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Sociedad Peruanade OncologiacuteaMeacutedica
Revista cientiacuteficaVolumen 10 2011
JUNTA DIRECTIVA DE LA SOCIEDADPERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
PERIODO 2011-2012
PresidenteVicepresidenteSecretario GeneralSecretario de FinanzasSecretario de FilialesSecretaria de Accioacuten CientiacutecaVocal de ActasVocal de Eacutetica Juicio y Opinioacuten
Presidente
Presidente
Presidenta
Presidente
DR LUIS RIVA GONZAacuteLEZDR FELIPE RODRIacuteGUEZ LARRAIacuteNDR ALFREDO AGUILAR CA RTAGENADR JULIO GUEVARA GUEVARADR ROacuteMULO CAacuteRDENAS AGROMONTEDRA TATIANA VIDAURRE ROJASDR LUIS VERA VALDIVIADR CEacuteSAR SAMANEZ FIGARI
DR DANIEL LEE KAY PEN TORREJOacuteNDR MIRO RODRIacuteGUEZ INOCENTEDR VICTOS CASTRO OLIDENDR ALEJANDRO FIGUEROA
DR CRISPIacuteN DIONICIO PADILLADR FERNANDO SUAZO CASANOVADRA SILVIA FALCOacuteN LIZARASODRA SHIRLEY QUINTANA TRUYENQUE
DRA CLARA PEacuteREZ SAMITIERDR FERNANDO CALDEROacuteN HIGGINSONDR MARTIacuteN MIRCIacuteN MORALESDRA MILAGROS CAVERO COSAR
DR ANTONIO WACHTEL APTOWITZERDRA PAOLA MONTENEGRO BELTRAacuteNDR JORGE LEOacuteN CHONGDR FRANKLIN ALDECOA BEDOYADR EDGARDO SALINAS ALVADR WUILBERT RODRIacuteGUEZ
COMITEacute DE ACCIOacuteN CIENTIacuteFICA
COMITEacute DE ACCIOacuteN CIENTIacuteFICA - SUBCOMITEacute DE PERITAJE
COMITEacute DE APOYO DE SELECCIOacuteN Y EacuteTICA
COMITEacute DE LA REVISTA SPOM
4 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 5
CONTENIDO
COMITEacute DE LA REVISTA SPOMDR ANTONIO WACHTEL APTOWITZERDRA PAOLA MONTENEGRO BELTRAacuteNDR JORGE LEOacuteN CHONGDR FRANKLIN ALDECOA BEDOYADR EDGARDO SALINAS ALVADR WUILBERT RODRIacuteGUEZ
Hecho el depoacutesito legal en la Biblioteca Nacional del Peruacute Ndeg 2009-01704
7
6
13
21
31
37
49
Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre totalcomo biomarcador diagnoacutestico en los desoacuterdenes
linoprolierativos en pacientes inmunocompetentes
Brady Beltraacuten Gaacuterate Ausberto Chunga Luis RivaDomingo Morales Pilar Quintildeones Alejandro Yabar
Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su enotipo en la poblacioacuten peruana
Henry L Goacutemez Joseph A Pinto Juan F Suazo WilderR Cruz Carlos E Vigil Franco R Doimi Carlos Vallejos
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulasgrandes primario del esoacuteago
Luis J Schwarz Luis A Maacutes Paola MontenegroPatricia Webb Franco Doimi
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplantede Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas enPacientes con Linoma de Hodgkin y LinomaNo Hodgkin en el Hospital Nacional Edgardo
Rebagliati Martins durante los antildeos 1994-2005
Miguel Angel Ticona Castro
Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un
paciente con adenocarcinoma pulmonar
Javier Palomino Rodriacuteguez Juan Mullo PacoticonaRicardo Escalante Estrada
ldquoCompartimos los conocimientos de nuestrasinvestigaciones y actividades cientiacutecas
Dr Luis Riva Gonzaacutelez
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
Presidente
Vicepresidente
Secretario General
Secretario de Finanzas
Secretario de Filiales
Secretariacutea de ActividadesCientiacutefcas
Vocal de Actas
Vocal de EacuteticaJuicio y Opinioacuten
DR LUIS RIVA GONZAacuteLEZ
DR FELIPE RODRIacuteGUEZ LARRAIacuteN
DR ALFREDO AGUILAR CARTAGENA
DR JULIO GUEVARA GUEVARA
DR ROacuteMULO CAacuteRDENAS AGRAMONTE
DRA TATIANA VIDAURRE ROJAS
DR LUIS VERA VALDIVIA
DR CEacuteSAR SAMANEZ FIGARI
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
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PresidentePORTADADoctors of the Church 1499-1502Luca SignorelliChapel of San Brizio Duomo Orvieto
Feeling c 1635 Adriaen Brouwer
6 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 7
Estimados colegas
Compartimos los conocimientos de nuestras
investigaciones y actividades cientiacutefcas
Dr Luis Riva GonzaacutelezPresidente2011-2012
La publicacioacuten cientiacutefca que ponemos a disposicioacuten de los oncoacutelogoses producto no solo de la investigacioacuten y de la actividad cientiacuteca de loscolaboradores de esta revista sino tambieacuten del intereacutes por mantener lacontinuidad de nuestra inormacioacuten a los asociados y a la comunidad meacutedicadedicada al tratamiento de enermedades oncoloacutegicas
Los artiacuteculos y revisiones no solo ueron sometidas al juicio del ComiteacuteEditorial sino a la criacutetica de colaboradores y nos empentildeamos al intento de que sucontenido sea de intereacutes inormativo que seguramente llevara a la replicacioacutende otros trabajos de investigacioacuten revisiones y casos que representan elquehacer diario y la razoacuten de nuestro trabajo acadeacutemico asistencial
Seguiremos empentildeados en continuar esta ruta de benecio cientiacuteco RESUMEN
Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre totalcomo biomarcador diagnoacutestico en los desoacuterdenes
linfoproliferativos en pacientes inmunocompetentes
Brady Beltraacuten Gaacuterate1 Ausberto Chunga2 Luis Riva1 Domingo Morales3
Pilar Quintildeones3 Alejandro Yabar3
1 Oncoacutelogo Servicio Oncologiacutea Meacutedica Hospital Edgardo Rebagliati Martins2 Patoacutelogo cliacutenico Unidad de Banco de Oacuterganos Hospital Edgardo Rebagliati Martins3 Anatomopatoacutelogo Departamento de Anatomiacutea Patoloacutegica Hospital Edgardo Rebagliati Martins
La cuanticacioacuten de la carga viral en sangre del Virus Epstein Barr (VEB) ha demostrado ser uacutetil comomarcador diagnoacutestico y pronoacutestico en especiacutecos tipos de linomas asociados al virus
59 pacientes con desoacuterdenes linoprolierativos ueron reclutados al diagnoacutestico y se les realizoacuteun estudio de carga viral para la determinacioacuten del DNA del VEB en sangre total Se incluyeron 46Linomas diuso de Ceacutelulas Grandes B Diuso 3 Linomas Hodgkin 3 Linomas nasal TNK 4 Leuce-mialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacuteticoy 1 Linoma Hidroa vaciniorme-like Los resultados arrojaron 13 casos positivos (rango 025-
The Death of Sene ca 1684-85 Luca Giordano
8 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 9
46400 copiesul) 7 ueron LCGBD 2 Linomas TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1 LinomaHidroa vaciniormendashlike 1113 casos positivos tuvieron estudio de EBER-CISH en tejido tumoral elcual ue positivo en todos los casos El estudio sugiere que la cuanticacioacuten en sangre total del DNAdel VEB correlaciona con la presencia del virus en ceacutelulas tumorales y podriacutea ser uacutetil como biomar-cador diagnoacutestico
Palabras claveVEB carga viral desoacuterdenes linoprolierativos
Cuantication o viral blood load or EBV has demonstrated to be useul as marker in diagnosis andprognosis in dierent specic lymphomas related to virus 59 patients with diverse lymphoprolie-rative disorders were recluted at diagnosis to evaluate viral load o EBV DNA in whole blood Weincluded 46 Diuse large B cell Lymphoma (DLBCL) 3 Hodgkin Lymphoma 3 TNK nasal type lym-phoma 4 Adult T Leukemialymphoma (ATLL) 1 T cell lymphoma unspecied 1 T panicullitic lym-phoma and 1 Hydroa vacciniorm ndashlike lymphoma Results showed 13 cases were positive (range025-46400 copiesul) 7 were DLBCL 2 TNK nasal type Lymphoma 2 ATLL 1 Hodgkin Lymphomay 1 Hidroa vacciniormendashlike lymphoma 1113 positive cases had EBER-CISH in tumoral tissue andit was positive in all cases
This study suggests cuantication in total whole blood or EBV DNA correlates with the presenceo EBV in tumoral cells and it could be a useul diagnostic biomarker
Key wordsEBV viral load lymphoprolierative disorders
ABSTRACT
59 pacientes con trastornos linoprolierativos ueron
diagnosticados entre diciembre 2008 a noviembre
2009 en el Hospital Edgardo Rebagliati Martins y tuvie-
ron la determinacioacuten seacuterica de la carga viral para el VEB
al diagnoacutestico en sangre total La edad promedio de
los pacientes ue 60 antildeos (rango 17 a 90 antildeos) El 58
(3459) ueron varones
Los diagnoacutesticos de los pacientes reclutados ueron
46 LCGBD 3 Linomas Hodgkin 3 Linoma nasal TNK 4
Leucemialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T
perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacutetico y 1
Linoma Hidroa vaciniorme-like
La deteccioacuten y cuanticacioacuten del ADN viral se reali-
zoacute a traveacutes del equipo de PCR a tiempo real (RT) Lyght
Cycler 20 de Roche y la linearidad del ensayo ue de
100-1000000 copias uL Los casos con carga viral posi-
tiva ueron sometidos a la deteccioacuten del VEB en tejido
tumoral del taco de parana
Para detectar la presencia del VEB se utilizoacute la teacutecni-
ca de Hibridizacioacuten in situ visualizada con cromoacutegeno
(CISH) Para ello se empleoacute una sonda PNA EBER conju-
gada con fuoresceiacutena (DAKO) Despueacutes de que los cor-
tes ueron desparanados se procedioacute a la incubacioacuten
con la sonda La deteccioacuten de la reaccioacuten se realizoacute utili-
zando un anticuerpo primario anti fuoresceiacutena Poste-
riormente se utilizoacute el sistema de visualizacioacuten LSAB+ y
el empleo de diaminobenzidina como cromoacutegeno La
reaccioacuten se consideroacute positiva para la presencia del VEB
si habiacutea expresioacuten en el nuacutecleo de las ceacutelulas tumorales
De los 59 pacientes evaluados 13 casos ueron positi-
vos (rango ue 025-46400 copiesul) 7 ueron LCGBD
2 Linoma TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1
Linoma Hidroa vaciniorme ndashlike
1113 casos tuvieron estudio de EBER-CISH 9 ueron
positivos para marcaje en las ceacutelulas tumorales y 2 casos
ueron positivos en microambiente 57 casos positivos
con LCGBD tuvieron estudio EBER-CISH el cual arro-
joacute positivo en todos los casos Estos ueron denidos
INTRODUCCIOacuteN MATERIAL Y MEacuteTODOS
RESULTADOS
Los siacutendromes linoprolierativos son procesos neoplaacute-
sicos que se originan en el tejido linoide tanto central
como perieacuterico Presentan diversas variedades moro-
loacutegicas inmunoloacutegicas geneacuteticas y cliacutenicas expresioacuten
de la variedad citoloacutegica y de la diversidad de la un-
cioacuten inmune que corresponde a estas estructuras1
La actual clasicacioacuten de los siacutendromes linoprolie-
rativos corresponde a la de la Organizacioacuten Mundial de
la Salud (OMS)23 que establece ormas anatomocliacutenicas
estudiadas mediante criterios moroloacutegicos inmunoe-
notiacutepicos geneacuteticos y cliacutenicos estableciendo la ceacutelula
de origen de cada uno de estos procesos
Estos trastornos se encuentran en incremento en
incidencia a nivel mundial que no soacutelo se atribuye a la
epidemia del HIV sino tambieacuten al aumento de preva-
lencia de linomas en mayores de 65 antildeos12
En la etiopatogenia de estos trastornos se incluyen
como actores a productos quiacutemicos y iacutesicos como es
el caso de enilhidantoiacutena herbicidas ciertos solventes
colorantes asiacute como exposicioacuten previa a quimioterapia
y radioterapia1 Otro actor causal lo representan virus
y bacterias como el Helicobacter pylori Epstein Barr vi-
rus (VEB) el retrovirus HTLV 12 el herpesvirus-8 el HIV
que actuariacutea como agente permisivo y recientemente
el virus simiano SV-40 4568910
El Linoma No Hodgkin maacutes recuente en el Peruacute es
el Linoma de Ceacutelulas Grandes B Diuso (LCGBD) que
representa el 56 de todos los tipos histoloacutegicos de
acuerdo a un estudio retrospectivo de 1034 casos de
nuestro hospital colectados desde 2002 al 2006 (data
no publicada)
La ineccioacuten del Virus Epstein Barr (VEB) ha sido rela-
cionada con varias entidades linoprolierativas como
el Linoma de Burkitt11 el Linoma TNK extranodal12 el
LinomaLeucemia NK agresivo13 la granulomatosis lin-
omatoide14 el Linoma angioinmunoblaacutestico de ceacutelu-
las T14 el Linoma de Hodgkin15 y el Linoma de ceacutelulas
T hidroa-like16
El presente trabajo de investigacioacuten pretende de-
nir si la carga viral en sangre total para el ADN del VEB
puede ser uacutetil como biomarcador diagnoacutestico de los
desoacuterdenes linoprolierativos asociados al VEB en in-
munocompetentes
10 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 11
como LCGBD asociado al VEB del anciano de acuerdo
a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de
Salud 2008 Uno de ellos ue evaluado al nal el trata-
miento y el estudio de carga viral ue negativo Los dos
casos positivos con diagnoacutestico de ATLL tuvieron el es-
tudio EBER-CISH el cual ue positivo solo en las ceacutelulas
del microambiente Curiosamente solo 23 (66) casos
con diagnoacutestico de Linoma TNK nasal ueron positivas
para carga viral 1 Linoma Hodgkin y 11 (100) Lino-
ma Hidroa-vacciniorme
Tabla 1 Casos con carga viral positiva
Graacutefco 1 EBER CISH positivo en tejido tumoral
Este estudio correlacionoacute la carga viral para el VEB me-
dida en sangre total con la presencia del VEB dentro de
las ceacutelulas tumorales
Dentro de los casos positivos se identicoacute a cinco
casos con diagnoacutestico LCGBD que tambieacuten resultaron
positivos al estudio EBER CISH Estos casos de acuerdo
a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de
la Salud 2008 corresponden a la nueva entidad deno-
minada LCGBD asociada al VEB del anciano
El LCGBD VEB+ del anciano es una entidad que
aecta usualmente a mayores de 70 antildeos con esta-
dios avanzados y corta sobrevida El estudio maacutes
grande en esta entidad ue realizado por Oyama
et al que describieron 96 de pacientes con LDCGB
asociados al VEB conrmando que la presencia del
virus imprime un mal pronoacutestico Este autor conr-
ma que la entidad es prevalente en mayores de 70
antildeos curso agresivo y recuente compromiso extra-
nodal (pulmoacuten y piel) Incluso se establecioacute un score
de dos variables como son la edad y los siacutentomas B
como actores pronoacutestico en esta nueva entidad17
Dicho estudio detectoacute 156 casos de 1792 pacientes
con LDCGBD (87)
Otros linomas asociados al VEB son el Linoma
Hodgkin Linoma TNK nasal y el Linoma Hydroa
vacinorme-like los cuales en el presente estudio tu-
vieron positividad para el VEB en sangre total Hecho
que era de esperarse Sin embargo dos casos de ATLL
ueron positivos en carga viral pero al estudio CISH la
positividad se presentoacute en las ceacutelulas no tumorales del
microambiente Este hecho es explicado por la inmu-
nosupresioacuten inducida por el HTLV-1 que originariacutea una
reactivacioacuten del VEB
El rol de la ineccioacuten del VEB en la patogeacutenesis del
LDCGB es auacuten desconocido Estudios recientes demos-
trariacutean que una inmunodeciencia selectiva al VEB
avoreceriacutea la ineccioacuten croacutenica de este virus y poste-
riormente el desarrollo del linoma18 El VEB puede in-
ectar linocitos B no activados y luego convertirlos en
ormas activadas1920 Los eectos de la transormacioacuten
estaacuten asociados con la expresioacuten restringida de genes
latentes codicados por el VEB como el LMP-121 LMP-
1 es una proteiacutena de membrana integral que activa
Ndeg positivoNdegEntidadCISH-EBER
ceacutelulas tumorales
LCGBD
TNK
ATLL
Hydroa
Hodgkin
T perieacuterico
T paniculiacutetico
46
3
4
1
3
1
1
7
2
2
1
1
0
0
55 100
22 100
02 0
11 100
11 100
-
-
DISCUSIOacuteNlas proteiacutena antiapoptoacutetica Bcl222 y unciona como
un miembro constitutivo activo de la superamilia del
Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR) acti-
vando varias viacuteas de sentildealizacioacuten incluyendo el Factor
de Trascripcioacuten nuclear kappa-B (NF-kB)23 la cascada
MAP kinasa24 y la viacutea AKTosatidilinositol 3 kinasa25
Las proteiacutenas activadas constitutivamente en estas
viacuteas podriacutean contribuir a las caracteriacutesticas cliacutenicas de
los tumores asociados al VEB
La determinacioacuten de la carga viral con sangre total
ha sido recientemente probada por varios autores sien-
do incluso maacutes praacutectico que emplear las muestras en
plasma o en PBMCs
Jo et al empleoacute carga viral de sangre total para VEB
y correlacionoacute con enermedad extranodal al debut y
recaiacuteda en LCGBD Ademaacutes encontroacute que los pacientes
con carga viral no detectable luego del tratamiento
eran pacientes con respuesta completa a dierencia de
los pacientes con enermedad activa los cuales teniacutean
carga viral detectable en sangre26
Wing Yang et al publicoacute un estudio donde encon-
troacute que todos los linomas VEB tuvieron carga viral de
plasma positiva donde se incluyoacute a 4 casos con LCGBD
El autor concluyoacute que la carga viral es un biomarcador
diagnoacutestico y pronoacutestico en los linomas asociados al
VEB27
Estudios posteriores tendraacuten que evaluar el rol pre-
dictor y pronoacutestico de la carga viral en este tipo espe-
ciacuteco de linoma
En conclusioacuten basados en esta investigacioacuten y apo-
yados en estudios previos la carga viral para VEB en
sangre total puede ser un buen biomarcador diagnoacutes-
tico en los desoacuterdenes linoprolierativos asociados al
VEB en inmunocompetentes a excepcioacuten del ATLL
12 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 13
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27 Jo SA Hwang SH Kim SY Shin HJ Chung JS Sol MY Chang CL Lee EYQuantitation o whole blood Epstein-Barr virus DNA is useul or assessingtreatment response in patients with non-Hodgkins lymphomaInt J Lab Hema-tol 2010 Feb32(1 Pt 1)106-13
Presentamos el caso de una paciente mujer de 57 antildeos recientemente diagnosticada de caacutencerpulmonar Durante el rastreo PETCT para estadiaje se encuentra un segundo primario sincroacutenicode tiroides
En este reporte resaltamos el impacto cliacutenico en oncologiacutea del rastreo corporal del PETCT con18F-FDG para el descubrimiento de estos tipos de tumores malignos sincroacutenicos
Palabras clave PETCT tumor sincroacutenico diagnoacutestico precoz
RESUMEN
Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un
paciente con adenocarcinoma pulmonarJavier Palomino Rodriacuteguez1 Juan Mullo Pacoticona1 Ricardo Escalante Estrada2
1 Meacutedico asistente Medicina Nuclear Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute2 Meacutedico asistente Radiologiacutea Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute
Sappho and Phaon 1809 Jacques-Louis David
14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15
Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-
teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y
continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total
con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se
evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475
luego en 504 (VN lt33 ngml)
En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por
sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute
muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-
trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos
campos pulmonares a predominio basal sin cambios
respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-
miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-
dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica
sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis
a distancia (Figura 5)
ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid
In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies
Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis
La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples
se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos
debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-
to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La
prevalencia de segundos primarios en pacientes on-
coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6
La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-
deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la
deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un
solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo
completo con una alta sensibilidad y especicidad
Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-
to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-
tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax
en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-
do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-
nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-
morales negativos
Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada
diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en
INTRODUCCIOacuteN
CASO CLIacuteNICO
Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas
mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-
no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo
de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de
1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-
tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por
TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-
noma
En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-
gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa
de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV
maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de
la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar
y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se
evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-
vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738
y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-
genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin
actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de
las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-
dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-
loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas
sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima
(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones
sospechosas de secundarismo
En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior
del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos
inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-
ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como
Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral
A
B
C
16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17
Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc
A
B
C
Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-
mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de
la literatura respecto a los tumores malignos primarios
muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073
y 1171
Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios
muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-
po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-
Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV
Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales
DISCUSIOacuteN
A
B
C
ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos
en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como
caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por
otro lado otros estudios han denido como un antildeo
el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres
muacuteltiples 3
El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-
tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-
temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de
diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-
cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de
doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a
medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-
mitantes4
En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-
cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-
das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-
dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser
auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica
estudiada con una prevalencia de segundo primario
de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-
lacionadas al haacutebito de umar7
Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad
y valor predictivo positivo del estudio FDG PET
CT al momento de realizar el estadiaje inicial por
neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-
todos de estudios convencionales para detectar
un segundo primario En una reciente publicacioacuten
por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT
detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en
hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-
da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el
alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a
un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-
croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten
la mama y el colon10
En el caso de nuestra paciente ue reerida con
una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-
sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo
del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-
monar de ceacutelulas no pequentildeas
El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo
del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y
18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19
aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la
combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar
compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten
mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres
et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-
samente el tumor primario debido a la exacta corre-
laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad
metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-
cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica
o pleural
Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-
portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-
tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en
un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron
una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios
PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado
por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-
tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-
lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser
uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El
rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo
de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia
ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y
con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21
En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una
herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores
malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-
maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol
muy importante en el manejo de las neoplasias de
pulmoacuten y tiroides
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21
Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana
RESUMEN
Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica
Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-
The Doctor and His Patient Jan Steen
22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23
ABSTRACT
dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo
Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes
Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad
Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry
Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype
Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent
Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease
Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de
mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-
cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-
tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado
histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y
HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico
del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)
Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA
mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-
neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente
a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos
de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas
moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-
tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes
subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos
luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos
que a pesar de haberse construidos con complejos al-
goritmos moleculares eran capaces de ser identica-
dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten
del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-
na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale
et al 2009)
En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-
gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-
pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica
que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a
comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos
que emplean cDNA microarrays que solo pueden
ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-
dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que
existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten
por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-
toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-
mica y los perles moleculares tiene un gran impacto
en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten
de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-
ponible Existen numerosos estudios que describen
un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-
tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009
Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al
2009)
Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-
trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de
mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-
munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-
tipos en aquellos que solo expresaron los receptores
hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-
INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos
y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-
presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2
[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los
tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o
no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B
respectivamente) en este estudio los incluimos como
un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una
variable independiente importante (Ross et al 1998
Ross et al 2003 Fritz et al 2005)
Disentildeo del estudio
Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran
base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con
caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-
tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante
los antildeos 2000 al 2002
Pacientes
De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-
vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las
historias cliacutenicas para determinar las principales ca-
racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad
Criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer
de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en
el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-
guimiento completo y material bioloacutegico disponible
Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-
terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de
seguimiento
Clasifcacioacuten de los enotipos
Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para
determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno
(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-
luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso
positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas
tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se
realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un
caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-
tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-
sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-
gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE
MATERIAL Y MEacuteTODOS
24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25
RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo
RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y
HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la
expresioacuten del RE o RP]
Anaacutelisis estadiacutestico
Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables
cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-
nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante
el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95
Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-
vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-
cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio
del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de
uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad
ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-
cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-
da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la
recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-
mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas
entre los grupos triple negativo versus no triple ne-
gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes
se calcularon los riesgos relativos para los dierentes
tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-
noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005
Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas
Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los
criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-
sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes
(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-
cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520
de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al
ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)
tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-
tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores
HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-
jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-
tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes
recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes
encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo
RESULTADOS
etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El
496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas
y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute
asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer
de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)
Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores
[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-
cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-
mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-
tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente
(598) mientras entre las pacientes en estadio III
no se observaron grandes dierencias No se observoacute
asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y
el enotipo tumoral (P=0194)
El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-
te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)
observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]
se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores
menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se
encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-
gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos
no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre
las pacientes con compromiso en los ganglios axila-
res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia
(557) mientras que entre las pacientes sin compro-
miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-
sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso
axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de
caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se
asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-
tre las pacientes con tumores bien dierenciados el
enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia
(199) mientras que entre los tumores pobremente
dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-
po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten
vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477
(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes
estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-
nicativa
Con respecto a la expresioacuten de marcadores el
625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del
receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de
progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten
de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten
descritas en la Tabla 1
Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002
543 (520)
414 (397)
87 (83)
518 (496)
526 (504)
163 (163)
526 (527)
309 (310)
46
264 (268)
629 (639)
92 (93)
59
497 (476)
547 (524)
97 (110)
468 (532)
315 (358)
164
498 (477)
546 (523)
652 (625)
392 (375)
506 (485)
538 (515)
313 (300)
731 (700)
257 (495)
202 (389)
60 (116)
243 (468)
276 (532)
89 (179)
247 (498)
160 (323)
23
151 (308)
309 (629)
31 (63)
28
230 (443)
289 (557)
83 (199)
256 (612)
79 (189)
101
252 (486)
267 (514)
500 (963)
19 (37)
388 (748)
131 (252)
0 (00)
519 (1000)
114 (538)
87 (410)
11 (52)
110 (519)
102 (481)
27 (136)
119 (598)
53 (266)
13
42 (213)
127 (645)
28 (142)
15
118 (557)
94 (443)
1 (06)
65 (367)
111 (627)
35
86 (406)
126 (594)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
172 (550)
125 (399)
16 (51)
165 (527)
148 (473)
47 (155)
160 (528)
96 (317)
10
71 (239)
193 (650)
33 (111)
16
149 (476)
164 (524)
13 (46)
147 (516)
125 (439)
28
160 (511)
153 (489)
152 (486)
161 (514)
118 (377)
195 (623)
313 (1000)
0 (00)
0006
0196
0194
0002
0021
lt0001
0051
NA
NA
NA
Edad n ()
lt50
50-69
70
Estado menopaacuteusico n ()
Premenopaacuteusica
Postmenopaacuteusica
Estadio AJCC n ()
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Desconocidoa
Tamantildeo tumoral n ()
le 20 cm
20 ndash 50 cm
gt 50 cm
Indeterminadoa
Compromiso axilar n ()
Positivo
Negativo
Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()
Bien dierenciado
Moderadamente dierenciado
Pobremente dierenciado
Indeterminadoa
Invasioacuten vascular o linfaacutetica
Positivo
Negativo
RE
Positivo
Negativo
RP
Positivo
Negativo
Her2
Positivo
Negativo
VariableTotal
n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]
n=519 (497)Triple negativon=212 (203)
HER2+n=313 (300)
P (pruebachi-cuadrado)
Abreviaciones
DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado
26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27
Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo
(primer lugar de recurrencia)
Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las
pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera
localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-
toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple
negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-
do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+
HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)
Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-
ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes
altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a
la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos
mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los
lugares de primera recurrencia se encuentran descri-
tos en la Tabla 2
Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer
de mama
Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de
los casos presentaron recurrencia local o a distancia
y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-
luar la sobrevida libre de enermedad estraticada
seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-
vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida
libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-
brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-
racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo
(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+
(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes
tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-
ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se
calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos
(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-
mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769
- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores
triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680
ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706
ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de
enermedad ver Graacuteco 1B
Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los
tres enotipos analizados se estimaron en periodos
anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre
las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer
de mama las pacientes con enotipo triple negativo
y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia
hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a
partir del cual en los tres grupos se pueden observar
tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-
erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-
to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-
tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de
muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos
despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D
Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos
75 (310)
56 (231)
39 (161)
17 (70)
17 (70)
16 (66)
91 (376)
15 (62)
37 (389)
22 (232)
20 (211)
5 (53)
9 (95)
3 (32)
25 (263)
6 (63)
13 (236)
11 (200)
1 (18)
5 (91)
2 (36)
5 (91)
27 (491)
4 (73)
25 (272)
23 (250)
18 (196)
7 (76)
6 (65)
8 (87)
39 (424)
5 (54)
Hueso
Pulmoacuten
Hiacutegado
Nodos distantes
Pleuralperitoneal
Cerebro
Otros tejidos blandos
Otros
Sitio de recurrenciaTotal
n=242[RE+ yo RP+ HER2-]
n=95 (393)Triple negativon=55 (227)
HER2+n=92 (380)
Eecto del enotipo en la sobrevida
postrecurrencia
El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-
dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente
signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con
tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-
brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)
comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-
mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde
ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-
cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya
recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-
ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
A
P=0001
Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a g l o b a l
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
B
P=0005
1086420
Antildeos
020
015
010
005
000
R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
C
1086420
Antildeos
010
008
006
004
002
000
R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
D
dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-
nicativamente menor en las pacientes con primera
recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple
negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes
con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple
negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-
brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-
mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se
observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con
tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con
respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+
HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar
a las pacientes con primera recurrencia en tejidos
blandos donde los tumores triple negativo tuvieron
28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29
un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto
a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al
dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia
en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-
traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17
respectivamente) comparados con las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-
nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-
vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de
muerte ver Tabla 3
Este estudio demuestra la importancia que tiene el
perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-
ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se
evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-
toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances
en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-
ron construir perles moleculares de los tumores de
mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de
mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los
subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal
(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-
cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo
de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los
genes que identican a los tumores dentro de estas
cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-
ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo
que se ha creado una equivalente de estos subtipos
moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de
estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-
munohistoquiacutemica
Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-
troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde
el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del
triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B
(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-
tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple
negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale
et al 2009)
En este trabajo decidimos agrupar a los tumores
de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-
Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia
DISCUSIOacuteN
95
55
92
37
13
25
29
29
42
44
20
46
69
48
67
27
11
17
20
25
31
33
19
38
255
80
160
257
36
162
268
86
215
207
65
76
201 ndash 310
48 ndash 108
106 ndash 214
177 ndash 337
00 ndash 156
120 ndash 208
213 ndash 322
48 ndash 120
143 ndash 287
94 -321
24 ndash 96
29 ndash 123
10
18
12
10
18
13
10
21
12
10
19
17
12 ndash 26
08 ndash 16
09 -36
07 ndash 24
12 ndash 39
07 ndash 20
11 ndash 34
10 ndash 27
0007
0002
0393
0246
0101
0386
0022
0012
0600
0037
0025
0033
Todas las localizaciones
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Hueso
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Tejidos blandos
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Viacutescera
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia
Ndeg demuertes
Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)
IC 95 a RR P bIC 95 b
AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia
vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores
hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo
enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la
ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-
RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-
sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten
de receptores hormonales Decidimos agrupar a los
pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en
un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten
de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-
diente sucientemente uerte
En este estudio pudimos observar una asociacioacuten
signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-
ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico
Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-
llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-
yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute
un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute
como tumores con grado histoloacutegico pobremente
dierenciados seguidos por los tumores que expresa-
ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-
loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura
(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al
2009 Zhao et al 2009)
Cuando se evaluaron los patrones de recurren-
cia considerando el lugar de primera recurrencia
observamos un comportamiento distinto entre los
tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-
tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor
predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido
por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La
menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos
triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-
dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que
presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-
cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado
constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-
rrencias en tumores triple negativo pero se pudo
observar que los tumores los tumores con el enoti-
po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron
mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio
de metaacutestasis
Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad
se pudo observar el comportamiento agresivo de los
enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que
los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor
pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-
medad y sobrevida global previamente se ha descri-
to extensamente en la literatura que los tumores de
mama con enotipo luminal (aquellos que expresan
receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-
tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al
2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-
gos relativos de recurrencia pudimos observar que la
dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-
tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos
antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el
riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un
hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo
relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres
antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para
los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-
da luego de la recurrencia pudimos observar que el
enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-
tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo
mucho maacutes alto que los otros dos enotipos
En este estudio pudimos observar como el enoti-
po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para
predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de
que observamos que los enotipos triple negativo y
HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-
lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia
blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch
et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte
evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados
bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces
no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-
mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una
mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+
y triple negativo
En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+
se comportan como tumores altamente agresivos La
determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica
es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso
de la enermedad
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
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diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522
8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005
9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20
al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
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Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
