecanismos de defensa no son efectivos, se activan los programas de muerte, dependiendo de la capacidad de resolución del problema, sea por:
Apoptosis
Necrosis
Piroptosis (forma inflamatoria de muerte)
Autofagia
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
MARCO CONCEPTUAL
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La muerte celular regulada(RCD) involucra: Apoptosis Necrosis Piroptosis Autofagia
Organización de las respuestas al estrés encélulas eucariotas
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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La respuesta al shock térmico
Hay expression génica específicade familias de chaperonas (HSPs), con diversas funciones celulares, que las hacen moléculas de supervivencia y antiapoptóticas.
Pueden proveer un estado de termotolerancia.
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
Respuesta al estrés térmicomoderado
Hay daño proteico: Desdoblamiento agregación
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La respuesta al desdoblamiento proteico
Las proteinas secretorias y de membrana sufren modificaciones post-traduccionales en el RE(glicosilación, enlaces S—S, plegamiento, oligomerización, etc).
Si la carga proteica excede la capacidadde plegamiento o si hay defectos en el ER, las células tienden a morir porapoptosis.
Hay evidencia de estrés del RE en: diabetes, ateroesclerosis, defectosendocrinos y de desarrollo, trastornosneurodegenerativos y cáncer
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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Agentes genotóxicos: Ejemplos: Irradiación, quimioterapia, ambientales ( PCHC, luz UV, etc).
Pueden generar rupturas de unabanda(SSBs) o de doble banda (DSBs).
Activación de los mecanismos de reparación
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRESLa respuesta al daño del ADN
La reparación puede ser: Sin errores reconstitución de ADN Con errores mutaciones o muerte
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La respuesta al estrés oxidativo
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
Hay evidencia de cross-talk entre el estrés oxidativo y otras vias de respuesta al estrés i.e. HSPs
El O₂ꜙ es un activador de la autofagia
Proteinas antiapoptóticas (Bcl-2) también son antioxidantes
ROS también interfieren la apoptosis, por inactivación de caspasas y ATP, forzando las células a NECROSIS
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Si los mecanismos de preservación de la homeostasis no son eficientes, las señales celulares llevan a:
La muerte celular regulada(RCD) por mecanismos de:
Apoptosis Necrosis Piroptosis Autofagia
Organización de las respuestas en células eucariotas
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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APOPTOSIS
Muerte celularprogramada
Depende de cascada de caspasas, controlada porproteinas (genes) proapoptóticas y antiapoptóticas
Es proceso fisiológico enel desarrollo y el envejecimiento
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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RESPUESTAS CELULARES AL ESTRESAPOPTOSIS
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RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
ESTRES
Vias de regulación de la apoptosis
Vias ‘intrínseca” y “extrínseca” convergen en activación de caspasas
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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Regulada por señalesespecíficas. En respuesta a: isquemia, exocitotoxicidadneuronal (glutamato)
ROS y Ca⁺⁺: mediadores importantes en la activación de las señales. Causan daño a organelas y macromoléculas con pérdida de integridad celular.
Estas señales pueden inhibirla apoptosis.
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRESNECROSIS
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APOPTOSIS vs NECROSIS vs PIROPTOSIS
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
“Muerte natural” “Catástrofe”
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RESPUESTAS CELULARES AL ESTRESAUTOFAGIA
Presenta secuestrovesicular y degradaciónde proteinas y organelas(autofagosoma)
En respuesta a: Estresores metabólicos
y terapéuticos
Deprivación de factoresde crecimiento y señalesespecíficas
Déficit de nutrientes
El lisosoma es fundamental en este proceso
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RESPUESTAS CELULARES AL ESTRESAUTOFAGIA
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RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
AUTOFAGIA
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RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
AUTOFAGIA
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RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
AUTOFAGIA
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COMPONENTES PRICIPALES DE LA REGULACION DE LA AUTOFAGIA EN MAMIFEROS
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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Cuando las defensas celulares no son totalmenteprotectoras, sobreviene el ESTRES OXIDATIVO
Hipótesis original: El estrés oxidativo es un mecanismo del proceso normal de envejecimiento (Denham Harman)
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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El “estrés fisiológico” esesencial para la función y supervivencia celular
La adaptación al estrés no fisiológico conduce a la inhibición de la apoptosis por las caspasas.
Un estrés prolongado o persistente puede conduciral desarrollo de diversaspatologias, cuyo tipo variarásegún la susceptibilidadgenética individual.
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRESCONSECUENCIAS
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Estresores internos y externo inducen la adaptación celular al estrés
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
Los estresores son inevitables en la vida de losorganismos y sus células
El estímulo estresor puedeser demasiado fuerte y prolongado, sin tiempo de recuperación
El manejo celular del estrés , aún del fisiológico, puedeestar alterado por múltiplesfactores detrimento(estados patológicos)
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El estrésoxidativo: Un conceptounificador enla gran variedad de condicionesclínicashumanas
Huntington, Lou Gehrig’s,
Bipolar disorder, Schizophrenia,
Anxiety disorders,
Depressive disorders
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
IMPLICACIONES CLINICAS
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RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
En homeostasis tisular hay: Tasa neta de crecimiento Tasa neta de muerte
En exposición al estrés ésta homeostasis se puede alterar, dependiendo del tipo de estrés, su severidad, su duración y la capacidad celular de respuesta.