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u r v i v a l
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Function
Censored
Figura 1- C
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EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
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DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
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JUNTA DIRECTIVA DE LA SOCIEDADPERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
PERIODO 2011-2012
PresidenteVicepresidenteSecretario GeneralSecretario de FinanzasSecretario de FilialesSecretaria de Accioacuten CientiacutecaVocal de ActasVocal de Eacutetica Juicio y Opinioacuten
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Presidente
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DR LUIS RIVA GONZAacuteLEZDR FELIPE RODRIacuteGUEZ LARRAIacuteNDR ALFREDO AGUILAR CA RTAGENADR JULIO GUEVARA GUEVARADR ROacuteMULO CAacuteRDENAS AGROMONTEDRA TATIANA VIDAURRE ROJASDR LUIS VERA VALDIVIADR CEacuteSAR SAMANEZ FIGARI
DR DANIEL LEE KAY PEN TORREJOacuteNDR MIRO RODRIacuteGUEZ INOCENTEDR VICTOS CASTRO OLIDENDR ALEJANDRO FIGUEROA
DR CRISPIacuteN DIONICIO PADILLADR FERNANDO SUAZO CASANOVADRA SILVIA FALCOacuteN LIZARASODRA SHIRLEY QUINTANA TRUYENQUE
DRA CLARA PEacuteREZ SAMITIERDR FERNANDO CALDEROacuteN HIGGINSONDR MARTIacuteN MIRCIacuteN MORALESDRA MILAGROS CAVERO COSAR
DR ANTONIO WACHTEL APTOWITZERDRA PAOLA MONTENEGRO BELTRAacuteNDR JORGE LEOacuteN CHONGDR FRANKLIN ALDECOA BEDOYADR EDGARDO SALINAS ALVADR WUILBERT RODRIacuteGUEZ
COMITEacute DE ACCIOacuteN CIENTIacuteFICA
COMITEacute DE ACCIOacuteN CIENTIacuteFICA - SUBCOMITEacute DE PERITAJE
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COMITEacute DE LA REVISTA SPOM
4 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 5
CONTENIDO
COMITEacute DE LA REVISTA SPOMDR ANTONIO WACHTEL APTOWITZERDRA PAOLA MONTENEGRO BELTRAacuteNDR JORGE LEOacuteN CHONGDR FRANKLIN ALDECOA BEDOYADR EDGARDO SALINAS ALVADR WUILBERT RODRIacuteGUEZ
Hecho el depoacutesito legal en la Biblioteca Nacional del Peruacute Ndeg 2009-01704
7
6
13
21
31
37
49
Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre totalcomo biomarcador diagnoacutestico en los desoacuterdenes
linoprolierativos en pacientes inmunocompetentes
Brady Beltraacuten Gaacuterate Ausberto Chunga Luis RivaDomingo Morales Pilar Quintildeones Alejandro Yabar
Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su enotipo en la poblacioacuten peruana
Henry L Goacutemez Joseph A Pinto Juan F Suazo WilderR Cruz Carlos E Vigil Franco R Doimi Carlos Vallejos
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulasgrandes primario del esoacuteago
Luis J Schwarz Luis A Maacutes Paola MontenegroPatricia Webb Franco Doimi
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplantede Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas enPacientes con Linoma de Hodgkin y LinomaNo Hodgkin en el Hospital Nacional Edgardo
Rebagliati Martins durante los antildeos 1994-2005
Miguel Angel Ticona Castro
Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un
paciente con adenocarcinoma pulmonar
Javier Palomino Rodriacuteguez Juan Mullo PacoticonaRicardo Escalante Estrada
ldquoCompartimos los conocimientos de nuestrasinvestigaciones y actividades cientiacutecas
Dr Luis Riva Gonzaacutelez
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
Presidente
Vicepresidente
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Secretario de Finanzas
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Secretariacutea de ActividadesCientiacutefcas
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DR LUIS RIVA GONZAacuteLEZ
DR FELIPE RODRIacuteGUEZ LARRAIacuteN
DR ALFREDO AGUILAR CARTAGENA
DR JULIO GUEVARA GUEVARA
DR ROacuteMULO CAacuteRDENAS AGRAMONTE
DRA TATIANA VIDAURRE ROJAS
DR LUIS VERA VALDIVIA
DR CEacuteSAR SAMANEZ FIGARI
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PresidentePORTADADoctors of the Church 1499-1502Luca SignorelliChapel of San Brizio Duomo Orvieto
Feeling c 1635 Adriaen Brouwer
6 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 7
Estimados colegas
Compartimos los conocimientos de nuestras
investigaciones y actividades cientiacutefcas
Dr Luis Riva GonzaacutelezPresidente2011-2012
La publicacioacuten cientiacutefca que ponemos a disposicioacuten de los oncoacutelogoses producto no solo de la investigacioacuten y de la actividad cientiacuteca de loscolaboradores de esta revista sino tambieacuten del intereacutes por mantener lacontinuidad de nuestra inormacioacuten a los asociados y a la comunidad meacutedicadedicada al tratamiento de enermedades oncoloacutegicas
Los artiacuteculos y revisiones no solo ueron sometidas al juicio del ComiteacuteEditorial sino a la criacutetica de colaboradores y nos empentildeamos al intento de que sucontenido sea de intereacutes inormativo que seguramente llevara a la replicacioacutende otros trabajos de investigacioacuten revisiones y casos que representan elquehacer diario y la razoacuten de nuestro trabajo acadeacutemico asistencial
Seguiremos empentildeados en continuar esta ruta de benecio cientiacuteco RESUMEN
Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre totalcomo biomarcador diagnoacutestico en los desoacuterdenes
linfoproliferativos en pacientes inmunocompetentes
Brady Beltraacuten Gaacuterate1 Ausberto Chunga2 Luis Riva1 Domingo Morales3
Pilar Quintildeones3 Alejandro Yabar3
1 Oncoacutelogo Servicio Oncologiacutea Meacutedica Hospital Edgardo Rebagliati Martins2 Patoacutelogo cliacutenico Unidad de Banco de Oacuterganos Hospital Edgardo Rebagliati Martins3 Anatomopatoacutelogo Departamento de Anatomiacutea Patoloacutegica Hospital Edgardo Rebagliati Martins
La cuanticacioacuten de la carga viral en sangre del Virus Epstein Barr (VEB) ha demostrado ser uacutetil comomarcador diagnoacutestico y pronoacutestico en especiacutecos tipos de linomas asociados al virus
59 pacientes con desoacuterdenes linoprolierativos ueron reclutados al diagnoacutestico y se les realizoacuteun estudio de carga viral para la determinacioacuten del DNA del VEB en sangre total Se incluyeron 46Linomas diuso de Ceacutelulas Grandes B Diuso 3 Linomas Hodgkin 3 Linomas nasal TNK 4 Leuce-mialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacuteticoy 1 Linoma Hidroa vaciniorme-like Los resultados arrojaron 13 casos positivos (rango 025-
The Death of Sene ca 1684-85 Luca Giordano
8 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 9
46400 copiesul) 7 ueron LCGBD 2 Linomas TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1 LinomaHidroa vaciniormendashlike 1113 casos positivos tuvieron estudio de EBER-CISH en tejido tumoral elcual ue positivo en todos los casos El estudio sugiere que la cuanticacioacuten en sangre total del DNAdel VEB correlaciona con la presencia del virus en ceacutelulas tumorales y podriacutea ser uacutetil como biomar-cador diagnoacutestico
Palabras claveVEB carga viral desoacuterdenes linoprolierativos
Cuantication o viral blood load or EBV has demonstrated to be useul as marker in diagnosis andprognosis in dierent specic lymphomas related to virus 59 patients with diverse lymphoprolie-rative disorders were recluted at diagnosis to evaluate viral load o EBV DNA in whole blood Weincluded 46 Diuse large B cell Lymphoma (DLBCL) 3 Hodgkin Lymphoma 3 TNK nasal type lym-phoma 4 Adult T Leukemialymphoma (ATLL) 1 T cell lymphoma unspecied 1 T panicullitic lym-phoma and 1 Hydroa vacciniorm ndashlike lymphoma Results showed 13 cases were positive (range025-46400 copiesul) 7 were DLBCL 2 TNK nasal type Lymphoma 2 ATLL 1 Hodgkin Lymphomay 1 Hidroa vacciniormendashlike lymphoma 1113 positive cases had EBER-CISH in tumoral tissue andit was positive in all cases
This study suggests cuantication in total whole blood or EBV DNA correlates with the presenceo EBV in tumoral cells and it could be a useul diagnostic biomarker
Key wordsEBV viral load lymphoprolierative disorders
ABSTRACT
59 pacientes con trastornos linoprolierativos ueron
diagnosticados entre diciembre 2008 a noviembre
2009 en el Hospital Edgardo Rebagliati Martins y tuvie-
ron la determinacioacuten seacuterica de la carga viral para el VEB
al diagnoacutestico en sangre total La edad promedio de
los pacientes ue 60 antildeos (rango 17 a 90 antildeos) El 58
(3459) ueron varones
Los diagnoacutesticos de los pacientes reclutados ueron
46 LCGBD 3 Linomas Hodgkin 3 Linoma nasal TNK 4
Leucemialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T
perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacutetico y 1
Linoma Hidroa vaciniorme-like
La deteccioacuten y cuanticacioacuten del ADN viral se reali-
zoacute a traveacutes del equipo de PCR a tiempo real (RT) Lyght
Cycler 20 de Roche y la linearidad del ensayo ue de
100-1000000 copias uL Los casos con carga viral posi-
tiva ueron sometidos a la deteccioacuten del VEB en tejido
tumoral del taco de parana
Para detectar la presencia del VEB se utilizoacute la teacutecni-
ca de Hibridizacioacuten in situ visualizada con cromoacutegeno
(CISH) Para ello se empleoacute una sonda PNA EBER conju-
gada con fuoresceiacutena (DAKO) Despueacutes de que los cor-
tes ueron desparanados se procedioacute a la incubacioacuten
con la sonda La deteccioacuten de la reaccioacuten se realizoacute utili-
zando un anticuerpo primario anti fuoresceiacutena Poste-
riormente se utilizoacute el sistema de visualizacioacuten LSAB+ y
el empleo de diaminobenzidina como cromoacutegeno La
reaccioacuten se consideroacute positiva para la presencia del VEB
si habiacutea expresioacuten en el nuacutecleo de las ceacutelulas tumorales
De los 59 pacientes evaluados 13 casos ueron positi-
vos (rango ue 025-46400 copiesul) 7 ueron LCGBD
2 Linoma TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1
Linoma Hidroa vaciniorme ndashlike
1113 casos tuvieron estudio de EBER-CISH 9 ueron
positivos para marcaje en las ceacutelulas tumorales y 2 casos
ueron positivos en microambiente 57 casos positivos
con LCGBD tuvieron estudio EBER-CISH el cual arro-
joacute positivo en todos los casos Estos ueron denidos
INTRODUCCIOacuteN MATERIAL Y MEacuteTODOS
RESULTADOS
Los siacutendromes linoprolierativos son procesos neoplaacute-
sicos que se originan en el tejido linoide tanto central
como perieacuterico Presentan diversas variedades moro-
loacutegicas inmunoloacutegicas geneacuteticas y cliacutenicas expresioacuten
de la variedad citoloacutegica y de la diversidad de la un-
cioacuten inmune que corresponde a estas estructuras1
La actual clasicacioacuten de los siacutendromes linoprolie-
rativos corresponde a la de la Organizacioacuten Mundial de
la Salud (OMS)23 que establece ormas anatomocliacutenicas
estudiadas mediante criterios moroloacutegicos inmunoe-
notiacutepicos geneacuteticos y cliacutenicos estableciendo la ceacutelula
de origen de cada uno de estos procesos
Estos trastornos se encuentran en incremento en
incidencia a nivel mundial que no soacutelo se atribuye a la
epidemia del HIV sino tambieacuten al aumento de preva-
lencia de linomas en mayores de 65 antildeos12
En la etiopatogenia de estos trastornos se incluyen
como actores a productos quiacutemicos y iacutesicos como es
el caso de enilhidantoiacutena herbicidas ciertos solventes
colorantes asiacute como exposicioacuten previa a quimioterapia
y radioterapia1 Otro actor causal lo representan virus
y bacterias como el Helicobacter pylori Epstein Barr vi-
rus (VEB) el retrovirus HTLV 12 el herpesvirus-8 el HIV
que actuariacutea como agente permisivo y recientemente
el virus simiano SV-40 4568910
El Linoma No Hodgkin maacutes recuente en el Peruacute es
el Linoma de Ceacutelulas Grandes B Diuso (LCGBD) que
representa el 56 de todos los tipos histoloacutegicos de
acuerdo a un estudio retrospectivo de 1034 casos de
nuestro hospital colectados desde 2002 al 2006 (data
no publicada)
La ineccioacuten del Virus Epstein Barr (VEB) ha sido rela-
cionada con varias entidades linoprolierativas como
el Linoma de Burkitt11 el Linoma TNK extranodal12 el
LinomaLeucemia NK agresivo13 la granulomatosis lin-
omatoide14 el Linoma angioinmunoblaacutestico de ceacutelu-
las T14 el Linoma de Hodgkin15 y el Linoma de ceacutelulas
T hidroa-like16
El presente trabajo de investigacioacuten pretende de-
nir si la carga viral en sangre total para el ADN del VEB
puede ser uacutetil como biomarcador diagnoacutestico de los
desoacuterdenes linoprolierativos asociados al VEB en in-
munocompetentes
10 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 11
como LCGBD asociado al VEB del anciano de acuerdo
a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de
Salud 2008 Uno de ellos ue evaluado al nal el trata-
miento y el estudio de carga viral ue negativo Los dos
casos positivos con diagnoacutestico de ATLL tuvieron el es-
tudio EBER-CISH el cual ue positivo solo en las ceacutelulas
del microambiente Curiosamente solo 23 (66) casos
con diagnoacutestico de Linoma TNK nasal ueron positivas
para carga viral 1 Linoma Hodgkin y 11 (100) Lino-
ma Hidroa-vacciniorme
Tabla 1 Casos con carga viral positiva
Graacutefco 1 EBER CISH positivo en tejido tumoral
Este estudio correlacionoacute la carga viral para el VEB me-
dida en sangre total con la presencia del VEB dentro de
las ceacutelulas tumorales
Dentro de los casos positivos se identicoacute a cinco
casos con diagnoacutestico LCGBD que tambieacuten resultaron
positivos al estudio EBER CISH Estos casos de acuerdo
a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de
la Salud 2008 corresponden a la nueva entidad deno-
minada LCGBD asociada al VEB del anciano
El LCGBD VEB+ del anciano es una entidad que
aecta usualmente a mayores de 70 antildeos con esta-
dios avanzados y corta sobrevida El estudio maacutes
grande en esta entidad ue realizado por Oyama
et al que describieron 96 de pacientes con LDCGB
asociados al VEB conrmando que la presencia del
virus imprime un mal pronoacutestico Este autor conr-
ma que la entidad es prevalente en mayores de 70
antildeos curso agresivo y recuente compromiso extra-
nodal (pulmoacuten y piel) Incluso se establecioacute un score
de dos variables como son la edad y los siacutentomas B
como actores pronoacutestico en esta nueva entidad17
Dicho estudio detectoacute 156 casos de 1792 pacientes
con LDCGBD (87)
Otros linomas asociados al VEB son el Linoma
Hodgkin Linoma TNK nasal y el Linoma Hydroa
vacinorme-like los cuales en el presente estudio tu-
vieron positividad para el VEB en sangre total Hecho
que era de esperarse Sin embargo dos casos de ATLL
ueron positivos en carga viral pero al estudio CISH la
positividad se presentoacute en las ceacutelulas no tumorales del
microambiente Este hecho es explicado por la inmu-
nosupresioacuten inducida por el HTLV-1 que originariacutea una
reactivacioacuten del VEB
El rol de la ineccioacuten del VEB en la patogeacutenesis del
LDCGB es auacuten desconocido Estudios recientes demos-
trariacutean que una inmunodeciencia selectiva al VEB
avoreceriacutea la ineccioacuten croacutenica de este virus y poste-
riormente el desarrollo del linoma18 El VEB puede in-
ectar linocitos B no activados y luego convertirlos en
ormas activadas1920 Los eectos de la transormacioacuten
estaacuten asociados con la expresioacuten restringida de genes
latentes codicados por el VEB como el LMP-121 LMP-
1 es una proteiacutena de membrana integral que activa
Ndeg positivoNdegEntidadCISH-EBER
ceacutelulas tumorales
LCGBD
TNK
ATLL
Hydroa
Hodgkin
T perieacuterico
T paniculiacutetico
46
3
4
1
3
1
1
7
2
2
1
1
0
0
55 100
22 100
02 0
11 100
11 100
-
-
DISCUSIOacuteNlas proteiacutena antiapoptoacutetica Bcl222 y unciona como
un miembro constitutivo activo de la superamilia del
Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR) acti-
vando varias viacuteas de sentildealizacioacuten incluyendo el Factor
de Trascripcioacuten nuclear kappa-B (NF-kB)23 la cascada
MAP kinasa24 y la viacutea AKTosatidilinositol 3 kinasa25
Las proteiacutenas activadas constitutivamente en estas
viacuteas podriacutean contribuir a las caracteriacutesticas cliacutenicas de
los tumores asociados al VEB
La determinacioacuten de la carga viral con sangre total
ha sido recientemente probada por varios autores sien-
do incluso maacutes praacutectico que emplear las muestras en
plasma o en PBMCs
Jo et al empleoacute carga viral de sangre total para VEB
y correlacionoacute con enermedad extranodal al debut y
recaiacuteda en LCGBD Ademaacutes encontroacute que los pacientes
con carga viral no detectable luego del tratamiento
eran pacientes con respuesta completa a dierencia de
los pacientes con enermedad activa los cuales teniacutean
carga viral detectable en sangre26
Wing Yang et al publicoacute un estudio donde encon-
troacute que todos los linomas VEB tuvieron carga viral de
plasma positiva donde se incluyoacute a 4 casos con LCGBD
El autor concluyoacute que la carga viral es un biomarcador
diagnoacutestico y pronoacutestico en los linomas asociados al
VEB27
Estudios posteriores tendraacuten que evaluar el rol pre-
dictor y pronoacutestico de la carga viral en este tipo espe-
ciacuteco de linoma
En conclusioacuten basados en esta investigacioacuten y apo-
yados en estudios previos la carga viral para VEB en
sangre total puede ser un buen biomarcador diagnoacutes-
tico en los desoacuterdenes linoprolierativos asociados al
VEB en inmunocompetentes a excepcioacuten del ATLL
12 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 13
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25 Roberts ML Cooper NR Activation o a ras-MAPK-dependent pathway byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 is essential or cellular transor-mation Virology 199824093-99
26 Wing-Yan A Pang A Choy C Chim C and Kwong Y Quantication o circu-lating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring o naturalkiller cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients BloodJul 2004 104 243 ndash 249
27 Jo SA Hwang SH Kim SY Shin HJ Chung JS Sol MY Chang CL Lee EYQuantitation o whole blood Epstein-Barr virus DNA is useul or assessingtreatment response in patients with non-Hodgkins lymphomaInt J Lab Hema-tol 2010 Feb32(1 Pt 1)106-13
Presentamos el caso de una paciente mujer de 57 antildeos recientemente diagnosticada de caacutencerpulmonar Durante el rastreo PETCT para estadiaje se encuentra un segundo primario sincroacutenicode tiroides
En este reporte resaltamos el impacto cliacutenico en oncologiacutea del rastreo corporal del PETCT con18F-FDG para el descubrimiento de estos tipos de tumores malignos sincroacutenicos
Palabras clave PETCT tumor sincroacutenico diagnoacutestico precoz
RESUMEN
Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un
paciente con adenocarcinoma pulmonarJavier Palomino Rodriacuteguez1 Juan Mullo Pacoticona1 Ricardo Escalante Estrada2
1 Meacutedico asistente Medicina Nuclear Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute2 Meacutedico asistente Radiologiacutea Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute
Sappho and Phaon 1809 Jacques-Louis David
14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15
Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-
teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y
continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total
con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se
evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475
luego en 504 (VN lt33 ngml)
En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por
sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute
muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-
trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos
campos pulmonares a predominio basal sin cambios
respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-
miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-
dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica
sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis
a distancia (Figura 5)
ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid
In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies
Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis
La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples
se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos
debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-
to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La
prevalencia de segundos primarios en pacientes on-
coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6
La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-
deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la
deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un
solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo
completo con una alta sensibilidad y especicidad
Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-
to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-
tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax
en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-
do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-
nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-
morales negativos
Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada
diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en
INTRODUCCIOacuteN
CASO CLIacuteNICO
Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas
mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-
no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo
de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de
1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-
tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por
TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-
noma
En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-
gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa
de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV
maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de
la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar
y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se
evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-
vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738
y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-
genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin
actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de
las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-
dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-
loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas
sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima
(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones
sospechosas de secundarismo
En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior
del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos
inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-
ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como
Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral
A
B
C
16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17
Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc
A
B
C
Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-
mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de
la literatura respecto a los tumores malignos primarios
muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073
y 1171
Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios
muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-
po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-
Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV
Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales
DISCUSIOacuteN
A
B
C
ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos
en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como
caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por
otro lado otros estudios han denido como un antildeo
el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres
muacuteltiples 3
El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-
tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-
temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de
diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-
cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de
doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a
medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-
mitantes4
En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-
cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-
das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-
dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser
auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica
estudiada con una prevalencia de segundo primario
de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-
lacionadas al haacutebito de umar7
Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad
y valor predictivo positivo del estudio FDG PET
CT al momento de realizar el estadiaje inicial por
neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-
todos de estudios convencionales para detectar
un segundo primario En una reciente publicacioacuten
por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT
detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en
hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-
da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el
alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a
un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-
croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten
la mama y el colon10
En el caso de nuestra paciente ue reerida con
una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-
sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo
del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-
monar de ceacutelulas no pequentildeas
El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo
del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y
18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19
aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la
combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar
compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten
mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres
et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-
samente el tumor primario debido a la exacta corre-
laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad
metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-
cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica
o pleural
Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-
portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-
tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en
un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron
una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios
PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado
por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-
tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-
lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser
uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El
rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo
de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia
ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y
con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21
En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una
herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores
malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-
maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol
muy importante en el manejo de las neoplasias de
pulmoacuten y tiroides
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21
Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana
RESUMEN
Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica
Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-
The Doctor and His Patient Jan Steen
22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23
ABSTRACT
dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo
Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes
Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad
Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry
Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype
Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent
Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease
Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de
mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-
cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-
tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado
histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y
HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico
del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)
Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA
mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-
neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente
a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos
de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas
moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-
tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes
subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos
luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos
que a pesar de haberse construidos con complejos al-
goritmos moleculares eran capaces de ser identica-
dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten
del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-
na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale
et al 2009)
En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-
gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-
pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica
que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a
comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos
que emplean cDNA microarrays que solo pueden
ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-
dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que
existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten
por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-
toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-
mica y los perles moleculares tiene un gran impacto
en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten
de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-
ponible Existen numerosos estudios que describen
un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-
tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009
Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al
2009)
Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-
trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de
mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-
munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-
tipos en aquellos que solo expresaron los receptores
hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-
INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos
y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-
presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2
[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los
tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o
no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B
respectivamente) en este estudio los incluimos como
un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una
variable independiente importante (Ross et al 1998
Ross et al 2003 Fritz et al 2005)
Disentildeo del estudio
Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran
base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con
caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-
tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante
los antildeos 2000 al 2002
Pacientes
De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-
vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las
historias cliacutenicas para determinar las principales ca-
racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad
Criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer
de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en
el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-
guimiento completo y material bioloacutegico disponible
Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-
terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de
seguimiento
Clasifcacioacuten de los enotipos
Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para
determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno
(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-
luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso
positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas
tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se
realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un
caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-
tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-
sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-
gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE
MATERIAL Y MEacuteTODOS
24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25
RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo
RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y
HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la
expresioacuten del RE o RP]
Anaacutelisis estadiacutestico
Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables
cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-
nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante
el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95
Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-
vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-
cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio
del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de
uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad
ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-
cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-
da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la
recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-
mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas
entre los grupos triple negativo versus no triple ne-
gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes
se calcularon los riesgos relativos para los dierentes
tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-
noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005
Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas
Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los
criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-
sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes
(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-
cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520
de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al
ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)
tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-
tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores
HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-
jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-
tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes
recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes
encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo
RESULTADOS
etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El
496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas
y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute
asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer
de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)
Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores
[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-
cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-
mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-
tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente
(598) mientras entre las pacientes en estadio III
no se observaron grandes dierencias No se observoacute
asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y
el enotipo tumoral (P=0194)
El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-
te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)
observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]
se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores
menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se
encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-
gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos
no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre
las pacientes con compromiso en los ganglios axila-
res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia
(557) mientras que entre las pacientes sin compro-
miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-
sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso
axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de
caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se
asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-
tre las pacientes con tumores bien dierenciados el
enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia
(199) mientras que entre los tumores pobremente
dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-
po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten
vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477
(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes
estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-
nicativa
Con respecto a la expresioacuten de marcadores el
625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del
receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de
progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten
de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten
descritas en la Tabla 1
Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002
543 (520)
414 (397)
87 (83)
518 (496)
526 (504)
163 (163)
526 (527)
309 (310)
46
264 (268)
629 (639)
92 (93)
59
497 (476)
547 (524)
97 (110)
468 (532)
315 (358)
164
498 (477)
546 (523)
652 (625)
392 (375)
506 (485)
538 (515)
313 (300)
731 (700)
257 (495)
202 (389)
60 (116)
243 (468)
276 (532)
89 (179)
247 (498)
160 (323)
23
151 (308)
309 (629)
31 (63)
28
230 (443)
289 (557)
83 (199)
256 (612)
79 (189)
101
252 (486)
267 (514)
500 (963)
19 (37)
388 (748)
131 (252)
0 (00)
519 (1000)
114 (538)
87 (410)
11 (52)
110 (519)
102 (481)
27 (136)
119 (598)
53 (266)
13
42 (213)
127 (645)
28 (142)
15
118 (557)
94 (443)
1 (06)
65 (367)
111 (627)
35
86 (406)
126 (594)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
172 (550)
125 (399)
16 (51)
165 (527)
148 (473)
47 (155)
160 (528)
96 (317)
10
71 (239)
193 (650)
33 (111)
16
149 (476)
164 (524)
13 (46)
147 (516)
125 (439)
28
160 (511)
153 (489)
152 (486)
161 (514)
118 (377)
195 (623)
313 (1000)
0 (00)
0006
0196
0194
0002
0021
lt0001
0051
NA
NA
NA
Edad n ()
lt50
50-69
70
Estado menopaacuteusico n ()
Premenopaacuteusica
Postmenopaacuteusica
Estadio AJCC n ()
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Desconocidoa
Tamantildeo tumoral n ()
le 20 cm
20 ndash 50 cm
gt 50 cm
Indeterminadoa
Compromiso axilar n ()
Positivo
Negativo
Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()
Bien dierenciado
Moderadamente dierenciado
Pobremente dierenciado
Indeterminadoa
Invasioacuten vascular o linfaacutetica
Positivo
Negativo
RE
Positivo
Negativo
RP
Positivo
Negativo
Her2
Positivo
Negativo
VariableTotal
n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]
n=519 (497)Triple negativon=212 (203)
HER2+n=313 (300)
P (pruebachi-cuadrado)
Abreviaciones
DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado
26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27
Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo
(primer lugar de recurrencia)
Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las
pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera
localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-
toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple
negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-
do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+
HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)
Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-
ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes
altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a
la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos
mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los
lugares de primera recurrencia se encuentran descri-
tos en la Tabla 2
Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer
de mama
Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de
los casos presentaron recurrencia local o a distancia
y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-
luar la sobrevida libre de enermedad estraticada
seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-
vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida
libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-
brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-
racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo
(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+
(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes
tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-
ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se
calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos
(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-
mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769
- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores
triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680
ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706
ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de
enermedad ver Graacuteco 1B
Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los
tres enotipos analizados se estimaron en periodos
anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre
las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer
de mama las pacientes con enotipo triple negativo
y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia
hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a
partir del cual en los tres grupos se pueden observar
tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-
erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-
to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-
tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de
muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos
despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D
Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos
75 (310)
56 (231)
39 (161)
17 (70)
17 (70)
16 (66)
91 (376)
15 (62)
37 (389)
22 (232)
20 (211)
5 (53)
9 (95)
3 (32)
25 (263)
6 (63)
13 (236)
11 (200)
1 (18)
5 (91)
2 (36)
5 (91)
27 (491)
4 (73)
25 (272)
23 (250)
18 (196)
7 (76)
6 (65)
8 (87)
39 (424)
5 (54)
Hueso
Pulmoacuten
Hiacutegado
Nodos distantes
Pleuralperitoneal
Cerebro
Otros tejidos blandos
Otros
Sitio de recurrenciaTotal
n=242[RE+ yo RP+ HER2-]
n=95 (393)Triple negativon=55 (227)
HER2+n=92 (380)
Eecto del enotipo en la sobrevida
postrecurrencia
El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-
dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente
signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con
tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-
brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)
comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-
mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde
ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-
cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya
recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-
ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
A
P=0001
Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a g l o b a l
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
B
P=0005
1086420
Antildeos
020
015
010
005
000
R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
C
1086420
Antildeos
010
008
006
004
002
000
R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
D
dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-
nicativamente menor en las pacientes con primera
recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple
negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes
con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple
negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-
brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-
mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se
observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con
tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con
respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+
HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar
a las pacientes con primera recurrencia en tejidos
blandos donde los tumores triple negativo tuvieron
28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29
un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto
a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al
dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia
en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-
traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17
respectivamente) comparados con las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-
nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-
vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de
muerte ver Tabla 3
Este estudio demuestra la importancia que tiene el
perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-
ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se
evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-
toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances
en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-
ron construir perles moleculares de los tumores de
mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de
mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los
subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal
(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-
cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo
de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los
genes que identican a los tumores dentro de estas
cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-
ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo
que se ha creado una equivalente de estos subtipos
moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de
estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-
munohistoquiacutemica
Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-
troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde
el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del
triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B
(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-
tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple
negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale
et al 2009)
En este trabajo decidimos agrupar a los tumores
de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-
Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia
DISCUSIOacuteN
95
55
92
37
13
25
29
29
42
44
20
46
69
48
67
27
11
17
20
25
31
33
19
38
255
80
160
257
36
162
268
86
215
207
65
76
201 ndash 310
48 ndash 108
106 ndash 214
177 ndash 337
00 ndash 156
120 ndash 208
213 ndash 322
48 ndash 120
143 ndash 287
94 -321
24 ndash 96
29 ndash 123
10
18
12
10
18
13
10
21
12
10
19
17
12 ndash 26
08 ndash 16
09 -36
07 ndash 24
12 ndash 39
07 ndash 20
11 ndash 34
10 ndash 27
0007
0002
0393
0246
0101
0386
0022
0012
0600
0037
0025
0033
Todas las localizaciones
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Hueso
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Tejidos blandos
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Viacutescera
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia
Ndeg demuertes
Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)
IC 95 a RR P bIC 95 b
AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia
vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores
hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo
enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la
ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-
RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-
sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten
de receptores hormonales Decidimos agrupar a los
pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en
un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten
de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-
diente sucientemente uerte
En este estudio pudimos observar una asociacioacuten
signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-
ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico
Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-
llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-
yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute
un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute
como tumores con grado histoloacutegico pobremente
dierenciados seguidos por los tumores que expresa-
ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-
loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura
(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al
2009 Zhao et al 2009)
Cuando se evaluaron los patrones de recurren-
cia considerando el lugar de primera recurrencia
observamos un comportamiento distinto entre los
tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-
tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor
predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido
por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La
menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos
triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-
dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que
presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-
cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado
constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-
rrencias en tumores triple negativo pero se pudo
observar que los tumores los tumores con el enoti-
po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron
mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio
de metaacutestasis
Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad
se pudo observar el comportamiento agresivo de los
enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que
los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor
pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-
medad y sobrevida global previamente se ha descri-
to extensamente en la literatura que los tumores de
mama con enotipo luminal (aquellos que expresan
receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-
tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al
2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-
gos relativos de recurrencia pudimos observar que la
dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-
tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos
antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el
riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un
hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo
relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres
antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para
los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-
da luego de la recurrencia pudimos observar que el
enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-
tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo
mucho maacutes alto que los otros dos enotipos
En este estudio pudimos observar como el enoti-
po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para
predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de
que observamos que los enotipos triple negativo y
HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-
lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia
blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch
et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte
evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados
bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces
no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-
mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una
mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+
y triple negativo
En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+
se comportan como tumores altamente agresivos La
determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica
es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso
de la enermedad
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del
diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011
2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)
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2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
4 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 5
CONTENIDO
COMITEacute DE LA REVISTA SPOMDR ANTONIO WACHTEL APTOWITZERDRA PAOLA MONTENEGRO BELTRAacuteNDR JORGE LEOacuteN CHONGDR FRANKLIN ALDECOA BEDOYADR EDGARDO SALINAS ALVADR WUILBERT RODRIacuteGUEZ
Hecho el depoacutesito legal en la Biblioteca Nacional del Peruacute Ndeg 2009-01704
7
6
13
21
31
37
49
Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre totalcomo biomarcador diagnoacutestico en los desoacuterdenes
linoprolierativos en pacientes inmunocompetentes
Brady Beltraacuten Gaacuterate Ausberto Chunga Luis RivaDomingo Morales Pilar Quintildeones Alejandro Yabar
Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su enotipo en la poblacioacuten peruana
Henry L Goacutemez Joseph A Pinto Juan F Suazo WilderR Cruz Carlos E Vigil Franco R Doimi Carlos Vallejos
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulasgrandes primario del esoacuteago
Luis J Schwarz Luis A Maacutes Paola MontenegroPatricia Webb Franco Doimi
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplantede Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas enPacientes con Linoma de Hodgkin y LinomaNo Hodgkin en el Hospital Nacional Edgardo
Rebagliati Martins durante los antildeos 1994-2005
Miguel Angel Ticona Castro
Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un
paciente con adenocarcinoma pulmonar
Javier Palomino Rodriacuteguez Juan Mullo PacoticonaRicardo Escalante Estrada
ldquoCompartimos los conocimientos de nuestrasinvestigaciones y actividades cientiacutecas
Dr Luis Riva Gonzaacutelez
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
Presidente
Vicepresidente
Secretario General
Secretario de Finanzas
Secretario de Filiales
Secretariacutea de ActividadesCientiacutefcas
Vocal de Actas
Vocal de EacuteticaJuicio y Opinioacuten
DR LUIS RIVA GONZAacuteLEZ
DR FELIPE RODRIacuteGUEZ LARRAIacuteN
DR ALFREDO AGUILAR CARTAGENA
DR JULIO GUEVARA GUEVARA
DR ROacuteMULO CAacuteRDENAS AGRAMONTE
DRA TATIANA VIDAURRE ROJAS
DR LUIS VERA VALDIVIA
DR CEacuteSAR SAMANEZ FIGARI
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PresidentePORTADADoctors of the Church 1499-1502Luca SignorelliChapel of San Brizio Duomo Orvieto
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6 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 7
Estimados colegas
Compartimos los conocimientos de nuestras
investigaciones y actividades cientiacutefcas
Dr Luis Riva GonzaacutelezPresidente2011-2012
La publicacioacuten cientiacutefca que ponemos a disposicioacuten de los oncoacutelogoses producto no solo de la investigacioacuten y de la actividad cientiacuteca de loscolaboradores de esta revista sino tambieacuten del intereacutes por mantener lacontinuidad de nuestra inormacioacuten a los asociados y a la comunidad meacutedicadedicada al tratamiento de enermedades oncoloacutegicas
Los artiacuteculos y revisiones no solo ueron sometidas al juicio del ComiteacuteEditorial sino a la criacutetica de colaboradores y nos empentildeamos al intento de que sucontenido sea de intereacutes inormativo que seguramente llevara a la replicacioacutende otros trabajos de investigacioacuten revisiones y casos que representan elquehacer diario y la razoacuten de nuestro trabajo acadeacutemico asistencial
Seguiremos empentildeados en continuar esta ruta de benecio cientiacuteco RESUMEN
Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre totalcomo biomarcador diagnoacutestico en los desoacuterdenes
linfoproliferativos en pacientes inmunocompetentes
Brady Beltraacuten Gaacuterate1 Ausberto Chunga2 Luis Riva1 Domingo Morales3
Pilar Quintildeones3 Alejandro Yabar3
1 Oncoacutelogo Servicio Oncologiacutea Meacutedica Hospital Edgardo Rebagliati Martins2 Patoacutelogo cliacutenico Unidad de Banco de Oacuterganos Hospital Edgardo Rebagliati Martins3 Anatomopatoacutelogo Departamento de Anatomiacutea Patoloacutegica Hospital Edgardo Rebagliati Martins
La cuanticacioacuten de la carga viral en sangre del Virus Epstein Barr (VEB) ha demostrado ser uacutetil comomarcador diagnoacutestico y pronoacutestico en especiacutecos tipos de linomas asociados al virus
59 pacientes con desoacuterdenes linoprolierativos ueron reclutados al diagnoacutestico y se les realizoacuteun estudio de carga viral para la determinacioacuten del DNA del VEB en sangre total Se incluyeron 46Linomas diuso de Ceacutelulas Grandes B Diuso 3 Linomas Hodgkin 3 Linomas nasal TNK 4 Leuce-mialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacuteticoy 1 Linoma Hidroa vaciniorme-like Los resultados arrojaron 13 casos positivos (rango 025-
The Death of Sene ca 1684-85 Luca Giordano
8 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 9
46400 copiesul) 7 ueron LCGBD 2 Linomas TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1 LinomaHidroa vaciniormendashlike 1113 casos positivos tuvieron estudio de EBER-CISH en tejido tumoral elcual ue positivo en todos los casos El estudio sugiere que la cuanticacioacuten en sangre total del DNAdel VEB correlaciona con la presencia del virus en ceacutelulas tumorales y podriacutea ser uacutetil como biomar-cador diagnoacutestico
Palabras claveVEB carga viral desoacuterdenes linoprolierativos
Cuantication o viral blood load or EBV has demonstrated to be useul as marker in diagnosis andprognosis in dierent specic lymphomas related to virus 59 patients with diverse lymphoprolie-rative disorders were recluted at diagnosis to evaluate viral load o EBV DNA in whole blood Weincluded 46 Diuse large B cell Lymphoma (DLBCL) 3 Hodgkin Lymphoma 3 TNK nasal type lym-phoma 4 Adult T Leukemialymphoma (ATLL) 1 T cell lymphoma unspecied 1 T panicullitic lym-phoma and 1 Hydroa vacciniorm ndashlike lymphoma Results showed 13 cases were positive (range025-46400 copiesul) 7 were DLBCL 2 TNK nasal type Lymphoma 2 ATLL 1 Hodgkin Lymphomay 1 Hidroa vacciniormendashlike lymphoma 1113 positive cases had EBER-CISH in tumoral tissue andit was positive in all cases
This study suggests cuantication in total whole blood or EBV DNA correlates with the presenceo EBV in tumoral cells and it could be a useul diagnostic biomarker
Key wordsEBV viral load lymphoprolierative disorders
ABSTRACT
59 pacientes con trastornos linoprolierativos ueron
diagnosticados entre diciembre 2008 a noviembre
2009 en el Hospital Edgardo Rebagliati Martins y tuvie-
ron la determinacioacuten seacuterica de la carga viral para el VEB
al diagnoacutestico en sangre total La edad promedio de
los pacientes ue 60 antildeos (rango 17 a 90 antildeos) El 58
(3459) ueron varones
Los diagnoacutesticos de los pacientes reclutados ueron
46 LCGBD 3 Linomas Hodgkin 3 Linoma nasal TNK 4
Leucemialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T
perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacutetico y 1
Linoma Hidroa vaciniorme-like
La deteccioacuten y cuanticacioacuten del ADN viral se reali-
zoacute a traveacutes del equipo de PCR a tiempo real (RT) Lyght
Cycler 20 de Roche y la linearidad del ensayo ue de
100-1000000 copias uL Los casos con carga viral posi-
tiva ueron sometidos a la deteccioacuten del VEB en tejido
tumoral del taco de parana
Para detectar la presencia del VEB se utilizoacute la teacutecni-
ca de Hibridizacioacuten in situ visualizada con cromoacutegeno
(CISH) Para ello se empleoacute una sonda PNA EBER conju-
gada con fuoresceiacutena (DAKO) Despueacutes de que los cor-
tes ueron desparanados se procedioacute a la incubacioacuten
con la sonda La deteccioacuten de la reaccioacuten se realizoacute utili-
zando un anticuerpo primario anti fuoresceiacutena Poste-
riormente se utilizoacute el sistema de visualizacioacuten LSAB+ y
el empleo de diaminobenzidina como cromoacutegeno La
reaccioacuten se consideroacute positiva para la presencia del VEB
si habiacutea expresioacuten en el nuacutecleo de las ceacutelulas tumorales
De los 59 pacientes evaluados 13 casos ueron positi-
vos (rango ue 025-46400 copiesul) 7 ueron LCGBD
2 Linoma TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1
Linoma Hidroa vaciniorme ndashlike
1113 casos tuvieron estudio de EBER-CISH 9 ueron
positivos para marcaje en las ceacutelulas tumorales y 2 casos
ueron positivos en microambiente 57 casos positivos
con LCGBD tuvieron estudio EBER-CISH el cual arro-
joacute positivo en todos los casos Estos ueron denidos
INTRODUCCIOacuteN MATERIAL Y MEacuteTODOS
RESULTADOS
Los siacutendromes linoprolierativos son procesos neoplaacute-
sicos que se originan en el tejido linoide tanto central
como perieacuterico Presentan diversas variedades moro-
loacutegicas inmunoloacutegicas geneacuteticas y cliacutenicas expresioacuten
de la variedad citoloacutegica y de la diversidad de la un-
cioacuten inmune que corresponde a estas estructuras1
La actual clasicacioacuten de los siacutendromes linoprolie-
rativos corresponde a la de la Organizacioacuten Mundial de
la Salud (OMS)23 que establece ormas anatomocliacutenicas
estudiadas mediante criterios moroloacutegicos inmunoe-
notiacutepicos geneacuteticos y cliacutenicos estableciendo la ceacutelula
de origen de cada uno de estos procesos
Estos trastornos se encuentran en incremento en
incidencia a nivel mundial que no soacutelo se atribuye a la
epidemia del HIV sino tambieacuten al aumento de preva-
lencia de linomas en mayores de 65 antildeos12
En la etiopatogenia de estos trastornos se incluyen
como actores a productos quiacutemicos y iacutesicos como es
el caso de enilhidantoiacutena herbicidas ciertos solventes
colorantes asiacute como exposicioacuten previa a quimioterapia
y radioterapia1 Otro actor causal lo representan virus
y bacterias como el Helicobacter pylori Epstein Barr vi-
rus (VEB) el retrovirus HTLV 12 el herpesvirus-8 el HIV
que actuariacutea como agente permisivo y recientemente
el virus simiano SV-40 4568910
El Linoma No Hodgkin maacutes recuente en el Peruacute es
el Linoma de Ceacutelulas Grandes B Diuso (LCGBD) que
representa el 56 de todos los tipos histoloacutegicos de
acuerdo a un estudio retrospectivo de 1034 casos de
nuestro hospital colectados desde 2002 al 2006 (data
no publicada)
La ineccioacuten del Virus Epstein Barr (VEB) ha sido rela-
cionada con varias entidades linoprolierativas como
el Linoma de Burkitt11 el Linoma TNK extranodal12 el
LinomaLeucemia NK agresivo13 la granulomatosis lin-
omatoide14 el Linoma angioinmunoblaacutestico de ceacutelu-
las T14 el Linoma de Hodgkin15 y el Linoma de ceacutelulas
T hidroa-like16
El presente trabajo de investigacioacuten pretende de-
nir si la carga viral en sangre total para el ADN del VEB
puede ser uacutetil como biomarcador diagnoacutestico de los
desoacuterdenes linoprolierativos asociados al VEB en in-
munocompetentes
10 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 11
como LCGBD asociado al VEB del anciano de acuerdo
a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de
Salud 2008 Uno de ellos ue evaluado al nal el trata-
miento y el estudio de carga viral ue negativo Los dos
casos positivos con diagnoacutestico de ATLL tuvieron el es-
tudio EBER-CISH el cual ue positivo solo en las ceacutelulas
del microambiente Curiosamente solo 23 (66) casos
con diagnoacutestico de Linoma TNK nasal ueron positivas
para carga viral 1 Linoma Hodgkin y 11 (100) Lino-
ma Hidroa-vacciniorme
Tabla 1 Casos con carga viral positiva
Graacutefco 1 EBER CISH positivo en tejido tumoral
Este estudio correlacionoacute la carga viral para el VEB me-
dida en sangre total con la presencia del VEB dentro de
las ceacutelulas tumorales
Dentro de los casos positivos se identicoacute a cinco
casos con diagnoacutestico LCGBD que tambieacuten resultaron
positivos al estudio EBER CISH Estos casos de acuerdo
a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de
la Salud 2008 corresponden a la nueva entidad deno-
minada LCGBD asociada al VEB del anciano
El LCGBD VEB+ del anciano es una entidad que
aecta usualmente a mayores de 70 antildeos con esta-
dios avanzados y corta sobrevida El estudio maacutes
grande en esta entidad ue realizado por Oyama
et al que describieron 96 de pacientes con LDCGB
asociados al VEB conrmando que la presencia del
virus imprime un mal pronoacutestico Este autor conr-
ma que la entidad es prevalente en mayores de 70
antildeos curso agresivo y recuente compromiso extra-
nodal (pulmoacuten y piel) Incluso se establecioacute un score
de dos variables como son la edad y los siacutentomas B
como actores pronoacutestico en esta nueva entidad17
Dicho estudio detectoacute 156 casos de 1792 pacientes
con LDCGBD (87)
Otros linomas asociados al VEB son el Linoma
Hodgkin Linoma TNK nasal y el Linoma Hydroa
vacinorme-like los cuales en el presente estudio tu-
vieron positividad para el VEB en sangre total Hecho
que era de esperarse Sin embargo dos casos de ATLL
ueron positivos en carga viral pero al estudio CISH la
positividad se presentoacute en las ceacutelulas no tumorales del
microambiente Este hecho es explicado por la inmu-
nosupresioacuten inducida por el HTLV-1 que originariacutea una
reactivacioacuten del VEB
El rol de la ineccioacuten del VEB en la patogeacutenesis del
LDCGB es auacuten desconocido Estudios recientes demos-
trariacutean que una inmunodeciencia selectiva al VEB
avoreceriacutea la ineccioacuten croacutenica de este virus y poste-
riormente el desarrollo del linoma18 El VEB puede in-
ectar linocitos B no activados y luego convertirlos en
ormas activadas1920 Los eectos de la transormacioacuten
estaacuten asociados con la expresioacuten restringida de genes
latentes codicados por el VEB como el LMP-121 LMP-
1 es una proteiacutena de membrana integral que activa
Ndeg positivoNdegEntidadCISH-EBER
ceacutelulas tumorales
LCGBD
TNK
ATLL
Hydroa
Hodgkin
T perieacuterico
T paniculiacutetico
46
3
4
1
3
1
1
7
2
2
1
1
0
0
55 100
22 100
02 0
11 100
11 100
-
-
DISCUSIOacuteNlas proteiacutena antiapoptoacutetica Bcl222 y unciona como
un miembro constitutivo activo de la superamilia del
Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR) acti-
vando varias viacuteas de sentildealizacioacuten incluyendo el Factor
de Trascripcioacuten nuclear kappa-B (NF-kB)23 la cascada
MAP kinasa24 y la viacutea AKTosatidilinositol 3 kinasa25
Las proteiacutenas activadas constitutivamente en estas
viacuteas podriacutean contribuir a las caracteriacutesticas cliacutenicas de
los tumores asociados al VEB
La determinacioacuten de la carga viral con sangre total
ha sido recientemente probada por varios autores sien-
do incluso maacutes praacutectico que emplear las muestras en
plasma o en PBMCs
Jo et al empleoacute carga viral de sangre total para VEB
y correlacionoacute con enermedad extranodal al debut y
recaiacuteda en LCGBD Ademaacutes encontroacute que los pacientes
con carga viral no detectable luego del tratamiento
eran pacientes con respuesta completa a dierencia de
los pacientes con enermedad activa los cuales teniacutean
carga viral detectable en sangre26
Wing Yang et al publicoacute un estudio donde encon-
troacute que todos los linomas VEB tuvieron carga viral de
plasma positiva donde se incluyoacute a 4 casos con LCGBD
El autor concluyoacute que la carga viral es un biomarcador
diagnoacutestico y pronoacutestico en los linomas asociados al
VEB27
Estudios posteriores tendraacuten que evaluar el rol pre-
dictor y pronoacutestico de la carga viral en este tipo espe-
ciacuteco de linoma
En conclusioacuten basados en esta investigacioacuten y apo-
yados en estudios previos la carga viral para VEB en
sangre total puede ser un buen biomarcador diagnoacutes-
tico en los desoacuterdenes linoprolierativos asociados al
VEB en inmunocompetentes a excepcioacuten del ATLL
12 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 13
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Presentamos el caso de una paciente mujer de 57 antildeos recientemente diagnosticada de caacutencerpulmonar Durante el rastreo PETCT para estadiaje se encuentra un segundo primario sincroacutenicode tiroides
En este reporte resaltamos el impacto cliacutenico en oncologiacutea del rastreo corporal del PETCT con18F-FDG para el descubrimiento de estos tipos de tumores malignos sincroacutenicos
Palabras clave PETCT tumor sincroacutenico diagnoacutestico precoz
RESUMEN
Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un
paciente con adenocarcinoma pulmonarJavier Palomino Rodriacuteguez1 Juan Mullo Pacoticona1 Ricardo Escalante Estrada2
1 Meacutedico asistente Medicina Nuclear Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute2 Meacutedico asistente Radiologiacutea Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute
Sappho and Phaon 1809 Jacques-Louis David
14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15
Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-
teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y
continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total
con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se
evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475
luego en 504 (VN lt33 ngml)
En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por
sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute
muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-
trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos
campos pulmonares a predominio basal sin cambios
respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-
miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-
dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica
sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis
a distancia (Figura 5)
ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid
In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies
Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis
La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples
se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos
debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-
to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La
prevalencia de segundos primarios en pacientes on-
coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6
La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-
deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la
deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un
solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo
completo con una alta sensibilidad y especicidad
Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-
to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-
tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax
en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-
do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-
nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-
morales negativos
Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada
diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en
INTRODUCCIOacuteN
CASO CLIacuteNICO
Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas
mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-
no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo
de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de
1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-
tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por
TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-
noma
En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-
gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa
de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV
maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de
la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar
y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se
evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-
vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738
y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-
genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin
actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de
las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-
dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-
loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas
sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima
(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones
sospechosas de secundarismo
En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior
del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos
inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-
ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como
Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral
A
B
C
16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17
Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc
A
B
C
Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-
mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de
la literatura respecto a los tumores malignos primarios
muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073
y 1171
Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios
muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-
po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-
Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV
Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales
DISCUSIOacuteN
A
B
C
ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos
en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como
caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por
otro lado otros estudios han denido como un antildeo
el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres
muacuteltiples 3
El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-
tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-
temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de
diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-
cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de
doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a
medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-
mitantes4
En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-
cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-
das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-
dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser
auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica
estudiada con una prevalencia de segundo primario
de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-
lacionadas al haacutebito de umar7
Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad
y valor predictivo positivo del estudio FDG PET
CT al momento de realizar el estadiaje inicial por
neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-
todos de estudios convencionales para detectar
un segundo primario En una reciente publicacioacuten
por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT
detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en
hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-
da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el
alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a
un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-
croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten
la mama y el colon10
En el caso de nuestra paciente ue reerida con
una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-
sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo
del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-
monar de ceacutelulas no pequentildeas
El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo
del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y
18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19
aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la
combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar
compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten
mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres
et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-
samente el tumor primario debido a la exacta corre-
laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad
metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-
cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica
o pleural
Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-
portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-
tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en
un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron
una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios
PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado
por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-
tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-
lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser
uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El
rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo
de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia
ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y
con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21
En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una
herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores
malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-
maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol
muy importante en el manejo de las neoplasias de
pulmoacuten y tiroides
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21
Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana
RESUMEN
Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica
Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-
The Doctor and His Patient Jan Steen
22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23
ABSTRACT
dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo
Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes
Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad
Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry
Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype
Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent
Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease
Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de
mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-
cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-
tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado
histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y
HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico
del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)
Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA
mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-
neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente
a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos
de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas
moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-
tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes
subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos
luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos
que a pesar de haberse construidos con complejos al-
goritmos moleculares eran capaces de ser identica-
dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten
del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-
na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale
et al 2009)
En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-
gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-
pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica
que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a
comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos
que emplean cDNA microarrays que solo pueden
ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-
dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que
existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten
por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-
toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-
mica y los perles moleculares tiene un gran impacto
en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten
de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-
ponible Existen numerosos estudios que describen
un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-
tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009
Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al
2009)
Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-
trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de
mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-
munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-
tipos en aquellos que solo expresaron los receptores
hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-
INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos
y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-
presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2
[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los
tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o
no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B
respectivamente) en este estudio los incluimos como
un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una
variable independiente importante (Ross et al 1998
Ross et al 2003 Fritz et al 2005)
Disentildeo del estudio
Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran
base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con
caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-
tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante
los antildeos 2000 al 2002
Pacientes
De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-
vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las
historias cliacutenicas para determinar las principales ca-
racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad
Criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer
de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en
el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-
guimiento completo y material bioloacutegico disponible
Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-
terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de
seguimiento
Clasifcacioacuten de los enotipos
Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para
determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno
(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-
luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso
positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas
tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se
realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un
caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-
tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-
sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-
gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE
MATERIAL Y MEacuteTODOS
24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25
RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo
RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y
HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la
expresioacuten del RE o RP]
Anaacutelisis estadiacutestico
Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables
cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-
nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante
el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95
Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-
vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-
cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio
del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de
uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad
ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-
cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-
da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la
recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-
mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas
entre los grupos triple negativo versus no triple ne-
gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes
se calcularon los riesgos relativos para los dierentes
tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-
noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005
Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas
Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los
criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-
sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes
(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-
cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520
de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al
ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)
tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-
tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores
HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-
jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-
tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes
recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes
encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo
RESULTADOS
etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El
496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas
y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute
asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer
de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)
Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores
[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-
cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-
mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-
tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente
(598) mientras entre las pacientes en estadio III
no se observaron grandes dierencias No se observoacute
asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y
el enotipo tumoral (P=0194)
El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-
te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)
observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]
se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores
menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se
encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-
gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos
no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre
las pacientes con compromiso en los ganglios axila-
res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia
(557) mientras que entre las pacientes sin compro-
miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-
sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso
axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de
caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se
asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-
tre las pacientes con tumores bien dierenciados el
enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia
(199) mientras que entre los tumores pobremente
dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-
po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten
vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477
(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes
estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-
nicativa
Con respecto a la expresioacuten de marcadores el
625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del
receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de
progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten
de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten
descritas en la Tabla 1
Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002
543 (520)
414 (397)
87 (83)
518 (496)
526 (504)
163 (163)
526 (527)
309 (310)
46
264 (268)
629 (639)
92 (93)
59
497 (476)
547 (524)
97 (110)
468 (532)
315 (358)
164
498 (477)
546 (523)
652 (625)
392 (375)
506 (485)
538 (515)
313 (300)
731 (700)
257 (495)
202 (389)
60 (116)
243 (468)
276 (532)
89 (179)
247 (498)
160 (323)
23
151 (308)
309 (629)
31 (63)
28
230 (443)
289 (557)
83 (199)
256 (612)
79 (189)
101
252 (486)
267 (514)
500 (963)
19 (37)
388 (748)
131 (252)
0 (00)
519 (1000)
114 (538)
87 (410)
11 (52)
110 (519)
102 (481)
27 (136)
119 (598)
53 (266)
13
42 (213)
127 (645)
28 (142)
15
118 (557)
94 (443)
1 (06)
65 (367)
111 (627)
35
86 (406)
126 (594)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
172 (550)
125 (399)
16 (51)
165 (527)
148 (473)
47 (155)
160 (528)
96 (317)
10
71 (239)
193 (650)
33 (111)
16
149 (476)
164 (524)
13 (46)
147 (516)
125 (439)
28
160 (511)
153 (489)
152 (486)
161 (514)
118 (377)
195 (623)
313 (1000)
0 (00)
0006
0196
0194
0002
0021
lt0001
0051
NA
NA
NA
Edad n ()
lt50
50-69
70
Estado menopaacuteusico n ()
Premenopaacuteusica
Postmenopaacuteusica
Estadio AJCC n ()
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Desconocidoa
Tamantildeo tumoral n ()
le 20 cm
20 ndash 50 cm
gt 50 cm
Indeterminadoa
Compromiso axilar n ()
Positivo
Negativo
Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()
Bien dierenciado
Moderadamente dierenciado
Pobremente dierenciado
Indeterminadoa
Invasioacuten vascular o linfaacutetica
Positivo
Negativo
RE
Positivo
Negativo
RP
Positivo
Negativo
Her2
Positivo
Negativo
VariableTotal
n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]
n=519 (497)Triple negativon=212 (203)
HER2+n=313 (300)
P (pruebachi-cuadrado)
Abreviaciones
DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado
26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27
Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo
(primer lugar de recurrencia)
Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las
pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera
localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-
toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple
negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-
do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+
HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)
Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-
ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes
altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a
la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos
mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los
lugares de primera recurrencia se encuentran descri-
tos en la Tabla 2
Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer
de mama
Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de
los casos presentaron recurrencia local o a distancia
y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-
luar la sobrevida libre de enermedad estraticada
seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-
vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida
libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-
brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-
racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo
(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+
(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes
tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-
ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se
calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos
(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-
mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769
- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores
triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680
ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706
ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de
enermedad ver Graacuteco 1B
Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los
tres enotipos analizados se estimaron en periodos
anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre
las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer
de mama las pacientes con enotipo triple negativo
y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia
hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a
partir del cual en los tres grupos se pueden observar
tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-
erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-
to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-
tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de
muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos
despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D
Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos
75 (310)
56 (231)
39 (161)
17 (70)
17 (70)
16 (66)
91 (376)
15 (62)
37 (389)
22 (232)
20 (211)
5 (53)
9 (95)
3 (32)
25 (263)
6 (63)
13 (236)
11 (200)
1 (18)
5 (91)
2 (36)
5 (91)
27 (491)
4 (73)
25 (272)
23 (250)
18 (196)
7 (76)
6 (65)
8 (87)
39 (424)
5 (54)
Hueso
Pulmoacuten
Hiacutegado
Nodos distantes
Pleuralperitoneal
Cerebro
Otros tejidos blandos
Otros
Sitio de recurrenciaTotal
n=242[RE+ yo RP+ HER2-]
n=95 (393)Triple negativon=55 (227)
HER2+n=92 (380)
Eecto del enotipo en la sobrevida
postrecurrencia
El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-
dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente
signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con
tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-
brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)
comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-
mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde
ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-
cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya
recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-
ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
A
P=0001
Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a g l o b a l
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
B
P=0005
1086420
Antildeos
020
015
010
005
000
R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
C
1086420
Antildeos
010
008
006
004
002
000
R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
D
dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-
nicativamente menor en las pacientes con primera
recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple
negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes
con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple
negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-
brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-
mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se
observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con
tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con
respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+
HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar
a las pacientes con primera recurrencia en tejidos
blandos donde los tumores triple negativo tuvieron
28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29
un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto
a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al
dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia
en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-
traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17
respectivamente) comparados con las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-
nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-
vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de
muerte ver Tabla 3
Este estudio demuestra la importancia que tiene el
perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-
ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se
evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-
toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances
en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-
ron construir perles moleculares de los tumores de
mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de
mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los
subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal
(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-
cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo
de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los
genes que identican a los tumores dentro de estas
cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-
ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo
que se ha creado una equivalente de estos subtipos
moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de
estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-
munohistoquiacutemica
Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-
troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde
el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del
triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B
(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-
tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple
negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale
et al 2009)
En este trabajo decidimos agrupar a los tumores
de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-
Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia
DISCUSIOacuteN
95
55
92
37
13
25
29
29
42
44
20
46
69
48
67
27
11
17
20
25
31
33
19
38
255
80
160
257
36
162
268
86
215
207
65
76
201 ndash 310
48 ndash 108
106 ndash 214
177 ndash 337
00 ndash 156
120 ndash 208
213 ndash 322
48 ndash 120
143 ndash 287
94 -321
24 ndash 96
29 ndash 123
10
18
12
10
18
13
10
21
12
10
19
17
12 ndash 26
08 ndash 16
09 -36
07 ndash 24
12 ndash 39
07 ndash 20
11 ndash 34
10 ndash 27
0007
0002
0393
0246
0101
0386
0022
0012
0600
0037
0025
0033
Todas las localizaciones
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Hueso
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Tejidos blandos
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Viacutescera
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia
Ndeg demuertes
Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)
IC 95 a RR P bIC 95 b
AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia
vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores
hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo
enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la
ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-
RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-
sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten
de receptores hormonales Decidimos agrupar a los
pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en
un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten
de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-
diente sucientemente uerte
En este estudio pudimos observar una asociacioacuten
signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-
ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico
Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-
llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-
yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute
un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute
como tumores con grado histoloacutegico pobremente
dierenciados seguidos por los tumores que expresa-
ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-
loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura
(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al
2009 Zhao et al 2009)
Cuando se evaluaron los patrones de recurren-
cia considerando el lugar de primera recurrencia
observamos un comportamiento distinto entre los
tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-
tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor
predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido
por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La
menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos
triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-
dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que
presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-
cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado
constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-
rrencias en tumores triple negativo pero se pudo
observar que los tumores los tumores con el enoti-
po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron
mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio
de metaacutestasis
Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad
se pudo observar el comportamiento agresivo de los
enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que
los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor
pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-
medad y sobrevida global previamente se ha descri-
to extensamente en la literatura que los tumores de
mama con enotipo luminal (aquellos que expresan
receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-
tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al
2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-
gos relativos de recurrencia pudimos observar que la
dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-
tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos
antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el
riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un
hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo
relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres
antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para
los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-
da luego de la recurrencia pudimos observar que el
enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-
tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo
mucho maacutes alto que los otros dos enotipos
En este estudio pudimos observar como el enoti-
po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para
predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de
que observamos que los enotipos triple negativo y
HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-
lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia
blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch
et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte
evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados
bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces
no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-
mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una
mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+
y triple negativo
En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+
se comportan como tumores altamente agresivos La
determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica
es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso
de la enermedad
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
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20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del
diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20
al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
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Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
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REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
6 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 7
Estimados colegas
Compartimos los conocimientos de nuestras
investigaciones y actividades cientiacutefcas
Dr Luis Riva GonzaacutelezPresidente2011-2012
La publicacioacuten cientiacutefca que ponemos a disposicioacuten de los oncoacutelogoses producto no solo de la investigacioacuten y de la actividad cientiacuteca de loscolaboradores de esta revista sino tambieacuten del intereacutes por mantener lacontinuidad de nuestra inormacioacuten a los asociados y a la comunidad meacutedicadedicada al tratamiento de enermedades oncoloacutegicas
Los artiacuteculos y revisiones no solo ueron sometidas al juicio del ComiteacuteEditorial sino a la criacutetica de colaboradores y nos empentildeamos al intento de que sucontenido sea de intereacutes inormativo que seguramente llevara a la replicacioacutende otros trabajos de investigacioacuten revisiones y casos que representan elquehacer diario y la razoacuten de nuestro trabajo acadeacutemico asistencial