Si la división celular >> apoptosis carcinogénesis( inmortalidad celular )
Si la apoptosis >> division celular degeneración tisular( enfermedades degenerativas )
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RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
Hipótesis:
Es el cáncer un mecanismo de defensa del organismo?
Estrés crónico
Apoptosis
Defensa
División celular
Cáncer??
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Cambios en la expresión génica o el fenotipo celular, pasadosde una generación a la siguiente (Lamarckismo?)
Información NO CODIFICADA en las secuencias del ADN
No hay modificación de secuencias
Los cambios químicos no genéticos incluyen metilaciones del ADN y/o modificación de la histonas, transcripción de ncRNA’s( miRNA’s)
EPIGENETICA
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Estructura de la cromatina eucariota
Los niveles de empaquetamientodel ADN especifican sufunción.
Solamente el 1.5% del ADN humanocodifica proteinas.
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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MECANISMOS MOLECULARES EPIGENETICOS
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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RESPUESTAS CELULARES AL ESTRESEPIGENETICA
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Ejemplos de herencia epigenética:• Paramutación (interacción entre dos alelos de un solo gen)• Silenciamiento génico• Inpronta génica (Imprinting)• Inactivación del cromosoma X en la mujer ( 23 XX vs. 23 XY )• Efectos maternos• Procesos de carcinogénesis• MicroRNAs (aprox. 2000 descubiertos; regulan aprox. 60% de
genes humanos)• Priones• Microbioma• CELULAS MADRE (Stem cells, “memoria celular”, totipotenciales y
pluripotenciales)
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRESEPIGENETICA
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El estrés puede afectar el epigenoma a distintos niveles y mecanismos diferentes
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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Estrés, su respuesta hormonal y modificaciones epigenéticas
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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INTERACCION ENVEJECIMIENTO – ESTRES EN MODIFICACIONES AL EPIGENOMA
Cortisol regula la expresión de múltiples genes a través de:
Inducción de proteinas que inhiben la metilación del ADN
Estimulación de la acción de enzimas que demetilan el ADN
Cambios epigenéticosadicionales ( histonas, cromatina )
Acumulación de cambios a lo largo del periodo vital
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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Consecuencias del estrés precoz durante el desarrollo
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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RELEVANCIA DE LOS CAMBIOS EPIGENETICOS
Qué revela el estado de metilación del ADN acerca de la saludindividual, su susceptibilidad a la enfermedad o sus riesgos de mortalidad?
Estudios rigurosos indican que las metilaciones ocurren en unas500.000 posiciones de dinucleótidos CpG en el genoma y que solamente 58 de ellas muestran una fuerte correlación entre metilación y mortalidad. De estas 58, 22 de ellas muestran la mayor correlación con el hábito de fumar: el fumar deja las huellas epigenéticas más fuertes.
Pero, al contrario de las mutaciones en el ADN, estos cambiospueden ser reversibles.
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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También, de las 58 posiciones CpG, solamente 10 de ellasmuestran la correlación más fuerte con el riesgo de mortalidadpor todas las causas (cáncer, enfermedad CV y otras). Este perfilde riesgo epigenético muestra un vínculo más fuerte con la supervivencia que otros indicadores actualmente disponibles( i.e SNP’s ).
Sinembargo, recordemos: “Hoy, cuando no sabemos qué causa una enfermedad, decimos que posiblemente es epigenética. Encierto sentido, yo pienso que éste punto de vista es correcto, pero necesitamos mucha más evidencia para obtener un cuadrodefinido”. ( Howard Cedar, el maestro de la metilación )
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
RELEVANCIA DE LOS CAMBIOS EPIGENETICOS
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P A R A R E C O R D A R
Cada tipo de célula maneja las señales de estrés de acuerdo a su capacidad genética. Su supervivencia ó no depende de multiples sistemas de señales, dependientes de numerosos genes.
Las vias de no supervivencia a elegir tambiéndependen de múltiples factores: tipo de célula, receptores, transductores, efectores, etc, además de la interacción ( cross-talk ) entre éstas vias.
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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P A R A R E C O R D A R
Los factores de estrés son determinantes de losmecanismos epigenéticos.
Los fenotipos resultantes de estos mecanismostambién están sujetos a la variabilidad de expresión, según la susceptibilidad genética individual.
De acuerdo a lo anterior, cada fenotipopatológico es único, parte de espectros de expresión en cuanto a severidad, posibilidady respuesta terapéutica, pronóstico, etc.
RESPUESTAS CELULARES AL ESTRES
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