Seguiremos empentildeados en continuar esta ruta de benecio cientiacuteco RESUMEN
Carga viral del Virus Epstein Barr en sangre totalcomo biomarcador diagnoacutestico en los desoacuterdenes
linfoproliferativos en pacientes inmunocompetentes
Brady Beltraacuten Gaacuterate1 Ausberto Chunga2 Luis Riva1 Domingo Morales3
Pilar Quintildeones3 Alejandro Yabar3
1 Oncoacutelogo Servicio Oncologiacutea Meacutedica Hospital Edgardo Rebagliati Martins2 Patoacutelogo cliacutenico Unidad de Banco de Oacuterganos Hospital Edgardo Rebagliati Martins3 Anatomopatoacutelogo Departamento de Anatomiacutea Patoloacutegica Hospital Edgardo Rebagliati Martins
La cuanticacioacuten de la carga viral en sangre del Virus Epstein Barr (VEB) ha demostrado ser uacutetil comomarcador diagnoacutestico y pronoacutestico en especiacutecos tipos de linomas asociados al virus
59 pacientes con desoacuterdenes linoprolierativos ueron reclutados al diagnoacutestico y se les realizoacuteun estudio de carga viral para la determinacioacuten del DNA del VEB en sangre total Se incluyeron 46Linomas diuso de Ceacutelulas Grandes B Diuso 3 Linomas Hodgkin 3 Linomas nasal TNK 4 Leuce-mialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacuteticoy 1 Linoma Hidroa vaciniorme-like Los resultados arrojaron 13 casos positivos (rango 025-
The Death of Sene ca 1684-85 Luca Giordano
8 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 9
46400 copiesul) 7 ueron LCGBD 2 Linomas TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1 LinomaHidroa vaciniormendashlike 1113 casos positivos tuvieron estudio de EBER-CISH en tejido tumoral elcual ue positivo en todos los casos El estudio sugiere que la cuanticacioacuten en sangre total del DNAdel VEB correlaciona con la presencia del virus en ceacutelulas tumorales y podriacutea ser uacutetil como biomar-cador diagnoacutestico
Palabras claveVEB carga viral desoacuterdenes linoprolierativos
Cuantication o viral blood load or EBV has demonstrated to be useul as marker in diagnosis andprognosis in dierent specic lymphomas related to virus 59 patients with diverse lymphoprolie-rative disorders were recluted at diagnosis to evaluate viral load o EBV DNA in whole blood Weincluded 46 Diuse large B cell Lymphoma (DLBCL) 3 Hodgkin Lymphoma 3 TNK nasal type lym-phoma 4 Adult T Leukemialymphoma (ATLL) 1 T cell lymphoma unspecied 1 T panicullitic lym-phoma and 1 Hydroa vacciniorm ndashlike lymphoma Results showed 13 cases were positive (range025-46400 copiesul) 7 were DLBCL 2 TNK nasal type Lymphoma 2 ATLL 1 Hodgkin Lymphomay 1 Hidroa vacciniormendashlike lymphoma 1113 positive cases had EBER-CISH in tumoral tissue andit was positive in all cases
This study suggests cuantication in total whole blood or EBV DNA correlates with the presenceo EBV in tumoral cells and it could be a useul diagnostic biomarker
Key wordsEBV viral load lymphoprolierative disorders
ABSTRACT
59 pacientes con trastornos linoprolierativos ueron
diagnosticados entre diciembre 2008 a noviembre
2009 en el Hospital Edgardo Rebagliati Martins y tuvie-
ron la determinacioacuten seacuterica de la carga viral para el VEB
al diagnoacutestico en sangre total La edad promedio de
los pacientes ue 60 antildeos (rango 17 a 90 antildeos) El 58
(3459) ueron varones
Los diagnoacutesticos de los pacientes reclutados ueron
46 LCGBD 3 Linomas Hodgkin 3 Linoma nasal TNK 4
Leucemialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T
perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacutetico y 1
Linoma Hidroa vaciniorme-like
La deteccioacuten y cuanticacioacuten del ADN viral se reali-
zoacute a traveacutes del equipo de PCR a tiempo real (RT) Lyght
Cycler 20 de Roche y la linearidad del ensayo ue de
100-1000000 copias uL Los casos con carga viral posi-
tiva ueron sometidos a la deteccioacuten del VEB en tejido
tumoral del taco de parana
Para detectar la presencia del VEB se utilizoacute la teacutecni-
ca de Hibridizacioacuten in situ visualizada con cromoacutegeno
(CISH) Para ello se empleoacute una sonda PNA EBER conju-
gada con fuoresceiacutena (DAKO) Despueacutes de que los cor-
tes ueron desparanados se procedioacute a la incubacioacuten
con la sonda La deteccioacuten de la reaccioacuten se realizoacute utili-
zando un anticuerpo primario anti fuoresceiacutena Poste-
riormente se utilizoacute el sistema de visualizacioacuten LSAB+ y
el empleo de diaminobenzidina como cromoacutegeno La
reaccioacuten se consideroacute positiva para la presencia del VEB
si habiacutea expresioacuten en el nuacutecleo de las ceacutelulas tumorales
De los 59 pacientes evaluados 13 casos ueron positi-
vos (rango ue 025-46400 copiesul) 7 ueron LCGBD
2 Linoma TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1
Linoma Hidroa vaciniorme ndashlike
1113 casos tuvieron estudio de EBER-CISH 9 ueron
positivos para marcaje en las ceacutelulas tumorales y 2 casos
ueron positivos en microambiente 57 casos positivos
con LCGBD tuvieron estudio EBER-CISH el cual arro-
joacute positivo en todos los casos Estos ueron denidos
INTRODUCCIOacuteN MATERIAL Y MEacuteTODOS
RESULTADOS
Los siacutendromes linoprolierativos son procesos neoplaacute-
sicos que se originan en el tejido linoide tanto central
como perieacuterico Presentan diversas variedades moro-
loacutegicas inmunoloacutegicas geneacuteticas y cliacutenicas expresioacuten
de la variedad citoloacutegica y de la diversidad de la un-
cioacuten inmune que corresponde a estas estructuras1
La actual clasicacioacuten de los siacutendromes linoprolie-
rativos corresponde a la de la Organizacioacuten Mundial de
la Salud (OMS)23 que establece ormas anatomocliacutenicas
estudiadas mediante criterios moroloacutegicos inmunoe-
notiacutepicos geneacuteticos y cliacutenicos estableciendo la ceacutelula
de origen de cada uno de estos procesos
Estos trastornos se encuentran en incremento en
incidencia a nivel mundial que no soacutelo se atribuye a la
epidemia del HIV sino tambieacuten al aumento de preva-
lencia de linomas en mayores de 65 antildeos12
En la etiopatogenia de estos trastornos se incluyen
como actores a productos quiacutemicos y iacutesicos como es
el caso de enilhidantoiacutena herbicidas ciertos solventes
colorantes asiacute como exposicioacuten previa a quimioterapia
y radioterapia1 Otro actor causal lo representan virus
y bacterias como el Helicobacter pylori Epstein Barr vi-
rus (VEB) el retrovirus HTLV 12 el herpesvirus-8 el HIV
que actuariacutea como agente permisivo y recientemente
el virus simiano SV-40 4568910
El Linoma No Hodgkin maacutes recuente en el Peruacute es
el Linoma de Ceacutelulas Grandes B Diuso (LCGBD) que
representa el 56 de todos los tipos histoloacutegicos de
acuerdo a un estudio retrospectivo de 1034 casos de
nuestro hospital colectados desde 2002 al 2006 (data
no publicada)
La ineccioacuten del Virus Epstein Barr (VEB) ha sido rela-
cionada con varias entidades linoprolierativas como
el Linoma de Burkitt11 el Linoma TNK extranodal12 el
LinomaLeucemia NK agresivo13 la granulomatosis lin-
omatoide14 el Linoma angioinmunoblaacutestico de ceacutelu-
las T14 el Linoma de Hodgkin15 y el Linoma de ceacutelulas
T hidroa-like16
El presente trabajo de investigacioacuten pretende de-
nir si la carga viral en sangre total para el ADN del VEB
puede ser uacutetil como biomarcador diagnoacutestico de los
desoacuterdenes linoprolierativos asociados al VEB en in-
munocompetentes
10 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 11
como LCGBD asociado al VEB del anciano de acuerdo
a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de
Salud 2008 Uno de ellos ue evaluado al nal el trata-
miento y el estudio de carga viral ue negativo Los dos
casos positivos con diagnoacutestico de ATLL tuvieron el es-
tudio EBER-CISH el cual ue positivo solo en las ceacutelulas
del microambiente Curiosamente solo 23 (66) casos
con diagnoacutestico de Linoma TNK nasal ueron positivas
para carga viral 1 Linoma Hodgkin y 11 (100) Lino-
ma Hidroa-vacciniorme
Tabla 1 Casos con carga viral positiva
Graacutefco 1 EBER CISH positivo en tejido tumoral
Este estudio correlacionoacute la carga viral para el VEB me-
dida en sangre total con la presencia del VEB dentro de
las ceacutelulas tumorales
Dentro de los casos positivos se identicoacute a cinco
casos con diagnoacutestico LCGBD que tambieacuten resultaron
positivos al estudio EBER CISH Estos casos de acuerdo
a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de
la Salud 2008 corresponden a la nueva entidad deno-
minada LCGBD asociada al VEB del anciano
El LCGBD VEB+ del anciano es una entidad que
aecta usualmente a mayores de 70 antildeos con esta-
dios avanzados y corta sobrevida El estudio maacutes
grande en esta entidad ue realizado por Oyama
et al que describieron 96 de pacientes con LDCGB
asociados al VEB conrmando que la presencia del
virus imprime un mal pronoacutestico Este autor conr-
ma que la entidad es prevalente en mayores de 70
antildeos curso agresivo y recuente compromiso extra-
nodal (pulmoacuten y piel) Incluso se establecioacute un score
de dos variables como son la edad y los siacutentomas B
como actores pronoacutestico en esta nueva entidad17
Dicho estudio detectoacute 156 casos de 1792 pacientes
con LDCGBD (87)
Otros linomas asociados al VEB son el Linoma
Hodgkin Linoma TNK nasal y el Linoma Hydroa
vacinorme-like los cuales en el presente estudio tu-
vieron positividad para el VEB en sangre total Hecho
que era de esperarse Sin embargo dos casos de ATLL
ueron positivos en carga viral pero al estudio CISH la
positividad se presentoacute en las ceacutelulas no tumorales del
microambiente Este hecho es explicado por la inmu-
nosupresioacuten inducida por el HTLV-1 que originariacutea una
reactivacioacuten del VEB
El rol de la ineccioacuten del VEB en la patogeacutenesis del
LDCGB es auacuten desconocido Estudios recientes demos-
trariacutean que una inmunodeciencia selectiva al VEB
avoreceriacutea la ineccioacuten croacutenica de este virus y poste-
riormente el desarrollo del linoma18 El VEB puede in-
ectar linocitos B no activados y luego convertirlos en
ormas activadas1920 Los eectos de la transormacioacuten
estaacuten asociados con la expresioacuten restringida de genes
latentes codicados por el VEB como el LMP-121 LMP-
1 es una proteiacutena de membrana integral que activa
Ndeg positivoNdegEntidadCISH-EBER
ceacutelulas tumorales
LCGBD
TNK
ATLL
Hydroa
Hodgkin
T perieacuterico
T paniculiacutetico
46
3
4
1
3
1
1
7
2
2
1
1
0
0
55 100
22 100
02 0
11 100
11 100
-
-
DISCUSIOacuteNlas proteiacutena antiapoptoacutetica Bcl222 y unciona como
un miembro constitutivo activo de la superamilia del
Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR) acti-
vando varias viacuteas de sentildealizacioacuten incluyendo el Factor
de Trascripcioacuten nuclear kappa-B (NF-kB)23 la cascada
MAP kinasa24 y la viacutea AKTosatidilinositol 3 kinasa25
Las proteiacutenas activadas constitutivamente en estas
viacuteas podriacutean contribuir a las caracteriacutesticas cliacutenicas de
los tumores asociados al VEB
La determinacioacuten de la carga viral con sangre total
ha sido recientemente probada por varios autores sien-
do incluso maacutes praacutectico que emplear las muestras en
plasma o en PBMCs
Jo et al empleoacute carga viral de sangre total para VEB
y correlacionoacute con enermedad extranodal al debut y
recaiacuteda en LCGBD Ademaacutes encontroacute que los pacientes
con carga viral no detectable luego del tratamiento
eran pacientes con respuesta completa a dierencia de
los pacientes con enermedad activa los cuales teniacutean
carga viral detectable en sangre26
Wing Yang et al publicoacute un estudio donde encon-
troacute que todos los linomas VEB tuvieron carga viral de
plasma positiva donde se incluyoacute a 4 casos con LCGBD
El autor concluyoacute que la carga viral es un biomarcador
diagnoacutestico y pronoacutestico en los linomas asociados al
VEB27
Estudios posteriores tendraacuten que evaluar el rol pre-
dictor y pronoacutestico de la carga viral en este tipo espe-
ciacuteco de linoma
En conclusioacuten basados en esta investigacioacuten y apo-
yados en estudios previos la carga viral para VEB en
sangre total puede ser un buen biomarcador diagnoacutes-
tico en los desoacuterdenes linoprolierativos asociados al
VEB en inmunocompetentes a excepcioacuten del ATLL
12 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 13
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Presentamos el caso de una paciente mujer de 57 antildeos recientemente diagnosticada de caacutencerpulmonar Durante el rastreo PETCT para estadiaje se encuentra un segundo primario sincroacutenicode tiroides
En este reporte resaltamos el impacto cliacutenico en oncologiacutea del rastreo corporal del PETCT con18F-FDG para el descubrimiento de estos tipos de tumores malignos sincroacutenicos
Palabras clave PETCT tumor sincroacutenico diagnoacutestico precoz
RESUMEN
Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un
paciente con adenocarcinoma pulmonarJavier Palomino Rodriacuteguez1 Juan Mullo Pacoticona1 Ricardo Escalante Estrada2
1 Meacutedico asistente Medicina Nuclear Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute2 Meacutedico asistente Radiologiacutea Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute
Sappho and Phaon 1809 Jacques-Louis David
14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15
Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-
teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y
continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total
con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se
evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475
luego en 504 (VN lt33 ngml)
En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por
sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute
muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-
trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos
campos pulmonares a predominio basal sin cambios
respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-
miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-
dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica
sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis
a distancia (Figura 5)
ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid
In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies
Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis
La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples
se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos
debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-
to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La
prevalencia de segundos primarios en pacientes on-
coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6
La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-
deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la
deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un
solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo
completo con una alta sensibilidad y especicidad
Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-
to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-
tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax
en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-
do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-
nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-
morales negativos
Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada
diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en
INTRODUCCIOacuteN
CASO CLIacuteNICO
Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas
mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-
no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo
de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de
1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-
tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por
TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-
noma
En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-
gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa
de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV
maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de
la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar
y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se
evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-
vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738
y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-
genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin
actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de
las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-
dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-
loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas
sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima
(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones
sospechosas de secundarismo
En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior
del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos
inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-
ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como
Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral
A
B
C
16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17
Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc
A
B
C
Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-
mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de
la literatura respecto a los tumores malignos primarios
muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073
y 1171
Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios
muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-
po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-
Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV
Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales
DISCUSIOacuteN
A
B
C
ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos
en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como
caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por
otro lado otros estudios han denido como un antildeo
el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres
muacuteltiples 3
El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-
tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-
temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de
diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-
cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de
doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a
medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-
mitantes4
En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-
cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-
das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-
dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser
auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica
estudiada con una prevalencia de segundo primario
de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-
lacionadas al haacutebito de umar7
Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad
y valor predictivo positivo del estudio FDG PET
CT al momento de realizar el estadiaje inicial por
neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-
todos de estudios convencionales para detectar
un segundo primario En una reciente publicacioacuten
por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT
detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en
hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-
da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el
alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a
un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-
croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten
la mama y el colon10
En el caso de nuestra paciente ue reerida con
una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-
sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo
del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-
monar de ceacutelulas no pequentildeas
El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo
del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y
18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19
aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la
combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar
compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten
mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres
et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-
samente el tumor primario debido a la exacta corre-
laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad
metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-
cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica
o pleural
Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-
portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-
tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en
un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron
una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios
PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado
por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-
tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-
lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser
uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El
rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo
de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia
ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y
con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21
En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una
herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores
malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-
maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol
muy importante en el manejo de las neoplasias de
pulmoacuten y tiroides
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21
Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana
RESUMEN
Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica
Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-
The Doctor and His Patient Jan Steen
22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23
ABSTRACT
dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo
Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes
Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad
Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry
Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype
Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent
Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease
Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de
mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-
cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-
tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado
histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y
HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico
del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)
Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA
mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-
neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente
a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos
de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas
moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-
tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes
subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos
luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos
que a pesar de haberse construidos con complejos al-
goritmos moleculares eran capaces de ser identica-
dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten
del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-
na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale
et al 2009)
En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-
gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-
pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica
que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a
comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos
que emplean cDNA microarrays que solo pueden
ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-
dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que
existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten
por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-
toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-
mica y los perles moleculares tiene un gran impacto
en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten
de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-
ponible Existen numerosos estudios que describen
un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-
tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009
Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al
2009)
Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-
trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de
mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-
munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-
tipos en aquellos que solo expresaron los receptores
hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-
INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos
y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-
presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2
[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los
tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o
no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B
respectivamente) en este estudio los incluimos como
un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una
variable independiente importante (Ross et al 1998
Ross et al 2003 Fritz et al 2005)
Disentildeo del estudio
Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran
base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con
caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-
tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante
los antildeos 2000 al 2002
Pacientes
De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-
vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las
historias cliacutenicas para determinar las principales ca-
racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad
Criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer
de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en
el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-
guimiento completo y material bioloacutegico disponible
Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-
terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de
seguimiento
Clasifcacioacuten de los enotipos
Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para
determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno
(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-
luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso
positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas
tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se
realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un
caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-
tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-
sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-
gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE
MATERIAL Y MEacuteTODOS
24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25
RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo
RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y
HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la
expresioacuten del RE o RP]
Anaacutelisis estadiacutestico
Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables
cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-
nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante
el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95
Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-
vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-
cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio
del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de
uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad
ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-
cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-
da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la
recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-
mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas
entre los grupos triple negativo versus no triple ne-
gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes
se calcularon los riesgos relativos para los dierentes
tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-
noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005
Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas
Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los
criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-
sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes
(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-
cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520
de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al
ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)
tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-
tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores
HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-
jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-
tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes
recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes
encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo
RESULTADOS
etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El
496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas
y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute
asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer
de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)
Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores
[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-
cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-
mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-
tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente
(598) mientras entre las pacientes en estadio III
no se observaron grandes dierencias No se observoacute
asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y
el enotipo tumoral (P=0194)
El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-
te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)
observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]
se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores
menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se
encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-
gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos
no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre
las pacientes con compromiso en los ganglios axila-
res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia
(557) mientras que entre las pacientes sin compro-
miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-
sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso
axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de
caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se
asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-
tre las pacientes con tumores bien dierenciados el
enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia
(199) mientras que entre los tumores pobremente
dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-
po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten
vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477
(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes
estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-
nicativa
Con respecto a la expresioacuten de marcadores el
625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del
receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de
progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten
de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten
descritas en la Tabla 1
Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002
543 (520)
414 (397)
87 (83)
518 (496)
526 (504)
163 (163)
526 (527)
309 (310)
46
264 (268)
629 (639)
92 (93)
59
497 (476)
547 (524)
97 (110)
468 (532)
315 (358)
164
498 (477)
546 (523)
652 (625)
392 (375)
506 (485)
538 (515)
313 (300)
731 (700)
257 (495)
202 (389)
60 (116)
243 (468)
276 (532)
89 (179)
247 (498)
160 (323)
23
151 (308)
309 (629)
31 (63)
28
230 (443)
289 (557)
83 (199)
256 (612)
79 (189)
101
252 (486)
267 (514)
500 (963)
19 (37)
388 (748)
131 (252)
0 (00)
519 (1000)
114 (538)
87 (410)
11 (52)
110 (519)
102 (481)
27 (136)
119 (598)
53 (266)
13
42 (213)
127 (645)
28 (142)
15
118 (557)
94 (443)
1 (06)
65 (367)
111 (627)
35
86 (406)
126 (594)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
172 (550)
125 (399)
16 (51)
165 (527)
148 (473)
47 (155)
160 (528)
96 (317)
10
71 (239)
193 (650)
33 (111)
16
149 (476)
164 (524)
13 (46)
147 (516)
125 (439)
28
160 (511)
153 (489)
152 (486)
161 (514)
118 (377)
195 (623)
313 (1000)
0 (00)
0006
0196
0194
0002
0021
lt0001
0051
NA
NA
NA
Edad n ()
lt50
50-69
70
Estado menopaacuteusico n ()
Premenopaacuteusica
Postmenopaacuteusica
Estadio AJCC n ()
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Desconocidoa
Tamantildeo tumoral n ()
le 20 cm
20 ndash 50 cm
gt 50 cm
Indeterminadoa
Compromiso axilar n ()
Positivo
Negativo
Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()
Bien dierenciado
Moderadamente dierenciado
Pobremente dierenciado
Indeterminadoa
Invasioacuten vascular o linfaacutetica
Positivo
Negativo
RE
Positivo
Negativo
RP
Positivo
Negativo
Her2
Positivo
Negativo
VariableTotal
n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]
n=519 (497)Triple negativon=212 (203)
HER2+n=313 (300)
P (pruebachi-cuadrado)
Abreviaciones
DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado
26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27
Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo
(primer lugar de recurrencia)
Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las
pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera
localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-
toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple
negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-
do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+
HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)
Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-
ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes
altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a
la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos
mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los
lugares de primera recurrencia se encuentran descri-
tos en la Tabla 2
Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer
de mama
Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de
los casos presentaron recurrencia local o a distancia
y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-
luar la sobrevida libre de enermedad estraticada
seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-
vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida
libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-
brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-
racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo
(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+
(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes
tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-
ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se
calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos
(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-
mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769
- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores
triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680
ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706
ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de
enermedad ver Graacuteco 1B
Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los
tres enotipos analizados se estimaron en periodos
anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre
las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer
de mama las pacientes con enotipo triple negativo
y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia
hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a
partir del cual en los tres grupos se pueden observar
tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-
erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-
to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-
tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de
muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos
despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D
Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos
75 (310)
56 (231)
39 (161)
17 (70)
17 (70)
16 (66)
91 (376)
15 (62)
37 (389)
22 (232)
20 (211)
5 (53)
9 (95)
3 (32)
25 (263)
6 (63)
13 (236)
11 (200)
1 (18)
5 (91)
2 (36)
5 (91)
27 (491)
4 (73)
25 (272)
23 (250)
18 (196)
7 (76)
6 (65)
8 (87)
39 (424)
5 (54)
Hueso
Pulmoacuten
Hiacutegado
Nodos distantes
Pleuralperitoneal
Cerebro
Otros tejidos blandos
Otros
Sitio de recurrenciaTotal
n=242[RE+ yo RP+ HER2-]
n=95 (393)Triple negativon=55 (227)
HER2+n=92 (380)
Eecto del enotipo en la sobrevida
postrecurrencia
El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-
dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente
signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con
tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-
brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)
comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-
mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde
ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-
cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya
recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-
ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
A
P=0001
Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a g l o b a l
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
B
P=0005
1086420
Antildeos
020
015
010
005
000
R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
C
1086420
Antildeos
010
008
006
004
002
000
R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
D
dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-
nicativamente menor en las pacientes con primera
recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple
negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes
con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple
negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-
brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-
mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se
observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con
tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con
respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+
HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar
a las pacientes con primera recurrencia en tejidos
blandos donde los tumores triple negativo tuvieron
28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29
un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto
a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al
dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia
en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-
traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17
respectivamente) comparados con las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-
nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-
vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de
muerte ver Tabla 3
Este estudio demuestra la importancia que tiene el
perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-
ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se
evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-
toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances
en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-
ron construir perles moleculares de los tumores de
mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de
mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los
subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal
(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-
cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo
de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los
genes que identican a los tumores dentro de estas
cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-
ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo
que se ha creado una equivalente de estos subtipos
moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de
estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-
munohistoquiacutemica
Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-
troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde
el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del
triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B
(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-
tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple
negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale
et al 2009)
En este trabajo decidimos agrupar a los tumores
de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-
Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia
DISCUSIOacuteN
95
55
92
37
13
25
29
29
42
44
20
46
69
48
67
27
11
17
20
25
31
33
19
38
255
80
160
257
36
162
268
86
215
207
65
76
201 ndash 310
48 ndash 108
106 ndash 214
177 ndash 337
00 ndash 156
120 ndash 208
213 ndash 322
48 ndash 120
143 ndash 287
94 -321
24 ndash 96
29 ndash 123
10
18
12
10
18
13
10
21
12
10
19
17
12 ndash 26
08 ndash 16
09 -36
07 ndash 24
12 ndash 39
07 ndash 20
11 ndash 34
10 ndash 27
0007
0002
0393
0246
0101
0386
0022
0012
0600
0037
0025
0033
Todas las localizaciones
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Hueso
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Tejidos blandos
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Viacutescera
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia
Ndeg demuertes
Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)
IC 95 a RR P bIC 95 b
AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia
vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores
hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo
enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la
ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-
RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-
sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten
de receptores hormonales Decidimos agrupar a los
pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en
un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten
de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-
diente sucientemente uerte
En este estudio pudimos observar una asociacioacuten
signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-
ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico
Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-
llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-
yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute
un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute
como tumores con grado histoloacutegico pobremente
dierenciados seguidos por los tumores que expresa-
ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-
loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura
(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al
2009 Zhao et al 2009)
Cuando se evaluaron los patrones de recurren-
cia considerando el lugar de primera recurrencia
observamos un comportamiento distinto entre los
tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-
tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor
predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido
por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La
menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos
triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-
dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que
presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-
cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado
constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-
rrencias en tumores triple negativo pero se pudo
observar que los tumores los tumores con el enoti-
po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron
mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio
de metaacutestasis
Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad
se pudo observar el comportamiento agresivo de los
enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que
los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor
pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-
medad y sobrevida global previamente se ha descri-
to extensamente en la literatura que los tumores de
mama con enotipo luminal (aquellos que expresan
receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-
tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al
2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-
gos relativos de recurrencia pudimos observar que la
dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-
tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos
antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el
riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un
hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo
relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres
antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para
los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-
da luego de la recurrencia pudimos observar que el
enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-
tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo
mucho maacutes alto que los otros dos enotipos
En este estudio pudimos observar como el enoti-
po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para
predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de
que observamos que los enotipos triple negativo y
HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-
lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia
blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch
et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte
evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados
bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces
no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-
mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una
mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+
y triple negativo
En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+
se comportan como tumores altamente agresivos La
determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica
es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso
de la enermedad
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
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diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
1 Modlin IM et al 5 decade analysis o 13 715 carcinoid tumors Cancer 200397 934-59
2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29
3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415
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7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522
8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005
9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20
al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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14 Partensky C et al Five-year survival ater transhiatal resection o esophagealcarcinoid tumor with alymph nodemetastasis Cancer 1993 72 2320-2
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16 Siegal A et al Malignant carcinoid tumor o the oesophagus Thorax 199146 76
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18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
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Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
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08
10
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00 20 40 60 80
DFS
00
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06
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10
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u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
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23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
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8 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 9
46400 copiesul) 7 ueron LCGBD 2 Linomas TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1 LinomaHidroa vaciniormendashlike 1113 casos positivos tuvieron estudio de EBER-CISH en tejido tumoral elcual ue positivo en todos los casos El estudio sugiere que la cuanticacioacuten en sangre total del DNAdel VEB correlaciona con la presencia del virus en ceacutelulas tumorales y podriacutea ser uacutetil como biomar-cador diagnoacutestico
Palabras claveVEB carga viral desoacuterdenes linoprolierativos
Cuantication o viral blood load or EBV has demonstrated to be useul as marker in diagnosis andprognosis in dierent specic lymphomas related to virus 59 patients with diverse lymphoprolie-rative disorders were recluted at diagnosis to evaluate viral load o EBV DNA in whole blood Weincluded 46 Diuse large B cell Lymphoma (DLBCL) 3 Hodgkin Lymphoma 3 TNK nasal type lym-phoma 4 Adult T Leukemialymphoma (ATLL) 1 T cell lymphoma unspecied 1 T panicullitic lym-phoma and 1 Hydroa vacciniorm ndashlike lymphoma Results showed 13 cases were positive (range025-46400 copiesul) 7 were DLBCL 2 TNK nasal type Lymphoma 2 ATLL 1 Hodgkin Lymphomay 1 Hidroa vacciniormendashlike lymphoma 1113 positive cases had EBER-CISH in tumoral tissue andit was positive in all cases
This study suggests cuantication in total whole blood or EBV DNA correlates with the presenceo EBV in tumoral cells and it could be a useul diagnostic biomarker
Key wordsEBV viral load lymphoprolierative disorders
ABSTRACT
59 pacientes con trastornos linoprolierativos ueron
diagnosticados entre diciembre 2008 a noviembre
2009 en el Hospital Edgardo Rebagliati Martins y tuvie-
ron la determinacioacuten seacuterica de la carga viral para el VEB
al diagnoacutestico en sangre total La edad promedio de
los pacientes ue 60 antildeos (rango 17 a 90 antildeos) El 58
(3459) ueron varones
Los diagnoacutesticos de los pacientes reclutados ueron
46 LCGBD 3 Linomas Hodgkin 3 Linoma nasal TNK 4
Leucemialymphoma T del Adulto (ATLL) 1 Linoma T
perieacuterico no especicado 1 Linoma T paniculiacutetico y 1
Linoma Hidroa vaciniorme-like
La deteccioacuten y cuanticacioacuten del ADN viral se reali-
zoacute a traveacutes del equipo de PCR a tiempo real (RT) Lyght
Cycler 20 de Roche y la linearidad del ensayo ue de
100-1000000 copias uL Los casos con carga viral posi-
tiva ueron sometidos a la deteccioacuten del VEB en tejido
tumoral del taco de parana
Para detectar la presencia del VEB se utilizoacute la teacutecni-
ca de Hibridizacioacuten in situ visualizada con cromoacutegeno
(CISH) Para ello se empleoacute una sonda PNA EBER conju-
gada con fuoresceiacutena (DAKO) Despueacutes de que los cor-
tes ueron desparanados se procedioacute a la incubacioacuten
con la sonda La deteccioacuten de la reaccioacuten se realizoacute utili-
zando un anticuerpo primario anti fuoresceiacutena Poste-
riormente se utilizoacute el sistema de visualizacioacuten LSAB+ y
el empleo de diaminobenzidina como cromoacutegeno La
reaccioacuten se consideroacute positiva para la presencia del VEB
si habiacutea expresioacuten en el nuacutecleo de las ceacutelulas tumorales
De los 59 pacientes evaluados 13 casos ueron positi-
vos (rango ue 025-46400 copiesul) 7 ueron LCGBD
2 Linoma TNK nasal 2 ATLL 1 Linoma Hodgkin y 1
Linoma Hidroa vaciniorme ndashlike
1113 casos tuvieron estudio de EBER-CISH 9 ueron
positivos para marcaje en las ceacutelulas tumorales y 2 casos
ueron positivos en microambiente 57 casos positivos
con LCGBD tuvieron estudio EBER-CISH el cual arro-
joacute positivo en todos los casos Estos ueron denidos
INTRODUCCIOacuteN MATERIAL Y MEacuteTODOS
RESULTADOS
Los siacutendromes linoprolierativos son procesos neoplaacute-
sicos que se originan en el tejido linoide tanto central
como perieacuterico Presentan diversas variedades moro-
loacutegicas inmunoloacutegicas geneacuteticas y cliacutenicas expresioacuten
de la variedad citoloacutegica y de la diversidad de la un-
cioacuten inmune que corresponde a estas estructuras1
La actual clasicacioacuten de los siacutendromes linoprolie-
rativos corresponde a la de la Organizacioacuten Mundial de
la Salud (OMS)23 que establece ormas anatomocliacutenicas
estudiadas mediante criterios moroloacutegicos inmunoe-
notiacutepicos geneacuteticos y cliacutenicos estableciendo la ceacutelula
de origen de cada uno de estos procesos
Estos trastornos se encuentran en incremento en
incidencia a nivel mundial que no soacutelo se atribuye a la
epidemia del HIV sino tambieacuten al aumento de preva-
lencia de linomas en mayores de 65 antildeos12
En la etiopatogenia de estos trastornos se incluyen
como actores a productos quiacutemicos y iacutesicos como es
el caso de enilhidantoiacutena herbicidas ciertos solventes
colorantes asiacute como exposicioacuten previa a quimioterapia
y radioterapia1 Otro actor causal lo representan virus
y bacterias como el Helicobacter pylori Epstein Barr vi-
rus (VEB) el retrovirus HTLV 12 el herpesvirus-8 el HIV
que actuariacutea como agente permisivo y recientemente
el virus simiano SV-40 4568910
El Linoma No Hodgkin maacutes recuente en el Peruacute es
el Linoma de Ceacutelulas Grandes B Diuso (LCGBD) que
representa el 56 de todos los tipos histoloacutegicos de
acuerdo a un estudio retrospectivo de 1034 casos de
nuestro hospital colectados desde 2002 al 2006 (data
no publicada)
La ineccioacuten del Virus Epstein Barr (VEB) ha sido rela-
cionada con varias entidades linoprolierativas como
el Linoma de Burkitt11 el Linoma TNK extranodal12 el
LinomaLeucemia NK agresivo13 la granulomatosis lin-
omatoide14 el Linoma angioinmunoblaacutestico de ceacutelu-
las T14 el Linoma de Hodgkin15 y el Linoma de ceacutelulas
T hidroa-like16
El presente trabajo de investigacioacuten pretende de-
nir si la carga viral en sangre total para el ADN del VEB
puede ser uacutetil como biomarcador diagnoacutestico de los
desoacuterdenes linoprolierativos asociados al VEB en in-
munocompetentes
10 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 11
como LCGBD asociado al VEB del anciano de acuerdo
a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de
Salud 2008 Uno de ellos ue evaluado al nal el trata-
miento y el estudio de carga viral ue negativo Los dos
casos positivos con diagnoacutestico de ATLL tuvieron el es-
tudio EBER-CISH el cual ue positivo solo en las ceacutelulas
del microambiente Curiosamente solo 23 (66) casos
con diagnoacutestico de Linoma TNK nasal ueron positivas
para carga viral 1 Linoma Hodgkin y 11 (100) Lino-
ma Hidroa-vacciniorme
Tabla 1 Casos con carga viral positiva
Graacutefco 1 EBER CISH positivo en tejido tumoral
Este estudio correlacionoacute la carga viral para el VEB me-
dida en sangre total con la presencia del VEB dentro de
las ceacutelulas tumorales
Dentro de los casos positivos se identicoacute a cinco
casos con diagnoacutestico LCGBD que tambieacuten resultaron
positivos al estudio EBER CISH Estos casos de acuerdo
a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de
la Salud 2008 corresponden a la nueva entidad deno-
minada LCGBD asociada al VEB del anciano
El LCGBD VEB+ del anciano es una entidad que
aecta usualmente a mayores de 70 antildeos con esta-
dios avanzados y corta sobrevida El estudio maacutes
grande en esta entidad ue realizado por Oyama
et al que describieron 96 de pacientes con LDCGB
asociados al VEB conrmando que la presencia del
virus imprime un mal pronoacutestico Este autor conr-
ma que la entidad es prevalente en mayores de 70
antildeos curso agresivo y recuente compromiso extra-
nodal (pulmoacuten y piel) Incluso se establecioacute un score
de dos variables como son la edad y los siacutentomas B
como actores pronoacutestico en esta nueva entidad17
Dicho estudio detectoacute 156 casos de 1792 pacientes
con LDCGBD (87)
Otros linomas asociados al VEB son el Linoma
Hodgkin Linoma TNK nasal y el Linoma Hydroa
vacinorme-like los cuales en el presente estudio tu-
vieron positividad para el VEB en sangre total Hecho
que era de esperarse Sin embargo dos casos de ATLL
ueron positivos en carga viral pero al estudio CISH la
positividad se presentoacute en las ceacutelulas no tumorales del
microambiente Este hecho es explicado por la inmu-
nosupresioacuten inducida por el HTLV-1 que originariacutea una
reactivacioacuten del VEB
El rol de la ineccioacuten del VEB en la patogeacutenesis del
LDCGB es auacuten desconocido Estudios recientes demos-
trariacutean que una inmunodeciencia selectiva al VEB
avoreceriacutea la ineccioacuten croacutenica de este virus y poste-
riormente el desarrollo del linoma18 El VEB puede in-
ectar linocitos B no activados y luego convertirlos en
ormas activadas1920 Los eectos de la transormacioacuten
estaacuten asociados con la expresioacuten restringida de genes
latentes codicados por el VEB como el LMP-121 LMP-
1 es una proteiacutena de membrana integral que activa
Ndeg positivoNdegEntidadCISH-EBER
ceacutelulas tumorales
LCGBD
TNK
ATLL
Hydroa
Hodgkin
T perieacuterico
T paniculiacutetico
46
3
4
1
3
1
1
7
2
2
1
1
0
0
55 100
22 100
02 0
11 100
11 100
-
-
DISCUSIOacuteNlas proteiacutena antiapoptoacutetica Bcl222 y unciona como
un miembro constitutivo activo de la superamilia del
Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR) acti-
vando varias viacuteas de sentildealizacioacuten incluyendo el Factor
de Trascripcioacuten nuclear kappa-B (NF-kB)23 la cascada
MAP kinasa24 y la viacutea AKTosatidilinositol 3 kinasa25
Las proteiacutenas activadas constitutivamente en estas
viacuteas podriacutean contribuir a las caracteriacutesticas cliacutenicas de
los tumores asociados al VEB
La determinacioacuten de la carga viral con sangre total
ha sido recientemente probada por varios autores sien-
do incluso maacutes praacutectico que emplear las muestras en
plasma o en PBMCs
Jo et al empleoacute carga viral de sangre total para VEB
y correlacionoacute con enermedad extranodal al debut y
recaiacuteda en LCGBD Ademaacutes encontroacute que los pacientes
con carga viral no detectable luego del tratamiento
eran pacientes con respuesta completa a dierencia de
los pacientes con enermedad activa los cuales teniacutean
carga viral detectable en sangre26
Wing Yang et al publicoacute un estudio donde encon-
troacute que todos los linomas VEB tuvieron carga viral de
plasma positiva donde se incluyoacute a 4 casos con LCGBD
El autor concluyoacute que la carga viral es un biomarcador
diagnoacutestico y pronoacutestico en los linomas asociados al
VEB27
Estudios posteriores tendraacuten que evaluar el rol pre-
dictor y pronoacutestico de la carga viral en este tipo espe-
ciacuteco de linoma
En conclusioacuten basados en esta investigacioacuten y apo-
yados en estudios previos la carga viral para VEB en
sangre total puede ser un buen biomarcador diagnoacutes-
tico en los desoacuterdenes linoprolierativos asociados al
VEB en inmunocompetentes a excepcioacuten del ATLL
12 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 13
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22 Henderson S Rowe M Gregory C et al Induction o bcl-2 expression byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 protects inected B cells rom pro-grammed cell death Cell 19916511071115
23 Kilger E Kieser A Baumann M Hammerschmidt W Epstein-Barr virus-mediated B-cell prolieration is dependent upon latent membrane protein1 which simulates an activated CD40 receptor Embo J 1998171700-1709
24 Huen DS Henderson SA Croom-Carter D Rowe M The Epstein-Barr viruslatent membrane protein-1 (LMP1) mediates activation o NF-kappa B and cellsurace phenotype via two eector regions in its carboxy-terminal cytoplasmicdomain Oncogene 199510549-560
25 Roberts ML Cooper NR Activation o a ras-MAPK-dependent pathway byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 is essential or cellular transor-mation Virology 199824093-99
26 Wing-Yan A Pang A Choy C Chim C and Kwong Y Quantication o circu-lating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring o naturalkiller cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients BloodJul 2004 104 243 ndash 249
27 Jo SA Hwang SH Kim SY Shin HJ Chung JS Sol MY Chang CL Lee EYQuantitation o whole blood Epstein-Barr virus DNA is useul or assessingtreatment response in patients with non-Hodgkins lymphomaInt J Lab Hema-tol 2010 Feb32(1 Pt 1)106-13
Presentamos el caso de una paciente mujer de 57 antildeos recientemente diagnosticada de caacutencerpulmonar Durante el rastreo PETCT para estadiaje se encuentra un segundo primario sincroacutenicode tiroides
En este reporte resaltamos el impacto cliacutenico en oncologiacutea del rastreo corporal del PETCT con18F-FDG para el descubrimiento de estos tipos de tumores malignos sincroacutenicos
Palabras clave PETCT tumor sincroacutenico diagnoacutestico precoz
RESUMEN
Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un
paciente con adenocarcinoma pulmonarJavier Palomino Rodriacuteguez1 Juan Mullo Pacoticona1 Ricardo Escalante Estrada2
1 Meacutedico asistente Medicina Nuclear Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute2 Meacutedico asistente Radiologiacutea Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute
Sappho and Phaon 1809 Jacques-Louis David
14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15
Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-
teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y
continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total
con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se
evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475
luego en 504 (VN lt33 ngml)
En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por
sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute
muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-
trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos
campos pulmonares a predominio basal sin cambios
respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-
miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-
dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica
sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis
a distancia (Figura 5)
ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid
In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies
Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis
La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples
se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos
debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-
to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La
prevalencia de segundos primarios en pacientes on-
coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6
La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-
deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la
deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un
solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo
completo con una alta sensibilidad y especicidad
Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-
to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-
tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax
en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-
do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-
nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-
morales negativos
Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada
diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en
INTRODUCCIOacuteN
CASO CLIacuteNICO
Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas
mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-
no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo
de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de
1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-
tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por
TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-
noma
En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-
gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa
de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV
maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de
la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar
y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se
evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-
vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738
y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-
genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin
actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de
las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-
dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-
loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas
sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima
(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones
sospechosas de secundarismo
En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior
del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos
inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-
ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como
Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral
A
B
C
16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17
Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc
A
B
C
Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-
mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de
la literatura respecto a los tumores malignos primarios
muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073
y 1171
Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios
muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-
po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-
Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV
Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales
DISCUSIOacuteN
A
B
C
ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos
en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como
caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por
otro lado otros estudios han denido como un antildeo
el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres
muacuteltiples 3
El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-
tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-
temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de
diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-
cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de
doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a
medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-
mitantes4
En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-
cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-
das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-
dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser
auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica
estudiada con una prevalencia de segundo primario
de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-
lacionadas al haacutebito de umar7
Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad
y valor predictivo positivo del estudio FDG PET
CT al momento de realizar el estadiaje inicial por
neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-
todos de estudios convencionales para detectar
un segundo primario En una reciente publicacioacuten
por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT
detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en
hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-
da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el
alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a
un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-
croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten
la mama y el colon10
En el caso de nuestra paciente ue reerida con
una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-
sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo
del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-
monar de ceacutelulas no pequentildeas
El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo
del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y
18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19
aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la
combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar
compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten
mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres
et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-
samente el tumor primario debido a la exacta corre-
laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad
metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-
cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica
o pleural
Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-
portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-
tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en
un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron
una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios
PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado
por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-
tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-
lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser
uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El
rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo
de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia
ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y
con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21
En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una
herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores
malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-
maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol
muy importante en el manejo de las neoplasias de
pulmoacuten y tiroides
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21
Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana
RESUMEN
Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica
Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-
The Doctor and His Patient Jan Steen
22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23
ABSTRACT
dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo
Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes
Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad
Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry
Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype
Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent
Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease
Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de
mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-
cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-
tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado
histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y
HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico
del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)
Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA
mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-
neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente
a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos
de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas
moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-
tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes
subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos
luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos
que a pesar de haberse construidos con complejos al-
goritmos moleculares eran capaces de ser identica-
dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten
del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-
na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale
et al 2009)
En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-
gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-
pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica
que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a
comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos
que emplean cDNA microarrays que solo pueden
ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-
dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que
existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten
por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-
toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-
mica y los perles moleculares tiene un gran impacto
en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten
de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-
ponible Existen numerosos estudios que describen
un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-
tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009
Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al
2009)
Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-
trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de
mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-
munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-
tipos en aquellos que solo expresaron los receptores
hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-
INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos
y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-
presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2
[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los
tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o
no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B
respectivamente) en este estudio los incluimos como
un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una
variable independiente importante (Ross et al 1998
Ross et al 2003 Fritz et al 2005)
Disentildeo del estudio
Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran
base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con
caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-
tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante
los antildeos 2000 al 2002
Pacientes
De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-
vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las
historias cliacutenicas para determinar las principales ca-
racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad
Criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer
de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en
el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-
guimiento completo y material bioloacutegico disponible
Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-
terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de
seguimiento
Clasifcacioacuten de los enotipos
Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para
determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno
(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-
luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso
positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas
tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se
realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un
caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-
tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-
sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-
gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE
MATERIAL Y MEacuteTODOS
24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25
RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo
RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y
HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la
expresioacuten del RE o RP]
Anaacutelisis estadiacutestico
Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables
cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-
nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante
el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95
Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-
vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-
cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio
del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de
uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad
ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-
cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-
da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la
recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-
mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas
entre los grupos triple negativo versus no triple ne-
gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes
se calcularon los riesgos relativos para los dierentes
tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-
noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005
Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas
Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los
criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-
sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes
(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-
cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520
de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al
ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)
tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-
tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores
HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-
jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-
tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes
recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes
encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo
RESULTADOS
etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El
496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas
y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute
asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer
de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)
Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores
[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-
cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-
mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-
tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente
(598) mientras entre las pacientes en estadio III
no se observaron grandes dierencias No se observoacute
asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y
el enotipo tumoral (P=0194)
El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-
te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)
observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]
se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores
menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se
encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-
gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos
no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre
las pacientes con compromiso en los ganglios axila-
res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia
(557) mientras que entre las pacientes sin compro-
miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-
sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso
axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de
caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se
asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-
tre las pacientes con tumores bien dierenciados el
enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia
(199) mientras que entre los tumores pobremente
dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-
po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten
vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477
(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes
estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-
nicativa
Con respecto a la expresioacuten de marcadores el
625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del
receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de
progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten
de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten
descritas en la Tabla 1
Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002
543 (520)
414 (397)
87 (83)
518 (496)
526 (504)
163 (163)
526 (527)
309 (310)
46
264 (268)
629 (639)
92 (93)
59
497 (476)
547 (524)
97 (110)
468 (532)
315 (358)
164
498 (477)
546 (523)
652 (625)
392 (375)
506 (485)
538 (515)
313 (300)
731 (700)
257 (495)
202 (389)
60 (116)
243 (468)
276 (532)
89 (179)
247 (498)
160 (323)
23
151 (308)
309 (629)
31 (63)
28
230 (443)
289 (557)
83 (199)
256 (612)
79 (189)
101
252 (486)
267 (514)
500 (963)
19 (37)
388 (748)
131 (252)
0 (00)
519 (1000)
114 (538)
87 (410)
11 (52)
110 (519)
102 (481)
27 (136)
119 (598)
53 (266)
13
42 (213)
127 (645)
28 (142)
15
118 (557)
94 (443)
1 (06)
65 (367)
111 (627)
35
86 (406)
126 (594)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
172 (550)
125 (399)
16 (51)
165 (527)
148 (473)
47 (155)
160 (528)
96 (317)
10
71 (239)
193 (650)
33 (111)
16
149 (476)
164 (524)
13 (46)
147 (516)
125 (439)
28
160 (511)
153 (489)
152 (486)
161 (514)
118 (377)
195 (623)
313 (1000)
0 (00)
0006
0196
0194
0002
0021
lt0001
0051
NA
NA
NA
Edad n ()
lt50
50-69
70
Estado menopaacuteusico n ()
Premenopaacuteusica
Postmenopaacuteusica
Estadio AJCC n ()
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Desconocidoa
Tamantildeo tumoral n ()
le 20 cm
20 ndash 50 cm
gt 50 cm
Indeterminadoa
Compromiso axilar n ()
Positivo
Negativo
Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()
Bien dierenciado
Moderadamente dierenciado
Pobremente dierenciado
Indeterminadoa
Invasioacuten vascular o linfaacutetica
Positivo
Negativo
RE
Positivo
Negativo
RP
Positivo
Negativo
Her2
Positivo
Negativo
VariableTotal
n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]
n=519 (497)Triple negativon=212 (203)
HER2+n=313 (300)
P (pruebachi-cuadrado)
Abreviaciones
DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado
26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27
Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo
(primer lugar de recurrencia)
Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las
pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera
localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-
toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple
negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-
do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+
HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)
Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-
ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes
altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a
la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos
mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los
lugares de primera recurrencia se encuentran descri-
tos en la Tabla 2
Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer
de mama
Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de
los casos presentaron recurrencia local o a distancia
y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-
luar la sobrevida libre de enermedad estraticada
seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-
vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida
libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-
brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-
racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo
(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+
(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes
tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-
ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se
calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos
(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-
mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769
- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores
triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680
ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706
ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de
enermedad ver Graacuteco 1B
Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los
tres enotipos analizados se estimaron en periodos
anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre
las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer
de mama las pacientes con enotipo triple negativo
y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia
hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a
partir del cual en los tres grupos se pueden observar
tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-
erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-
to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-
tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de
muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos
despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D
Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos
75 (310)
56 (231)
39 (161)
17 (70)
17 (70)
16 (66)
91 (376)
15 (62)
37 (389)
22 (232)
20 (211)
5 (53)
9 (95)
3 (32)
25 (263)
6 (63)
13 (236)
11 (200)
1 (18)
5 (91)
2 (36)
5 (91)
27 (491)
4 (73)
25 (272)
23 (250)
18 (196)
7 (76)
6 (65)
8 (87)
39 (424)
5 (54)
Hueso
Pulmoacuten
Hiacutegado
Nodos distantes
Pleuralperitoneal
Cerebro
Otros tejidos blandos
Otros
Sitio de recurrenciaTotal
n=242[RE+ yo RP+ HER2-]
n=95 (393)Triple negativon=55 (227)
HER2+n=92 (380)
Eecto del enotipo en la sobrevida
postrecurrencia
El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-
dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente
signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con
tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-
brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)
comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-
mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde
ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-
cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya
recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-
ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
A
P=0001
Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a g l o b a l
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
B
P=0005
1086420
Antildeos
020
015
010
005
000
R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
C
1086420
Antildeos
010
008
006
004
002
000
R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
D
dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-
nicativamente menor en las pacientes con primera
recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple
negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes
con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple
negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-
brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-
mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se
observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con
tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con
respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+
HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar
a las pacientes con primera recurrencia en tejidos
blandos donde los tumores triple negativo tuvieron
28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29
un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto
a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al
dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia
en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-
traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17
respectivamente) comparados con las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-
nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-
vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de
muerte ver Tabla 3
Este estudio demuestra la importancia que tiene el
perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-
ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se
evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-
toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances
en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-
ron construir perles moleculares de los tumores de
mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de
mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los
subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal
(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-
cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo
de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los
genes que identican a los tumores dentro de estas
cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-
ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo
que se ha creado una equivalente de estos subtipos
moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de
estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-
munohistoquiacutemica
Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-
troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde
el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del
triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B
(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-
tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple
negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale
et al 2009)
En este trabajo decidimos agrupar a los tumores
de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-
Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia
DISCUSIOacuteN
95
55
92
37
13
25
29
29
42
44
20
46
69
48
67
27
11
17
20
25
31
33
19
38
255
80
160
257
36
162
268
86
215
207
65
76
201 ndash 310
48 ndash 108
106 ndash 214
177 ndash 337
00 ndash 156
120 ndash 208
213 ndash 322
48 ndash 120
143 ndash 287
94 -321
24 ndash 96
29 ndash 123
10
18
12
10
18
13
10
21
12
10
19
17
12 ndash 26
08 ndash 16
09 -36
07 ndash 24
12 ndash 39
07 ndash 20
11 ndash 34
10 ndash 27
0007
0002
0393
0246
0101
0386
0022
0012
0600
0037
0025
0033
Todas las localizaciones
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Hueso
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Tejidos blandos
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Viacutescera
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia
Ndeg demuertes
Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)
IC 95 a RR P bIC 95 b
AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia
vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores
hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo
enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la
ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-
RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-
sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten
de receptores hormonales Decidimos agrupar a los
pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en
un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten
de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-
diente sucientemente uerte
En este estudio pudimos observar una asociacioacuten
signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-
ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico
Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-
llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-
yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute
un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute
como tumores con grado histoloacutegico pobremente
dierenciados seguidos por los tumores que expresa-
ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-
loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura
(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al
2009 Zhao et al 2009)
Cuando se evaluaron los patrones de recurren-
cia considerando el lugar de primera recurrencia
observamos un comportamiento distinto entre los
tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-
tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor
predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido
por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La
menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos
triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-
dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que
presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-
cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado
constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-
rrencias en tumores triple negativo pero se pudo
observar que los tumores los tumores con el enoti-
po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron
mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio
de metaacutestasis
Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad
se pudo observar el comportamiento agresivo de los
enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que
los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor
pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-
medad y sobrevida global previamente se ha descri-
to extensamente en la literatura que los tumores de
mama con enotipo luminal (aquellos que expresan
receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-
tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al
2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-
gos relativos de recurrencia pudimos observar que la
dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-
tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos
antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el
riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un
hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo
relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres
antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para
los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-
da luego de la recurrencia pudimos observar que el
enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-
tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo
mucho maacutes alto que los otros dos enotipos
En este estudio pudimos observar como el enoti-
po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para
predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de
que observamos que los enotipos triple negativo y
HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-
lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia
blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch
et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte
evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados
bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces
no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-
mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una
mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+
y triple negativo
En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+
se comportan como tumores altamente agresivos La
determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica
es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso
de la enermedad
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
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16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635
17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6
18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press
19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10
20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del
diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S
45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S
46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051
46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011
2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)
3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre
2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
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Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
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Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
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23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
10 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 11
como LCGBD asociado al VEB del anciano de acuerdo
a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de
Salud 2008 Uno de ellos ue evaluado al nal el trata-
miento y el estudio de carga viral ue negativo Los dos
casos positivos con diagnoacutestico de ATLL tuvieron el es-
tudio EBER-CISH el cual ue positivo solo en las ceacutelulas
del microambiente Curiosamente solo 23 (66) casos
con diagnoacutestico de Linoma TNK nasal ueron positivas
para carga viral 1 Linoma Hodgkin y 11 (100) Lino-
ma Hidroa-vacciniorme
Tabla 1 Casos con carga viral positiva
Graacutefco 1 EBER CISH positivo en tejido tumoral
Este estudio correlacionoacute la carga viral para el VEB me-
dida en sangre total con la presencia del VEB dentro de
las ceacutelulas tumorales
Dentro de los casos positivos se identicoacute a cinco
casos con diagnoacutestico LCGBD que tambieacuten resultaron
positivos al estudio EBER CISH Estos casos de acuerdo
a la nueva clasicacioacuten de la Organizacioacuten Mundial de
la Salud 2008 corresponden a la nueva entidad deno-
minada LCGBD asociada al VEB del anciano
El LCGBD VEB+ del anciano es una entidad que
aecta usualmente a mayores de 70 antildeos con esta-
dios avanzados y corta sobrevida El estudio maacutes
grande en esta entidad ue realizado por Oyama
et al que describieron 96 de pacientes con LDCGB
asociados al VEB conrmando que la presencia del
virus imprime un mal pronoacutestico Este autor conr-
ma que la entidad es prevalente en mayores de 70
antildeos curso agresivo y recuente compromiso extra-
nodal (pulmoacuten y piel) Incluso se establecioacute un score
de dos variables como son la edad y los siacutentomas B
como actores pronoacutestico en esta nueva entidad17
Dicho estudio detectoacute 156 casos de 1792 pacientes
con LDCGBD (87)
Otros linomas asociados al VEB son el Linoma
Hodgkin Linoma TNK nasal y el Linoma Hydroa
vacinorme-like los cuales en el presente estudio tu-
vieron positividad para el VEB en sangre total Hecho
que era de esperarse Sin embargo dos casos de ATLL
ueron positivos en carga viral pero al estudio CISH la
positividad se presentoacute en las ceacutelulas no tumorales del
microambiente Este hecho es explicado por la inmu-
nosupresioacuten inducida por el HTLV-1 que originariacutea una
reactivacioacuten del VEB
El rol de la ineccioacuten del VEB en la patogeacutenesis del
LDCGB es auacuten desconocido Estudios recientes demos-
trariacutean que una inmunodeciencia selectiva al VEB
avoreceriacutea la ineccioacuten croacutenica de este virus y poste-
riormente el desarrollo del linoma18 El VEB puede in-
ectar linocitos B no activados y luego convertirlos en
ormas activadas1920 Los eectos de la transormacioacuten
estaacuten asociados con la expresioacuten restringida de genes
latentes codicados por el VEB como el LMP-121 LMP-
1 es una proteiacutena de membrana integral que activa
Ndeg positivoNdegEntidadCISH-EBER
ceacutelulas tumorales
LCGBD
TNK
ATLL
Hydroa
Hodgkin
T perieacuterico
T paniculiacutetico
46
3
4
1
3
1
1
7
2
2
1
1
0
0
55 100
22 100
02 0
11 100
11 100
-
-
DISCUSIOacuteNlas proteiacutena antiapoptoacutetica Bcl222 y unciona como
un miembro constitutivo activo de la superamilia del
Receptor del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR) acti-
vando varias viacuteas de sentildealizacioacuten incluyendo el Factor
de Trascripcioacuten nuclear kappa-B (NF-kB)23 la cascada
MAP kinasa24 y la viacutea AKTosatidilinositol 3 kinasa25
Las proteiacutenas activadas constitutivamente en estas
viacuteas podriacutean contribuir a las caracteriacutesticas cliacutenicas de
los tumores asociados al VEB
La determinacioacuten de la carga viral con sangre total
ha sido recientemente probada por varios autores sien-
do incluso maacutes praacutectico que emplear las muestras en
plasma o en PBMCs
Jo et al empleoacute carga viral de sangre total para VEB
y correlacionoacute con enermedad extranodal al debut y
recaiacuteda en LCGBD Ademaacutes encontroacute que los pacientes
con carga viral no detectable luego del tratamiento
eran pacientes con respuesta completa a dierencia de
los pacientes con enermedad activa los cuales teniacutean
carga viral detectable en sangre26
Wing Yang et al publicoacute un estudio donde encon-
troacute que todos los linomas VEB tuvieron carga viral de
plasma positiva donde se incluyoacute a 4 casos con LCGBD
El autor concluyoacute que la carga viral es un biomarcador
diagnoacutestico y pronoacutestico en los linomas asociados al
VEB27
Estudios posteriores tendraacuten que evaluar el rol pre-
dictor y pronoacutestico de la carga viral en este tipo espe-
ciacuteco de linoma
En conclusioacuten basados en esta investigacioacuten y apo-
yados en estudios previos la carga viral para VEB en
sangre total puede ser un buen biomarcador diagnoacutes-
tico en los desoacuterdenes linoprolierativos asociados al
VEB en inmunocompetentes a excepcioacuten del ATLL
12 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 13
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24 Huen DS Henderson SA Croom-Carter D Rowe M The Epstein-Barr viruslatent membrane protein-1 (LMP1) mediates activation o NF-kappa B and cellsurace phenotype via two eector regions in its carboxy-terminal cytoplasmicdomain Oncogene 199510549-560
25 Roberts ML Cooper NR Activation o a ras-MAPK-dependent pathway byEpstein-Barr virus latent membrane protein 1 is essential or cellular transor-mation Virology 199824093-99
26 Wing-Yan A Pang A Choy C Chim C and Kwong Y Quantication o circu-lating Epstein-Barr virus (EBV) DNA in the diagnosis and monitoring o naturalkiller cell and EBV-positive lymphomas in immunocompetent patients BloodJul 2004 104 243 ndash 249
27 Jo SA Hwang SH Kim SY Shin HJ Chung JS Sol MY Chang CL Lee EYQuantitation o whole blood Epstein-Barr virus DNA is useul or assessingtreatment response in patients with non-Hodgkins lymphomaInt J Lab Hema-tol 2010 Feb32(1 Pt 1)106-13
Presentamos el caso de una paciente mujer de 57 antildeos recientemente diagnosticada de caacutencerpulmonar Durante el rastreo PETCT para estadiaje se encuentra un segundo primario sincroacutenicode tiroides
En este reporte resaltamos el impacto cliacutenico en oncologiacutea del rastreo corporal del PETCT con18F-FDG para el descubrimiento de estos tipos de tumores malignos sincroacutenicos
Palabras clave PETCT tumor sincroacutenico diagnoacutestico precoz
RESUMEN
Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un
paciente con adenocarcinoma pulmonarJavier Palomino Rodriacuteguez1 Juan Mullo Pacoticona1 Ricardo Escalante Estrada2
1 Meacutedico asistente Medicina Nuclear Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute2 Meacutedico asistente Radiologiacutea Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute
Sappho and Phaon 1809 Jacques-Louis David
14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15
Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-
teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y
continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total
con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se
evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475
luego en 504 (VN lt33 ngml)
En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por
sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute
muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-
trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos
campos pulmonares a predominio basal sin cambios
respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-
miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-
dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica
sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis
a distancia (Figura 5)
ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid
In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies
Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis
La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples
se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos
debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-
to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La
prevalencia de segundos primarios en pacientes on-
coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6
La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-
deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la
deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un
solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo
completo con una alta sensibilidad y especicidad
Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-
to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-
tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax
en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-
do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-
nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-
morales negativos
Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada
diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en
INTRODUCCIOacuteN
CASO CLIacuteNICO
Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas
mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-
no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo
de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de
1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-
tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por
TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-
noma
En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-
gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa
de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV
maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de
la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar
y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se
evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-
vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738
y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-
genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin
actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de
las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-
dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-
loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas
sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima
(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones
sospechosas de secundarismo
En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior
del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos
inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-
ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como
Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral
A
B
C
16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17
Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc
A
B
C
Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-
mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de
la literatura respecto a los tumores malignos primarios
muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073
y 1171
Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios
muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-
po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-
Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV
Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales
DISCUSIOacuteN
A
B
C
ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos
en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como
caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por
otro lado otros estudios han denido como un antildeo
el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres
muacuteltiples 3
El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-
tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-
temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de
diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-
cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de
doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a
medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-
mitantes4
En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-
cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-
das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-
dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser
auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica
estudiada con una prevalencia de segundo primario
de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-
lacionadas al haacutebito de umar7
Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad
y valor predictivo positivo del estudio FDG PET
CT al momento de realizar el estadiaje inicial por
neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-
todos de estudios convencionales para detectar
un segundo primario En una reciente publicacioacuten
por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT
detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en
hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-
da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el
alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a
un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-
croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten
la mama y el colon10
En el caso de nuestra paciente ue reerida con
una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-
sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo
del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-
monar de ceacutelulas no pequentildeas
El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo
del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y
18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19
aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la
combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar
compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten
mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres
et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-
samente el tumor primario debido a la exacta corre-
laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad
metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-
cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica
o pleural
Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-
portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-
tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en
un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron
una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios
PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado
por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-
tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-
lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser
uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El
rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo
de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia
ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y
con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21
En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una
herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores
malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-
maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol
muy importante en el manejo de las neoplasias de
pulmoacuten y tiroides
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21
Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana
RESUMEN
Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica
Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-
The Doctor and His Patient Jan Steen
22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23
ABSTRACT
dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo
Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes
Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad
Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry
Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype
Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent
Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease
Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de
mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-
cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-
tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado
histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y
HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico
del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)
Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA
mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-
neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente
a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos
de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas
moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-
tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes
subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos
luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos
que a pesar de haberse construidos con complejos al-
goritmos moleculares eran capaces de ser identica-
dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten
del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-
na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale
et al 2009)
En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-
gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-
pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica
que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a
comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos
que emplean cDNA microarrays que solo pueden
ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-
dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que
existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten
por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-
toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-
mica y los perles moleculares tiene un gran impacto
en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten
de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-
ponible Existen numerosos estudios que describen
un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-
tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009
Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al
2009)
Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-
trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de
mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-
munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-
tipos en aquellos que solo expresaron los receptores
hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-
INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos
y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-
presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2
[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los
tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o
no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B
respectivamente) en este estudio los incluimos como
un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una
variable independiente importante (Ross et al 1998
Ross et al 2003 Fritz et al 2005)
Disentildeo del estudio
Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran
base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con
caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-
tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante
los antildeos 2000 al 2002
Pacientes
De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-
vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las
historias cliacutenicas para determinar las principales ca-
racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad
Criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer
de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en
el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-
guimiento completo y material bioloacutegico disponible
Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-
terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de
seguimiento
Clasifcacioacuten de los enotipos
Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para
determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno
(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-
luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso
positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas
tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se
realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un
caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-
tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-
sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-
gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE
MATERIAL Y MEacuteTODOS
24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25
RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo
RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y
HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la
expresioacuten del RE o RP]
Anaacutelisis estadiacutestico
Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables
cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-
nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante
el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95
Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-
vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-
cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio
del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de
uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad
ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-
cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-
da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la
recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-
mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas
entre los grupos triple negativo versus no triple ne-
gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes
se calcularon los riesgos relativos para los dierentes
tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-
noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005
Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas
Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los
criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-
sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes
(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-
cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520
de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al
ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)
tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-
tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores
HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-
jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-
tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes
recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes
encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo
RESULTADOS
etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El
496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas
y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute
asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer
de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)
Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores
[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-
cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-
mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-
tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente
(598) mientras entre las pacientes en estadio III
no se observaron grandes dierencias No se observoacute
asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y
el enotipo tumoral (P=0194)
El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-
te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)
observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]
se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores
menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se
encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-
gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos
no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre
las pacientes con compromiso en los ganglios axila-
res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia
(557) mientras que entre las pacientes sin compro-
miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-
sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso
axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de
caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se
asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-
tre las pacientes con tumores bien dierenciados el
enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia
(199) mientras que entre los tumores pobremente
dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-
po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten
vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477
(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes
estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-
nicativa
Con respecto a la expresioacuten de marcadores el
625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del
receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de
progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten
de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten
descritas en la Tabla 1
Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002
543 (520)
414 (397)
87 (83)
518 (496)
526 (504)
163 (163)
526 (527)
309 (310)
46
264 (268)
629 (639)
92 (93)
59
497 (476)
547 (524)
97 (110)
468 (532)
315 (358)
164
498 (477)
546 (523)
652 (625)
392 (375)
506 (485)
538 (515)
313 (300)
731 (700)
257 (495)
202 (389)
60 (116)
243 (468)
276 (532)
89 (179)
247 (498)
160 (323)
23
151 (308)
309 (629)
31 (63)
28
230 (443)
289 (557)
83 (199)
256 (612)
79 (189)
101
252 (486)
267 (514)
500 (963)
19 (37)
388 (748)
131 (252)
0 (00)
519 (1000)
114 (538)
87 (410)
11 (52)
110 (519)
102 (481)
27 (136)
119 (598)
53 (266)
13
42 (213)
127 (645)
28 (142)
15
118 (557)
94 (443)
1 (06)
65 (367)
111 (627)
35
86 (406)
126 (594)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
172 (550)
125 (399)
16 (51)
165 (527)
148 (473)
47 (155)
160 (528)
96 (317)
10
71 (239)
193 (650)
33 (111)
16
149 (476)
164 (524)
13 (46)
147 (516)
125 (439)
28
160 (511)
153 (489)
152 (486)
161 (514)
118 (377)
195 (623)
313 (1000)
0 (00)
0006
0196
0194
0002
0021
lt0001
0051
NA
NA
NA
Edad n ()
lt50
50-69
70
Estado menopaacuteusico n ()
Premenopaacuteusica
Postmenopaacuteusica
Estadio AJCC n ()
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Desconocidoa
Tamantildeo tumoral n ()
le 20 cm
20 ndash 50 cm
gt 50 cm
Indeterminadoa
Compromiso axilar n ()
Positivo
Negativo
Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()
Bien dierenciado
Moderadamente dierenciado
Pobremente dierenciado
Indeterminadoa
Invasioacuten vascular o linfaacutetica
Positivo
Negativo
RE
Positivo
Negativo
RP
Positivo
Negativo
Her2
Positivo
Negativo
VariableTotal
n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]
n=519 (497)Triple negativon=212 (203)
HER2+n=313 (300)
P (pruebachi-cuadrado)
Abreviaciones
DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado
26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27
Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo
(primer lugar de recurrencia)
Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las
pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera
localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-
toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple
negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-
do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+
HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)
Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-
ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes
altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a
la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos
mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los
lugares de primera recurrencia se encuentran descri-
tos en la Tabla 2
Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer
de mama
Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de
los casos presentaron recurrencia local o a distancia
y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-
luar la sobrevida libre de enermedad estraticada
seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-
vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida
libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-
brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-
racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo
(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+
(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes
tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-
ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se
calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos
(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-
mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769
- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores
triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680
ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706
ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de
enermedad ver Graacuteco 1B
Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los
tres enotipos analizados se estimaron en periodos
anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre
las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer
de mama las pacientes con enotipo triple negativo
y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia
hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a
partir del cual en los tres grupos se pueden observar
tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-
erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-
to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-
tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de
muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos
despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D
Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos
75 (310)
56 (231)
39 (161)
17 (70)
17 (70)
16 (66)
91 (376)
15 (62)
37 (389)
22 (232)
20 (211)
5 (53)
9 (95)
3 (32)
25 (263)
6 (63)
13 (236)
11 (200)
1 (18)
5 (91)
2 (36)
5 (91)
27 (491)
4 (73)
25 (272)
23 (250)
18 (196)
7 (76)
6 (65)
8 (87)
39 (424)
5 (54)
Hueso
Pulmoacuten
Hiacutegado
Nodos distantes
Pleuralperitoneal
Cerebro
Otros tejidos blandos
Otros
Sitio de recurrenciaTotal
n=242[RE+ yo RP+ HER2-]
n=95 (393)Triple negativon=55 (227)
HER2+n=92 (380)
Eecto del enotipo en la sobrevida
postrecurrencia
El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-
dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente
signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con
tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-
brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)
comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-
mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde
ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-
cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya
recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-
ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
A
P=0001
Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a g l o b a l
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
B
P=0005
1086420
Antildeos
020
015
010
005
000
R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
C
1086420
Antildeos
010
008
006
004
002
000
R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
D
dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-
nicativamente menor en las pacientes con primera
recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple
negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes
con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple
negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-
brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-
mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se
observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con
tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con
respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+
HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar
a las pacientes con primera recurrencia en tejidos
blandos donde los tumores triple negativo tuvieron
28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29
un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto
a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al
dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia
en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-
traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17
respectivamente) comparados con las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-
nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-
vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de
muerte ver Tabla 3
Este estudio demuestra la importancia que tiene el
perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-
ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se
evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-
toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances
en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-
ron construir perles moleculares de los tumores de
mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de
mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los
subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal
(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-
cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo
de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los
genes que identican a los tumores dentro de estas
cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-
ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo
que se ha creado una equivalente de estos subtipos
moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de
estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-
munohistoquiacutemica
Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-
troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde
el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del
triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B
(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-
tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple
negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale
et al 2009)
En este trabajo decidimos agrupar a los tumores
de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-
Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia
DISCUSIOacuteN
95
55
92
37
13
25
29
29
42
44
20
46
69
48
67
27
11
17
20
25
31
33
19
38
255
80
160
257
36
162
268
86
215
207
65
76
201 ndash 310
48 ndash 108
106 ndash 214
177 ndash 337
00 ndash 156
120 ndash 208
213 ndash 322
48 ndash 120
143 ndash 287
94 -321
24 ndash 96
29 ndash 123
10
18
12
10
18
13
10
21
12
10
19
17
12 ndash 26
08 ndash 16
09 -36
07 ndash 24
12 ndash 39
07 ndash 20
11 ndash 34
10 ndash 27
0007
0002
0393
0246
0101
0386
0022
0012
0600
0037
0025
0033
Todas las localizaciones
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Hueso
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Tejidos blandos
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Viacutescera
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia
Ndeg demuertes
Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)
IC 95 a RR P bIC 95 b
AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia
vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores
hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo
enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la
ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-
RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-
sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten
de receptores hormonales Decidimos agrupar a los
pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en
un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten
de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-
diente sucientemente uerte
En este estudio pudimos observar una asociacioacuten
signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-
ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico
Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-
llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-
yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute
un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute
como tumores con grado histoloacutegico pobremente
dierenciados seguidos por los tumores que expresa-
ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-
loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura
(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al
2009 Zhao et al 2009)
Cuando se evaluaron los patrones de recurren-
cia considerando el lugar de primera recurrencia
observamos un comportamiento distinto entre los
tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-
tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor
predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido
por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La
menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos
triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-
dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que
presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-
cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado
constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-
rrencias en tumores triple negativo pero se pudo
observar que los tumores los tumores con el enoti-
po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron
mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio
de metaacutestasis
Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad
se pudo observar el comportamiento agresivo de los
enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que
los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor
pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-
medad y sobrevida global previamente se ha descri-
to extensamente en la literatura que los tumores de
mama con enotipo luminal (aquellos que expresan
receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-
tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al
2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-
gos relativos de recurrencia pudimos observar que la
dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-
tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos
antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el
riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un
hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo
relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres
antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para
los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-
da luego de la recurrencia pudimos observar que el
enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-
tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo
mucho maacutes alto que los otros dos enotipos
En este estudio pudimos observar como el enoti-
po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para
predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de
que observamos que los enotipos triple negativo y
HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-
lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia
blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch
et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte
evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados
bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces
no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-
mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una
mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+
y triple negativo
En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+
se comportan como tumores altamente agresivos La
determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica
es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso
de la enermedad
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
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15 Sotiriou C Piccart MJ Taking gene-expression proling to the clinic whenwill molecular signatures become relevant to patient care Nat Rev Cancer20077545-53
16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635
17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6
18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press
19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10
20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del
diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522
8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005
9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20
al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S
45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S
46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051
46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011
2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)
3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre
2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
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Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
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Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
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REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
12 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 13
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27 Jo SA Hwang SH Kim SY Shin HJ Chung JS Sol MY Chang CL Lee EYQuantitation o whole blood Epstein-Barr virus DNA is useul or assessingtreatment response in patients with non-Hodgkins lymphomaInt J Lab Hema-tol 2010 Feb32(1 Pt 1)106-13
Presentamos el caso de una paciente mujer de 57 antildeos recientemente diagnosticada de caacutencerpulmonar Durante el rastreo PETCT para estadiaje se encuentra un segundo primario sincroacutenicode tiroides
En este reporte resaltamos el impacto cliacutenico en oncologiacutea del rastreo corporal del PETCT con18F-FDG para el descubrimiento de estos tipos de tumores malignos sincroacutenicos
Palabras clave PETCT tumor sincroacutenico diagnoacutestico precoz
RESUMEN
Hallazgo incidental de tumor maligno sincroacutenicotiroideo en rastreo PETCT con 18F-FDG en un
paciente con adenocarcinoma pulmonarJavier Palomino Rodriacuteguez1 Juan Mullo Pacoticona1 Ricardo Escalante Estrada2
1 Meacutedico asistente Medicina Nuclear Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute2 Meacutedico asistente Radiologiacutea Centro de Medicina Nuclear PETSCAN Peruacute
Sappho and Phaon 1809 Jacques-Louis David
14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15
Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-
teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y
continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total
con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se
evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475
luego en 504 (VN lt33 ngml)
En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por
sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute
muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-
trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos
campos pulmonares a predominio basal sin cambios
respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-
miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-
dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica
sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis
a distancia (Figura 5)
ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid
In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies
Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis
La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples
se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos
debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-
to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La
prevalencia de segundos primarios en pacientes on-
coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6
La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-
deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la
deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un
solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo
completo con una alta sensibilidad y especicidad
Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-
to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-
tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax
en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-
do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-
nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-
morales negativos
Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada
diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en
INTRODUCCIOacuteN
CASO CLIacuteNICO
Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas
mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-
no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo
de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de
1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-
tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por
TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-
noma
En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-
gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa
de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV
maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de
la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar
y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se
evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-
vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738
y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-
genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin
actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de
las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-
dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-
loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas
sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima
(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones
sospechosas de secundarismo
En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior
del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos
inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-
ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como
Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral
A
B
C
16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17
Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc
A
B
C
Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-
mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de
la literatura respecto a los tumores malignos primarios
muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073
y 1171
Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios
muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-
po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-
Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV
Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales
DISCUSIOacuteN
A
B
C
ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos
en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como
caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por
otro lado otros estudios han denido como un antildeo
el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres
muacuteltiples 3
El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-
tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-
temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de
diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-
cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de
doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a
medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-
mitantes4
En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-
cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-
das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-
dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser
auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica
estudiada con una prevalencia de segundo primario
de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-
lacionadas al haacutebito de umar7
Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad
y valor predictivo positivo del estudio FDG PET
CT al momento de realizar el estadiaje inicial por
neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-
todos de estudios convencionales para detectar
un segundo primario En una reciente publicacioacuten
por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT
detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en
hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-
da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el
alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a
un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-
croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten
la mama y el colon10
En el caso de nuestra paciente ue reerida con
una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-
sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo
del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-
monar de ceacutelulas no pequentildeas
El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo
del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y
18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19
aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la
combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar
compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten
mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres
et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-
samente el tumor primario debido a la exacta corre-
laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad
metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-
cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica
o pleural
Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-
portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-
tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en
un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron
una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios
PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado
por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-
tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-
lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser
uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El
rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo
de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia
ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y
con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21
En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una
herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores
malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-
maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol
muy importante en el manejo de las neoplasias de
pulmoacuten y tiroides
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21
Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana
RESUMEN
Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica
Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-
The Doctor and His Patient Jan Steen
22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23
ABSTRACT
dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo
Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes
Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad
Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry
Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype
Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent
Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease
Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de
mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-
cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-
tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado
histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y
HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico
del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)
Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA
mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-
neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente
a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos
de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas
moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-
tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes
subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos
luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos
que a pesar de haberse construidos con complejos al-
goritmos moleculares eran capaces de ser identica-
dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten
del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-
na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale
et al 2009)
En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-
gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-
pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica
que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a
comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos
que emplean cDNA microarrays que solo pueden
ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-
dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que
existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten
por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-
toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-
mica y los perles moleculares tiene un gran impacto
en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten
de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-
ponible Existen numerosos estudios que describen
un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-
tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009
Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al
2009)
Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-
trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de
mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-
munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-
tipos en aquellos que solo expresaron los receptores
hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-
INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos
y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-
presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2
[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los
tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o
no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B
respectivamente) en este estudio los incluimos como
un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una
variable independiente importante (Ross et al 1998
Ross et al 2003 Fritz et al 2005)
Disentildeo del estudio
Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran
base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con
caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-
tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante
los antildeos 2000 al 2002
Pacientes
De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-
vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las
historias cliacutenicas para determinar las principales ca-
racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad
Criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer
de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en
el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-
guimiento completo y material bioloacutegico disponible
Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-
terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de
seguimiento
Clasifcacioacuten de los enotipos
Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para
determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno
(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-
luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso
positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas
tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se
realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un
caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-
tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-
sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-
gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE
MATERIAL Y MEacuteTODOS
24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25
RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo
RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y
HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la
expresioacuten del RE o RP]
Anaacutelisis estadiacutestico
Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables
cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-
nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante
el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95
Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-
vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-
cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio
del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de
uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad
ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-
cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-
da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la
recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-
mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas
entre los grupos triple negativo versus no triple ne-
gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes
se calcularon los riesgos relativos para los dierentes
tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-
noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005
Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas
Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los
criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-
sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes
(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-
cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520
de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al
ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)
tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-
tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores
HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-
jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-
tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes
recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes
encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo
RESULTADOS
etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El
496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas
y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute
asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer
de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)
Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores
[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-
cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-
mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-
tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente
(598) mientras entre las pacientes en estadio III
no se observaron grandes dierencias No se observoacute
asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y
el enotipo tumoral (P=0194)
El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-
te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)
observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]
se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores
menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se
encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-
gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos
no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre
las pacientes con compromiso en los ganglios axila-
res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia
(557) mientras que entre las pacientes sin compro-
miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-
sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso
axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de
caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se
asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-
tre las pacientes con tumores bien dierenciados el
enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia
(199) mientras que entre los tumores pobremente
dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-
po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten
vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477
(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes
estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-
nicativa
Con respecto a la expresioacuten de marcadores el
625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del
receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de
progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten
de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten
descritas en la Tabla 1
Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002
543 (520)
414 (397)
87 (83)
518 (496)
526 (504)
163 (163)
526 (527)
309 (310)
46
264 (268)
629 (639)
92 (93)
59
497 (476)
547 (524)
97 (110)
468 (532)
315 (358)
164
498 (477)
546 (523)
652 (625)
392 (375)
506 (485)
538 (515)
313 (300)
731 (700)
257 (495)
202 (389)
60 (116)
243 (468)
276 (532)
89 (179)
247 (498)
160 (323)
23
151 (308)
309 (629)
31 (63)
28
230 (443)
289 (557)
83 (199)
256 (612)
79 (189)
101
252 (486)
267 (514)
500 (963)
19 (37)
388 (748)
131 (252)
0 (00)
519 (1000)
114 (538)
87 (410)
11 (52)
110 (519)
102 (481)
27 (136)
119 (598)
53 (266)
13
42 (213)
127 (645)
28 (142)
15
118 (557)
94 (443)
1 (06)
65 (367)
111 (627)
35
86 (406)
126 (594)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
172 (550)
125 (399)
16 (51)
165 (527)
148 (473)
47 (155)
160 (528)
96 (317)
10
71 (239)
193 (650)
33 (111)
16
149 (476)
164 (524)
13 (46)
147 (516)
125 (439)
28
160 (511)
153 (489)
152 (486)
161 (514)
118 (377)
195 (623)
313 (1000)
0 (00)
0006
0196
0194
0002
0021
lt0001
0051
NA
NA
NA
Edad n ()
lt50
50-69
70
Estado menopaacuteusico n ()
Premenopaacuteusica
Postmenopaacuteusica
Estadio AJCC n ()
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Desconocidoa
Tamantildeo tumoral n ()
le 20 cm
20 ndash 50 cm
gt 50 cm
Indeterminadoa
Compromiso axilar n ()
Positivo
Negativo
Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()
Bien dierenciado
Moderadamente dierenciado
Pobremente dierenciado
Indeterminadoa
Invasioacuten vascular o linfaacutetica
Positivo
Negativo
RE
Positivo
Negativo
RP
Positivo
Negativo
Her2
Positivo
Negativo
VariableTotal
n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]
n=519 (497)Triple negativon=212 (203)
HER2+n=313 (300)
P (pruebachi-cuadrado)
Abreviaciones
DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado
26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27
Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo
(primer lugar de recurrencia)
Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las
pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera
localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-
toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple
negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-
do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+
HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)
Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-
ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes
altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a
la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos
mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los
lugares de primera recurrencia se encuentran descri-
tos en la Tabla 2
Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer
de mama
Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de
los casos presentaron recurrencia local o a distancia
y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-
luar la sobrevida libre de enermedad estraticada
seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-
vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida
libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-
brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-
racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo
(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+
(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes
tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-
ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se
calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos
(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-
mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769
- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores
triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680
ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706
ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de
enermedad ver Graacuteco 1B
Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los
tres enotipos analizados se estimaron en periodos
anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre
las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer
de mama las pacientes con enotipo triple negativo
y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia
hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a
partir del cual en los tres grupos se pueden observar
tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-
erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-
to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-
tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de
muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos
despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D
Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos
75 (310)
56 (231)
39 (161)
17 (70)
17 (70)
16 (66)
91 (376)
15 (62)
37 (389)
22 (232)
20 (211)
5 (53)
9 (95)
3 (32)
25 (263)
6 (63)
13 (236)
11 (200)
1 (18)
5 (91)
2 (36)
5 (91)
27 (491)
4 (73)
25 (272)
23 (250)
18 (196)
7 (76)
6 (65)
8 (87)
39 (424)
5 (54)
Hueso
Pulmoacuten
Hiacutegado
Nodos distantes
Pleuralperitoneal
Cerebro
Otros tejidos blandos
Otros
Sitio de recurrenciaTotal
n=242[RE+ yo RP+ HER2-]
n=95 (393)Triple negativon=55 (227)
HER2+n=92 (380)
Eecto del enotipo en la sobrevida
postrecurrencia
El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-
dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente
signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con
tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-
brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)
comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-
mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde
ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-
cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya
recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-
ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
A
P=0001
Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a g l o b a l
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
B
P=0005
1086420
Antildeos
020
015
010
005
000
R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
C
1086420
Antildeos
010
008
006
004
002
000
R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
D
dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-
nicativamente menor en las pacientes con primera
recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple
negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes
con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple
negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-
brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-
mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se
observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con
tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con
respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+
HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar
a las pacientes con primera recurrencia en tejidos
blandos donde los tumores triple negativo tuvieron
28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29
un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto
a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al
dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia
en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-
traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17
respectivamente) comparados con las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-
nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-
vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de
muerte ver Tabla 3
Este estudio demuestra la importancia que tiene el
perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-
ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se
evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-
toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances
en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-
ron construir perles moleculares de los tumores de
mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de
mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los
subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal
(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-
cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo
de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los
genes que identican a los tumores dentro de estas
cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-
ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo
que se ha creado una equivalente de estos subtipos
moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de
estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-
munohistoquiacutemica
Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-
troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde
el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del
triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B
(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-
tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple
negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale
et al 2009)
En este trabajo decidimos agrupar a los tumores
de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-
Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia
DISCUSIOacuteN
95
55
92
37
13
25
29
29
42
44
20
46
69
48
67
27
11
17
20
25
31
33
19
38
255
80
160
257
36
162
268
86
215
207
65
76
201 ndash 310
48 ndash 108
106 ndash 214
177 ndash 337
00 ndash 156
120 ndash 208
213 ndash 322
48 ndash 120
143 ndash 287
94 -321
24 ndash 96
29 ndash 123
10
18
12
10
18
13
10
21
12
10
19
17
12 ndash 26
08 ndash 16
09 -36
07 ndash 24
12 ndash 39
07 ndash 20
11 ndash 34
10 ndash 27
0007
0002
0393
0246
0101
0386
0022
0012
0600
0037
0025
0033
Todas las localizaciones
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Hueso
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Tejidos blandos
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Viacutescera
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia
Ndeg demuertes
Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)
IC 95 a RR P bIC 95 b
AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia
vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores
hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo
enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la
ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-
RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-
sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten
de receptores hormonales Decidimos agrupar a los
pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en
un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten
de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-
diente sucientemente uerte
En este estudio pudimos observar una asociacioacuten
signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-
ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico
Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-
llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-
yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute
un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute
como tumores con grado histoloacutegico pobremente
dierenciados seguidos por los tumores que expresa-
ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-
loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura
(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al
2009 Zhao et al 2009)
Cuando se evaluaron los patrones de recurren-
cia considerando el lugar de primera recurrencia
observamos un comportamiento distinto entre los
tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-
tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor
predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido
por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La
menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos
triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-
dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que
presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-
cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado
constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-
rrencias en tumores triple negativo pero se pudo
observar que los tumores los tumores con el enoti-
po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron
mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio
de metaacutestasis
Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad
se pudo observar el comportamiento agresivo de los
enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que
los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor
pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-
medad y sobrevida global previamente se ha descri-
to extensamente en la literatura que los tumores de
mama con enotipo luminal (aquellos que expresan
receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-
tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al
2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-
gos relativos de recurrencia pudimos observar que la
dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-
tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos
antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el
riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un
hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo
relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres
antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para
los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-
da luego de la recurrencia pudimos observar que el
enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-
tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo
mucho maacutes alto que los otros dos enotipos
En este estudio pudimos observar como el enoti-
po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para
predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de
que observamos que los enotipos triple negativo y
HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-
lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia
blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch
et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte
evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados
bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces
no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-
mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una
mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+
y triple negativo
En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+
se comportan como tumores altamente agresivos La
determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica
es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso
de la enermedad
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
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diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522
8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005
9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20
al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
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Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
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C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
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DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
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REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
14 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 15
Carcinoma Papilar de Tiroides Bien Dierenciado Pos-
teriormente recibioacute tratamiento ablativo con I-131 y
continuoacute en controles uacuteltimo rastreo corporal total
con I-131 negativo En control cliacutenico (laboratorio) se
evidencia elevacioacuten progresiva de Cyra 21-1 en 475
luego en 504 (VN lt33 ngml)
En agosto 2011 se realiza nuevo estudio PETCT por
sospecha de recurrencia En el estudio se evidencioacute
muacuteltiples noacutedulos de hasta 5 mm sin actividad demos-
trable por su pequentildeo tamantildeo localizado en ambos
campos pulmonares a predominio basal sin cambios
respecto al estudio previo que ameritariacutean segui-
miento tomograacuteco posterior Resto del scan sin evi-
dencia de lesiones de actividad metaboacutelica patoloacutegica
sugestivas de recurrencia loco regional yo metaacutestasis
a distancia (Figura 5)
ABSTRACTWe report the case o a 57 year old woman recently diagnosed with lung cancer During scanning o PETCT or staging we ound a synchronous second primary thyroid
In this report we highlight the clinical impact in oncology using the body scan PETCT with18F-FDG or the discovery o these types o synchronous malignancies
Key words PETCT syncrhonous tumor early diagnosis
La deteccioacuten de tumores primarios malignos muacuteltiples
se ha ido incrementando en estos uacuteltimos tiempos
debido a los avances en la tecnologiacutea y al incremen-
to de la supervivencia de los pacientes con caacutencer La
prevalencia de segundos primarios en pacientes on-
coloacutegicos se ha reportado de hasta un 55 6
La tecnologiacutea del PETCT con 18F-FDG (18F-fuor-
deoxiglucosa) es un instrumento muy valioso en la
deteccioacuten de este tipo de patologiacutea debido que en un
solo estudio se puede obtener un rastreo de cuerpo
completo con una alta sensibilidad y especicidad
Paciente mujer de 57 antildeos hipotiroidea en tratamien-
to tabaquismo por 25 antildeos En control meacutedico de ru-
tina en marzo 2010 se realiza una radiograiacutea de toacuterax
en la cual se evidencia un noacutedulo en pulmoacuten izquier-
do Examen iacutesico dentro de liacutemites normales uncio-
nes vitales exaacutemenes de laboratorio y marcadores tu-
morales negativos
Se le realizoacute una tomograiacutea axial computarizada
diagnostica (cerebro toacuterax abdomen y pelvis) en
INTRODUCCIOacuteN
CASO CLIacuteNICO
Figura 1 MIP (Maximun Intensity Projection) Muestraaacutereas ocales de hipermetabolismo patoloacutegico a nivel dela regioacuten cervical baja izquierda y en la regioacuten toraacutecicaEl resto de aacutereas de actividad metaboacutelica corresponde azonas de captacioacuten fsioloacutegicas
mayo 2010 la cual mostroacute una lesioacuten ocal de contor-
no lobulado en el loacutebulo inerior pulmonar izquierdo
de 3x2cm Ademaacutes imagen de aspecto cistoideo de
1cm en el proceso uncinado del paacutencreas Fue some-
tida a broncobroscopiacutea y luego a biopsia guiada por
TAC El inorme anaacutetomo-patoloacutegico ue Adenocarci-
noma
En mayo 2010 se realiza PETCT para Estadiaje (Fi-
gura 1) evidenciaacutendose imagen nodular hipodensa
de 1cm con actividad metaboacutelica elevada con SUV
maacutex en 798 y VOI en 252cc en el loacutebulo izquierdo de
la tiroides (Figura 2) (SUV valor de captacioacuten estaacutendar
y VOI volumen de actividad tumoral) Asimismo se
evidencia una lesioacuten multilobulada de 26cm con acti-
vidad metaboacutelica incrementada con SUV maacutex en 738
y VOI en 634cc (Figura 3) ademaacutes de muacuteltiples imaacute-
genes de apariencia micronodular de hasta 5 mm sin
actividad metaboacutelica demostrable por el tamantildeo de
las mismas en ambos campos pulmonares No se evi-
dencia adenomegalias con actividad metaboacutelica pato-
loacutegica en mediastino ni en el resto del scan Paacutencreas
sin lesioacuten ocal metaboacutelica tumoral en su pareacutenquima
(Figura 4) Resto del estudio negativo para lesiones
sospechosas de secundarismo
En junio 2010 ue sometida a lobectomiacutea inerior
del pulmoacuten izquierdo y a tiroidectomiacutea total cuyos
inormes anaacutetomo-patoloacutegicos ueron Adenocarcino-
ma Pulmonar Moderadamente Dierenciado asiacute como
Figura 2 Imagen axial del cuello a nivel de laglaacutendula tiroides A PET evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelicaB CT lesioacuten nodular hipodensa de1 cm en loacutebulo tiroideo izquierdoC PETCT lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en loacutebulo tiroideo izquierdo con SUVmaacutex 798 y VOI 252ccSUV valor de captacioacuten estaacutendar y VOI volumen deactividad tumoral
A
B
C
16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17
Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc
A
B
C
Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-
mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de
la literatura respecto a los tumores malignos primarios
muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073
y 1171
Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios
muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-
po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-
Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV
Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales
DISCUSIOacuteN
A
B
C
ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos
en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como
caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por
otro lado otros estudios han denido como un antildeo
el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres
muacuteltiples 3
El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-
tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-
temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de
diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-
cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de
doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a
medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-
mitantes4
En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-
cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-
das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-
dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser
auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica
estudiada con una prevalencia de segundo primario
de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-
lacionadas al haacutebito de umar7
Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad
y valor predictivo positivo del estudio FDG PET
CT al momento de realizar el estadiaje inicial por
neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-
todos de estudios convencionales para detectar
un segundo primario En una reciente publicacioacuten
por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT
detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en
hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-
da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el
alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a
un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-
croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten
la mama y el colon10
En el caso de nuestra paciente ue reerida con
una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-
sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo
del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-
monar de ceacutelulas no pequentildeas
El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo
del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y
18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19
aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la
combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar
compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten
mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres
et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-
samente el tumor primario debido a la exacta corre-
laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad
metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-
cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica
o pleural
Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-
portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-
tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en
un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron
una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios
PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado
por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-
tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-
lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser
uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El
rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo
de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia
ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y
con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21
En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una
herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores
malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-
maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol
muy importante en el manejo de las neoplasias de
pulmoacuten y tiroides
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21
Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana
RESUMEN
Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica
Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-
The Doctor and His Patient Jan Steen
22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23
ABSTRACT
dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo
Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes
Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad
Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry
Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype
Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent
Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease
Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de
mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-
cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-
tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado
histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y
HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico
del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)
Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA
mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-
neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente
a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos
de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas
moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-
tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes
subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos
luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos
que a pesar de haberse construidos con complejos al-
goritmos moleculares eran capaces de ser identica-
dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten
del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-
na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale
et al 2009)
En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-
gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-
pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica
que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a
comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos
que emplean cDNA microarrays que solo pueden
ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-
dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que
existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten
por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-
toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-
mica y los perles moleculares tiene un gran impacto
en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten
de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-
ponible Existen numerosos estudios que describen
un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-
tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009
Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al
2009)
Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-
trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de
mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-
munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-
tipos en aquellos que solo expresaron los receptores
hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-
INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos
y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-
presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2
[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los
tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o
no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B
respectivamente) en este estudio los incluimos como
un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una
variable independiente importante (Ross et al 1998
Ross et al 2003 Fritz et al 2005)
Disentildeo del estudio
Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran
base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con
caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-
tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante
los antildeos 2000 al 2002
Pacientes
De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-
vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las
historias cliacutenicas para determinar las principales ca-
racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad
Criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer
de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en
el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-
guimiento completo y material bioloacutegico disponible
Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-
terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de
seguimiento
Clasifcacioacuten de los enotipos
Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para
determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno
(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-
luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso
positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas
tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se
realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un
caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-
tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-
sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-
gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE
MATERIAL Y MEacuteTODOS
24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25
RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo
RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y
HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la
expresioacuten del RE o RP]
Anaacutelisis estadiacutestico
Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables
cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-
nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante
el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95
Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-
vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-
cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio
del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de
uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad
ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-
cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-
da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la
recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-
mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas
entre los grupos triple negativo versus no triple ne-
gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes
se calcularon los riesgos relativos para los dierentes
tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-
noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005
Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas
Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los
criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-
sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes
(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-
cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520
de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al
ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)
tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-
tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores
HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-
jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-
tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes
recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes
encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo
RESULTADOS
etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El
496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas
y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute
asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer
de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)
Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores
[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-
cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-
mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-
tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente
(598) mientras entre las pacientes en estadio III
no se observaron grandes dierencias No se observoacute
asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y
el enotipo tumoral (P=0194)
El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-
te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)
observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]
se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores
menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se
encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-
gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos
no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre
las pacientes con compromiso en los ganglios axila-
res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia
(557) mientras que entre las pacientes sin compro-
miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-
sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso
axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de
caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se
asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-
tre las pacientes con tumores bien dierenciados el
enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia
(199) mientras que entre los tumores pobremente
dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-
po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten
vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477
(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes
estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-
nicativa
Con respecto a la expresioacuten de marcadores el
625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del
receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de
progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten
de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten
descritas en la Tabla 1
Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002
543 (520)
414 (397)
87 (83)
518 (496)
526 (504)
163 (163)
526 (527)
309 (310)
46
264 (268)
629 (639)
92 (93)
59
497 (476)
547 (524)
97 (110)
468 (532)
315 (358)
164
498 (477)
546 (523)
652 (625)
392 (375)
506 (485)
538 (515)
313 (300)
731 (700)
257 (495)
202 (389)
60 (116)
243 (468)
276 (532)
89 (179)
247 (498)
160 (323)
23
151 (308)
309 (629)
31 (63)
28
230 (443)
289 (557)
83 (199)
256 (612)
79 (189)
101
252 (486)
267 (514)
500 (963)
19 (37)
388 (748)
131 (252)
0 (00)
519 (1000)
114 (538)
87 (410)
11 (52)
110 (519)
102 (481)
27 (136)
119 (598)
53 (266)
13
42 (213)
127 (645)
28 (142)
15
118 (557)
94 (443)
1 (06)
65 (367)
111 (627)
35
86 (406)
126 (594)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
172 (550)
125 (399)
16 (51)
165 (527)
148 (473)
47 (155)
160 (528)
96 (317)
10
71 (239)
193 (650)
33 (111)
16
149 (476)
164 (524)
13 (46)
147 (516)
125 (439)
28
160 (511)
153 (489)
152 (486)
161 (514)
118 (377)
195 (623)
313 (1000)
0 (00)
0006
0196
0194
0002
0021
lt0001
0051
NA
NA
NA
Edad n ()
lt50
50-69
70
Estado menopaacuteusico n ()
Premenopaacuteusica
Postmenopaacuteusica
Estadio AJCC n ()
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Desconocidoa
Tamantildeo tumoral n ()
le 20 cm
20 ndash 50 cm
gt 50 cm
Indeterminadoa
Compromiso axilar n ()
Positivo
Negativo
Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()
Bien dierenciado
Moderadamente dierenciado
Pobremente dierenciado
Indeterminadoa
Invasioacuten vascular o linfaacutetica
Positivo
Negativo
RE
Positivo
Negativo
RP
Positivo
Negativo
Her2
Positivo
Negativo
VariableTotal
n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]
n=519 (497)Triple negativon=212 (203)
HER2+n=313 (300)
P (pruebachi-cuadrado)
Abreviaciones
DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado
26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27
Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo
(primer lugar de recurrencia)
Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las
pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera
localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-
toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple
negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-
do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+
HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)
Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-
ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes
altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a
la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos
mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los
lugares de primera recurrencia se encuentran descri-
tos en la Tabla 2
Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer
de mama
Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de
los casos presentaron recurrencia local o a distancia
y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-
luar la sobrevida libre de enermedad estraticada
seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-
vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida
libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-
brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-
racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo
(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+
(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes
tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-
ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se
calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos
(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-
mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769
- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores
triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680
ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706
ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de
enermedad ver Graacuteco 1B
Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los
tres enotipos analizados se estimaron en periodos
anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre
las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer
de mama las pacientes con enotipo triple negativo
y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia
hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a
partir del cual en los tres grupos se pueden observar
tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-
erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-
to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-
tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de
muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos
despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D
Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos
75 (310)
56 (231)
39 (161)
17 (70)
17 (70)
16 (66)
91 (376)
15 (62)
37 (389)
22 (232)
20 (211)
5 (53)
9 (95)
3 (32)
25 (263)
6 (63)
13 (236)
11 (200)
1 (18)
5 (91)
2 (36)
5 (91)
27 (491)
4 (73)
25 (272)
23 (250)
18 (196)
7 (76)
6 (65)
8 (87)
39 (424)
5 (54)
Hueso
Pulmoacuten
Hiacutegado
Nodos distantes
Pleuralperitoneal
Cerebro
Otros tejidos blandos
Otros
Sitio de recurrenciaTotal
n=242[RE+ yo RP+ HER2-]
n=95 (393)Triple negativon=55 (227)
HER2+n=92 (380)
Eecto del enotipo en la sobrevida
postrecurrencia
El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-
dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente
signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con
tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-
brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)
comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-
mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde
ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-
cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya
recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-
ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
A
P=0001
Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a g l o b a l
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
B
P=0005
1086420
Antildeos
020
015
010
005
000
R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
C
1086420
Antildeos
010
008
006
004
002
000
R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
D
dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-
nicativamente menor en las pacientes con primera
recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple
negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes
con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple
negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-
brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-
mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se
observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con
tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con
respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+
HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar
a las pacientes con primera recurrencia en tejidos
blandos donde los tumores triple negativo tuvieron
28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29
un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto
a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al
dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia
en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-
traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17
respectivamente) comparados con las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-
nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-
vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de
muerte ver Tabla 3
Este estudio demuestra la importancia que tiene el
perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-
ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se
evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-
toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances
en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-
ron construir perles moleculares de los tumores de
mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de
mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los
subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal
(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-
cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo
de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los
genes que identican a los tumores dentro de estas
cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-
ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo
que se ha creado una equivalente de estos subtipos
moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de
estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-
munohistoquiacutemica
Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-
troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde
el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del
triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B
(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-
tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple
negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale
et al 2009)
En este trabajo decidimos agrupar a los tumores
de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-
Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia
DISCUSIOacuteN
95
55
92
37
13
25
29
29
42
44
20
46
69
48
67
27
11
17
20
25
31
33
19
38
255
80
160
257
36
162
268
86
215
207
65
76
201 ndash 310
48 ndash 108
106 ndash 214
177 ndash 337
00 ndash 156
120 ndash 208
213 ndash 322
48 ndash 120
143 ndash 287
94 -321
24 ndash 96
29 ndash 123
10
18
12
10
18
13
10
21
12
10
19
17
12 ndash 26
08 ndash 16
09 -36
07 ndash 24
12 ndash 39
07 ndash 20
11 ndash 34
10 ndash 27
0007
0002
0393
0246
0101
0386
0022
0012
0600
0037
0025
0033
Todas las localizaciones
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Hueso
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Tejidos blandos
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Viacutescera
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia
Ndeg demuertes
Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)
IC 95 a RR P bIC 95 b
AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia
vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores
hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo
enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la
ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-
RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-
sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten
de receptores hormonales Decidimos agrupar a los
pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en
un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten
de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-
diente sucientemente uerte
En este estudio pudimos observar una asociacioacuten
signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-
ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico
Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-
llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-
yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute
un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute
como tumores con grado histoloacutegico pobremente
dierenciados seguidos por los tumores que expresa-
ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-
loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura
(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al
2009 Zhao et al 2009)
Cuando se evaluaron los patrones de recurren-
cia considerando el lugar de primera recurrencia
observamos un comportamiento distinto entre los
tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-
tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor
predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido
por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La
menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos
triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-
dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que
presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-
cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado
constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-
rrencias en tumores triple negativo pero se pudo
observar que los tumores los tumores con el enoti-
po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron
mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio
de metaacutestasis
Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad
se pudo observar el comportamiento agresivo de los
enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que
los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor
pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-
medad y sobrevida global previamente se ha descri-
to extensamente en la literatura que los tumores de
mama con enotipo luminal (aquellos que expresan
receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-
tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al
2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-
gos relativos de recurrencia pudimos observar que la
dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-
tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos
antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el
riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un
hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo
relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres
antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para
los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-
da luego de la recurrencia pudimos observar que el
enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-
tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo
mucho maacutes alto que los otros dos enotipos
En este estudio pudimos observar como el enoti-
po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para
predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de
que observamos que los enotipos triple negativo y
HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-
lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia
blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch
et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte
evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados
bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces
no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-
mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una
mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+
y triple negativo
En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+
se comportan como tumores altamente agresivos La
determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica
es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso
de la enermedad
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
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20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del
diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
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2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
16 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 17
Figura 3 Imagen axial del toacuterax A PET lesioacuten ocalhipermetaboacutelica en pulmoacuten izquierdo B CT lesioacutenmultilobulada de contornos irregulares de 26 cm dediaacutemetro en loacutebulo inerior pulmonar izquierdo C PET CT lesioacuten multilobulada hipermetaboacutelica en loacutebuloinerior pulmonar izquierdo con SUV maacutex 738 y VOI634 cc
A
B
C
Los tumores malignos primarios muacuteltiples en un mis-
mo paciente son relativamente raros En la revisioacuten de
la literatura respecto a los tumores malignos primarios
muacuteltiples la tasa de ocurrencia global es entre 073
y 1171
Moertel et al2 clasicoacute los caacutenceres primarios
muacuteltiples como los que se observan al mismo tiem-
po o dentro de los seis primeros meses como caacuten-
Figura 4 Imagen axial del abdomen a nivel delpaacutencreas A PET no hay evidencia de lesioacuten ocalhipermetaboacutelica B CT paacutencreas dentro de liacutemitesmoroloacutegicos normales C PETCT paacutencreas sinevidencia de lesioacuten moroloacutegica ni metaboacutelicatumoralCT sin contraste iodado EV
Figura 5 Imagen MIP del estudio PETCT controlde agosto 2011 donde no se evidencia ocoshipermetaboacutelicos tumorales
DISCUSIOacuteN
A
B
C
ceres primarios muacuteltiples sincroacutenicos y en los casos
en que se desarrollaraacute en maacutes de seis meses como
caacutenceres primarios muacuteltiples metacroacutenicos Por
otro lado otros estudios han denido como un antildeo
el tiempo de la divisioacuten de estos tipos de caacutenceres
muacuteltiples 3
El nuacutemero de pacientes con diagnoacutesticos de muacutel-
tiples caacutenceres primarios se ha incrementado recien-
temente esto debido a la mejora de las teacutecnicas de
diagnoacutestico y a la mayor supervivencia de los pa-
cientes con caacutencer Sin embargo la mayoriacutea son de
doble caacutencer primario y la incidencia disminuye a
medida que aumenta el nuacutemero de caacutenceres conco-
mitantes4
En un estudio de cohorte con pacientes oncoloacutegi-
cos Agress et al5 encontraron lesiones no sospecha-
das en 17 de los PETCT de cuerpo entero realiza-
dos por neoplasia conocida Este hallazgo puede ser
auacuten mayor dependiendo de la poblacioacuten oncoloacutegica
estudiada con una prevalencia de segundo primario
de hasta el 556 y es maacutes elevada en neoplasias re-
lacionadas al haacutebito de umar7
Asiacute Choi et al8 encontraron una alta sensibilidad
y valor predictivo positivo del estudio FDG PET
CT al momento de realizar el estadiaje inicial por
neoplasia conocida en comparacioacuten con los meacute-
todos de estudios convencionales para detectar
un segundo primario En una reciente publicacioacuten
por Bowman et al9 reportoacute que el estudio PETCT
detectoacute una neoplasia sincroacutenica no sospechada en
hasta 48 de los pacientes con neoplasia conoci-
da Factores de riesgo como el haacutebito de umar el
alcohol o actores geneacuteticos pueden predisponer a
un paciente hacia el desarrollo de una neoplasia sin-
croacutenica siendo los lugares maacutes comunes el pulmoacuten
la mama y el colon10
En el caso de nuestra paciente ue reerida con
una lesioacuten pulmonar izquierda con estudio de biop-
sia Adenocarcinoma pulmonar por lo que el motivo
del estudio PETCT era el estadiaje de un caacutencer pul-
monar de ceacutelulas no pequentildeas
El valor del estudio 18F-FDG PETCT en el manejo
del caacutencer de pulmoacuten estaacute ampliamente aprobado y
18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19
aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la
combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar
compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten
mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres
et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-
samente el tumor primario debido a la exacta corre-
laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad
metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-
cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica
o pleural
Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-
portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-
tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en
un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron
una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios
PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado
por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-
tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-
lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser
uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El
rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo
de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia
ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y
con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21
En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una
herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores
malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-
maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol
muy importante en el manejo de las neoplasias de
pulmoacuten y tiroides
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21
Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana
RESUMEN
Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica
Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-
The Doctor and His Patient Jan Steen
22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23
ABSTRACT
dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo
Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes
Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad
Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry
Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype
Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent
Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease
Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de
mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-
cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-
tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado
histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y
HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico
del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)
Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA
mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-
neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente
a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos
de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas
moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-
tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes
subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos
luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos
que a pesar de haberse construidos con complejos al-
goritmos moleculares eran capaces de ser identica-
dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten
del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-
na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale
et al 2009)
En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-
gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-
pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica
que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a
comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos
que emplean cDNA microarrays que solo pueden
ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-
dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que
existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten
por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-
toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-
mica y los perles moleculares tiene un gran impacto
en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten
de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-
ponible Existen numerosos estudios que describen
un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-
tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009
Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al
2009)
Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-
trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de
mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-
munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-
tipos en aquellos que solo expresaron los receptores
hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-
INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos
y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-
presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2
[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los
tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o
no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B
respectivamente) en este estudio los incluimos como
un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una
variable independiente importante (Ross et al 1998
Ross et al 2003 Fritz et al 2005)
Disentildeo del estudio
Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran
base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con
caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-
tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante
los antildeos 2000 al 2002
Pacientes
De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-
vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las
historias cliacutenicas para determinar las principales ca-
racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad
Criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer
de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en
el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-
guimiento completo y material bioloacutegico disponible
Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-
terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de
seguimiento
Clasifcacioacuten de los enotipos
Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para
determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno
(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-
luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso
positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas
tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se
realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un
caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-
tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-
sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-
gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE
MATERIAL Y MEacuteTODOS
24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25
RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo
RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y
HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la
expresioacuten del RE o RP]
Anaacutelisis estadiacutestico
Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables
cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-
nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante
el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95
Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-
vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-
cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio
del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de
uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad
ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-
cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-
da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la
recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-
mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas
entre los grupos triple negativo versus no triple ne-
gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes
se calcularon los riesgos relativos para los dierentes
tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-
noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005
Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas
Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los
criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-
sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes
(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-
cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520
de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al
ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)
tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-
tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores
HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-
jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-
tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes
recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes
encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo
RESULTADOS
etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El
496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas
y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute
asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer
de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)
Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores
[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-
cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-
mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-
tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente
(598) mientras entre las pacientes en estadio III
no se observaron grandes dierencias No se observoacute
asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y
el enotipo tumoral (P=0194)
El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-
te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)
observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]
se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores
menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se
encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-
gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos
no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre
las pacientes con compromiso en los ganglios axila-
res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia
(557) mientras que entre las pacientes sin compro-
miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-
sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso
axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de
caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se
asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-
tre las pacientes con tumores bien dierenciados el
enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia
(199) mientras que entre los tumores pobremente
dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-
po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten
vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477
(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes
estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-
nicativa
Con respecto a la expresioacuten de marcadores el
625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del
receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de
progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten
de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten
descritas en la Tabla 1
Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002
543 (520)
414 (397)
87 (83)
518 (496)
526 (504)
163 (163)
526 (527)
309 (310)
46
264 (268)
629 (639)
92 (93)
59
497 (476)
547 (524)
97 (110)
468 (532)
315 (358)
164
498 (477)
546 (523)
652 (625)
392 (375)
506 (485)
538 (515)
313 (300)
731 (700)
257 (495)
202 (389)
60 (116)
243 (468)
276 (532)
89 (179)
247 (498)
160 (323)
23
151 (308)
309 (629)
31 (63)
28
230 (443)
289 (557)
83 (199)
256 (612)
79 (189)
101
252 (486)
267 (514)
500 (963)
19 (37)
388 (748)
131 (252)
0 (00)
519 (1000)
114 (538)
87 (410)
11 (52)
110 (519)
102 (481)
27 (136)
119 (598)
53 (266)
13
42 (213)
127 (645)
28 (142)
15
118 (557)
94 (443)
1 (06)
65 (367)
111 (627)
35
86 (406)
126 (594)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
172 (550)
125 (399)
16 (51)
165 (527)
148 (473)
47 (155)
160 (528)
96 (317)
10
71 (239)
193 (650)
33 (111)
16
149 (476)
164 (524)
13 (46)
147 (516)
125 (439)
28
160 (511)
153 (489)
152 (486)
161 (514)
118 (377)
195 (623)
313 (1000)
0 (00)
0006
0196
0194
0002
0021
lt0001
0051
NA
NA
NA
Edad n ()
lt50
50-69
70
Estado menopaacuteusico n ()
Premenopaacuteusica
Postmenopaacuteusica
Estadio AJCC n ()
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Desconocidoa
Tamantildeo tumoral n ()
le 20 cm
20 ndash 50 cm
gt 50 cm
Indeterminadoa
Compromiso axilar n ()
Positivo
Negativo
Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()
Bien dierenciado
Moderadamente dierenciado
Pobremente dierenciado
Indeterminadoa
Invasioacuten vascular o linfaacutetica
Positivo
Negativo
RE
Positivo
Negativo
RP
Positivo
Negativo
Her2
Positivo
Negativo
VariableTotal
n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]
n=519 (497)Triple negativon=212 (203)
HER2+n=313 (300)
P (pruebachi-cuadrado)
Abreviaciones
DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado
26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27
Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo
(primer lugar de recurrencia)
Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las
pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera
localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-
toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple
negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-
do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+
HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)
Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-
ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes
altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a
la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos
mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los
lugares de primera recurrencia se encuentran descri-
tos en la Tabla 2
Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer
de mama
Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de
los casos presentaron recurrencia local o a distancia
y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-
luar la sobrevida libre de enermedad estraticada
seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-
vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida
libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-
brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-
racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo
(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+
(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes
tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-
ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se
calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos
(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-
mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769
- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores
triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680
ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706
ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de
enermedad ver Graacuteco 1B
Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los
tres enotipos analizados se estimaron en periodos
anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre
las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer
de mama las pacientes con enotipo triple negativo
y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia
hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a
partir del cual en los tres grupos se pueden observar
tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-
erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-
to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-
tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de
muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos
despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D
Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos
75 (310)
56 (231)
39 (161)
17 (70)
17 (70)
16 (66)
91 (376)
15 (62)
37 (389)
22 (232)
20 (211)
5 (53)
9 (95)
3 (32)
25 (263)
6 (63)
13 (236)
11 (200)
1 (18)
5 (91)
2 (36)
5 (91)
27 (491)
4 (73)
25 (272)
23 (250)
18 (196)
7 (76)
6 (65)
8 (87)
39 (424)
5 (54)
Hueso
Pulmoacuten
Hiacutegado
Nodos distantes
Pleuralperitoneal
Cerebro
Otros tejidos blandos
Otros
Sitio de recurrenciaTotal
n=242[RE+ yo RP+ HER2-]
n=95 (393)Triple negativon=55 (227)
HER2+n=92 (380)
Eecto del enotipo en la sobrevida
postrecurrencia
El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-
dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente
signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con
tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-
brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)
comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-
mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde
ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-
cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya
recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-
ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
A
P=0001
Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a g l o b a l
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
B
P=0005
1086420
Antildeos
020
015
010
005
000
R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
C
1086420
Antildeos
010
008
006
004
002
000
R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
D
dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-
nicativamente menor en las pacientes con primera
recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple
negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes
con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple
negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-
brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-
mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se
observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con
tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con
respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+
HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar
a las pacientes con primera recurrencia en tejidos
blandos donde los tumores triple negativo tuvieron
28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29
un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto
a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al
dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia
en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-
traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17
respectivamente) comparados con las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-
nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-
vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de
muerte ver Tabla 3
Este estudio demuestra la importancia que tiene el
perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-
ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se
evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-
toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances
en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-
ron construir perles moleculares de los tumores de
mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de
mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los
subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal
(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-
cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo
de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los
genes que identican a los tumores dentro de estas
cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-
ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo
que se ha creado una equivalente de estos subtipos
moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de
estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-
munohistoquiacutemica
Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-
troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde
el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del
triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B
(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-
tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple
negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale
et al 2009)
En este trabajo decidimos agrupar a los tumores
de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-
Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia
DISCUSIOacuteN
95
55
92
37
13
25
29
29
42
44
20
46
69
48
67
27
11
17
20
25
31
33
19
38
255
80
160
257
36
162
268
86
215
207
65
76
201 ndash 310
48 ndash 108
106 ndash 214
177 ndash 337
00 ndash 156
120 ndash 208
213 ndash 322
48 ndash 120
143 ndash 287
94 -321
24 ndash 96
29 ndash 123
10
18
12
10
18
13
10
21
12
10
19
17
12 ndash 26
08 ndash 16
09 -36
07 ndash 24
12 ndash 39
07 ndash 20
11 ndash 34
10 ndash 27
0007
0002
0393
0246
0101
0386
0022
0012
0600
0037
0025
0033
Todas las localizaciones
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Hueso
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Tejidos blandos
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Viacutescera
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia
Ndeg demuertes
Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)
IC 95 a RR P bIC 95 b
AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia
vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores
hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo
enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la
ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-
RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-
sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten
de receptores hormonales Decidimos agrupar a los
pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en
un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten
de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-
diente sucientemente uerte
En este estudio pudimos observar una asociacioacuten
signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-
ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico
Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-
llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-
yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute
un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute
como tumores con grado histoloacutegico pobremente
dierenciados seguidos por los tumores que expresa-
ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-
loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura
(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al
2009 Zhao et al 2009)
Cuando se evaluaron los patrones de recurren-
cia considerando el lugar de primera recurrencia
observamos un comportamiento distinto entre los
tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-
tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor
predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido
por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La
menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos
triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-
dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que
presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-
cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado
constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-
rrencias en tumores triple negativo pero se pudo
observar que los tumores los tumores con el enoti-
po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron
mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio
de metaacutestasis
Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad
se pudo observar el comportamiento agresivo de los
enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que
los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor
pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-
medad y sobrevida global previamente se ha descri-
to extensamente en la literatura que los tumores de
mama con enotipo luminal (aquellos que expresan
receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-
tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al
2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-
gos relativos de recurrencia pudimos observar que la
dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-
tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos
antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el
riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un
hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo
relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres
antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para
los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-
da luego de la recurrencia pudimos observar que el
enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-
tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo
mucho maacutes alto que los otros dos enotipos
En este estudio pudimos observar como el enoti-
po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para
predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de
que observamos que los enotipos triple negativo y
HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-
lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia
blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch
et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte
evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados
bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces
no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-
mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una
mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+
y triple negativo
En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+
se comportan como tumores altamente agresivos La
determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica
es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso
de la enermedad
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
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20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del
diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005
9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20
al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
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2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
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REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
18 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 19
aceptado11-14 Asiacute Lardinois et al15 encontroacute que la
combinacioacuten PETCT es la maacutes precisa en demostrar
compromiso de pared toraacutecica diaragma e invasioacuten
mediastinal comparada con el PET o CT solo Goerres
et al16 observoacute que la imagen PETCT delinea preci-
samente el tumor primario debido a la exacta corre-
laciona anatoacutemica con la captacioacuten de la actividad
metaboacutelica lo que a su vez ayuda a mejorar la detec-
cioacuten de cualquier compromiso de la pared toraacutecica
o pleural
Ahora el PETCT tambieacuten juega un rol muy im-
portante en el manejo del caacutencer de tiroides detec-
tado de manera incidental en esta paciente Asiacute en
un estudio reciente de Law y Lang 17 encontraron
una alta incidencia de caacutencer de tiroides en estudios
PETCT realizados En un artiacuteculo actual publicado
por Yun et al18 reportoacute que la valoracioacuten visual posi-
tiva de captacioacuten de FDG por microcarcinoma papi-
lar de tiroides es un actor de riesgo que podriacutea ser
uacutetil en la estraticacioacuten de riesgo preoperatorio El
rol undamental de la 18F-FDG PETCT en este tipo
de neoplasia es cuando hay sospecha de recurrencia
ante un rastreo corporal total con I-131 negativo y
con elevacioacuten de los niveles de tiroglobulina19-21
En conclusioacuten el estudio 18F-FDG PETCT es una
herramienta muy uacutetil para la deteccioacuten de tumores
malignos sincroacutenicos en pacientes con neoplasia pri-
maria en estudio Asiacute como tambieacuten cumple un rol
muy importante en el manejo de las neoplasias de
pulmoacuten y tiroides
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21
Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana
RESUMEN
Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica
Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-
The Doctor and His Patient Jan Steen
22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23
ABSTRACT
dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo
Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes
Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad
Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry
Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype
Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent
Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease
Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de
mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-
cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-
tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado
histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y
HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico
del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)
Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA
mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-
neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente
a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos
de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas
moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-
tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes
subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos
luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos
que a pesar de haberse construidos con complejos al-
goritmos moleculares eran capaces de ser identica-
dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten
del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-
na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale
et al 2009)
En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-
gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-
pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica
que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a
comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos
que emplean cDNA microarrays que solo pueden
ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-
dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que
existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten
por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-
toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-
mica y los perles moleculares tiene un gran impacto
en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten
de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-
ponible Existen numerosos estudios que describen
un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-
tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009
Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al
2009)
Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-
trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de
mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-
munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-
tipos en aquellos que solo expresaron los receptores
hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-
INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos
y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-
presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2
[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los
tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o
no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B
respectivamente) en este estudio los incluimos como
un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una
variable independiente importante (Ross et al 1998
Ross et al 2003 Fritz et al 2005)
Disentildeo del estudio
Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran
base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con
caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-
tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante
los antildeos 2000 al 2002
Pacientes
De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-
vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las
historias cliacutenicas para determinar las principales ca-
racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad
Criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer
de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en
el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-
guimiento completo y material bioloacutegico disponible
Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-
terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de
seguimiento
Clasifcacioacuten de los enotipos
Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para
determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno
(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-
luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso
positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas
tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se
realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un
caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-
tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-
sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-
gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE
MATERIAL Y MEacuteTODOS
24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25
RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo
RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y
HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la
expresioacuten del RE o RP]
Anaacutelisis estadiacutestico
Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables
cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-
nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante
el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95
Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-
vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-
cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio
del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de
uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad
ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-
cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-
da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la
recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-
mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas
entre los grupos triple negativo versus no triple ne-
gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes
se calcularon los riesgos relativos para los dierentes
tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-
noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005
Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas
Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los
criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-
sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes
(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-
cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520
de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al
ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)
tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-
tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores
HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-
jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-
tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes
recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes
encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo
RESULTADOS
etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El
496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas
y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute
asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer
de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)
Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores
[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-
cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-
mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-
tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente
(598) mientras entre las pacientes en estadio III
no se observaron grandes dierencias No se observoacute
asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y
el enotipo tumoral (P=0194)
El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-
te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)
observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]
se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores
menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se
encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-
gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos
no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre
las pacientes con compromiso en los ganglios axila-
res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia
(557) mientras que entre las pacientes sin compro-
miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-
sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso
axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de
caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se
asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-
tre las pacientes con tumores bien dierenciados el
enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia
(199) mientras que entre los tumores pobremente
dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-
po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten
vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477
(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes
estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-
nicativa
Con respecto a la expresioacuten de marcadores el
625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del
receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de
progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten
de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten
descritas en la Tabla 1
Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002
543 (520)
414 (397)
87 (83)
518 (496)
526 (504)
163 (163)
526 (527)
309 (310)
46
264 (268)
629 (639)
92 (93)
59
497 (476)
547 (524)
97 (110)
468 (532)
315 (358)
164
498 (477)
546 (523)
652 (625)
392 (375)
506 (485)
538 (515)
313 (300)
731 (700)
257 (495)
202 (389)
60 (116)
243 (468)
276 (532)
89 (179)
247 (498)
160 (323)
23
151 (308)
309 (629)
31 (63)
28
230 (443)
289 (557)
83 (199)
256 (612)
79 (189)
101
252 (486)
267 (514)
500 (963)
19 (37)
388 (748)
131 (252)
0 (00)
519 (1000)
114 (538)
87 (410)
11 (52)
110 (519)
102 (481)
27 (136)
119 (598)
53 (266)
13
42 (213)
127 (645)
28 (142)
15
118 (557)
94 (443)
1 (06)
65 (367)
111 (627)
35
86 (406)
126 (594)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
172 (550)
125 (399)
16 (51)
165 (527)
148 (473)
47 (155)
160 (528)
96 (317)
10
71 (239)
193 (650)
33 (111)
16
149 (476)
164 (524)
13 (46)
147 (516)
125 (439)
28
160 (511)
153 (489)
152 (486)
161 (514)
118 (377)
195 (623)
313 (1000)
0 (00)
0006
0196
0194
0002
0021
lt0001
0051
NA
NA
NA
Edad n ()
lt50
50-69
70
Estado menopaacuteusico n ()
Premenopaacuteusica
Postmenopaacuteusica
Estadio AJCC n ()
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Desconocidoa
Tamantildeo tumoral n ()
le 20 cm
20 ndash 50 cm
gt 50 cm
Indeterminadoa
Compromiso axilar n ()
Positivo
Negativo
Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()
Bien dierenciado
Moderadamente dierenciado
Pobremente dierenciado
Indeterminadoa
Invasioacuten vascular o linfaacutetica
Positivo
Negativo
RE
Positivo
Negativo
RP
Positivo
Negativo
Her2
Positivo
Negativo
VariableTotal
n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]
n=519 (497)Triple negativon=212 (203)
HER2+n=313 (300)
P (pruebachi-cuadrado)
Abreviaciones
DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado
26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27
Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo
(primer lugar de recurrencia)
Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las
pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera
localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-
toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple
negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-
do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+
HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)
Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-
ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes
altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a
la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos
mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los
lugares de primera recurrencia se encuentran descri-
tos en la Tabla 2
Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer
de mama
Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de
los casos presentaron recurrencia local o a distancia
y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-
luar la sobrevida libre de enermedad estraticada
seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-
vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida
libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-
brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-
racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo
(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+
(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes
tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-
ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se
calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos
(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-
mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769
- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores
triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680
ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706
ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de
enermedad ver Graacuteco 1B
Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los
tres enotipos analizados se estimaron en periodos
anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre
las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer
de mama las pacientes con enotipo triple negativo
y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia
hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a
partir del cual en los tres grupos se pueden observar
tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-
erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-
to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-
tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de
muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos
despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D
Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos
75 (310)
56 (231)
39 (161)
17 (70)
17 (70)
16 (66)
91 (376)
15 (62)
37 (389)
22 (232)
20 (211)
5 (53)
9 (95)
3 (32)
25 (263)
6 (63)
13 (236)
11 (200)
1 (18)
5 (91)
2 (36)
5 (91)
27 (491)
4 (73)
25 (272)
23 (250)
18 (196)
7 (76)
6 (65)
8 (87)
39 (424)
5 (54)
Hueso
Pulmoacuten
Hiacutegado
Nodos distantes
Pleuralperitoneal
Cerebro
Otros tejidos blandos
Otros
Sitio de recurrenciaTotal
n=242[RE+ yo RP+ HER2-]
n=95 (393)Triple negativon=55 (227)
HER2+n=92 (380)
Eecto del enotipo en la sobrevida
postrecurrencia
El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-
dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente
signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con
tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-
brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)
comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-
mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde
ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-
cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya
recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-
ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
A
P=0001
Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a g l o b a l
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
B
P=0005
1086420
Antildeos
020
015
010
005
000
R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
C
1086420
Antildeos
010
008
006
004
002
000
R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
D
dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-
nicativamente menor en las pacientes con primera
recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple
negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes
con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple
negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-
brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-
mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se
observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con
tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con
respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+
HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar
a las pacientes con primera recurrencia en tejidos
blandos donde los tumores triple negativo tuvieron
28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29
un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto
a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al
dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia
en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-
traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17
respectivamente) comparados con las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-
nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-
vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de
muerte ver Tabla 3
Este estudio demuestra la importancia que tiene el
perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-
ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se
evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-
toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances
en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-
ron construir perles moleculares de los tumores de
mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de
mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los
subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal
(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-
cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo
de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los
genes que identican a los tumores dentro de estas
cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-
ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo
que se ha creado una equivalente de estos subtipos
moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de
estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-
munohistoquiacutemica
Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-
troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde
el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del
triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B
(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-
tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple
negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale
et al 2009)
En este trabajo decidimos agrupar a los tumores
de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-
Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia
DISCUSIOacuteN
95
55
92
37
13
25
29
29
42
44
20
46
69
48
67
27
11
17
20
25
31
33
19
38
255
80
160
257
36
162
268
86
215
207
65
76
201 ndash 310
48 ndash 108
106 ndash 214
177 ndash 337
00 ndash 156
120 ndash 208
213 ndash 322
48 ndash 120
143 ndash 287
94 -321
24 ndash 96
29 ndash 123
10
18
12
10
18
13
10
21
12
10
19
17
12 ndash 26
08 ndash 16
09 -36
07 ndash 24
12 ndash 39
07 ndash 20
11 ndash 34
10 ndash 27
0007
0002
0393
0246
0101
0386
0022
0012
0600
0037
0025
0033
Todas las localizaciones
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Hueso
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Tejidos blandos
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Viacutescera
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia
Ndeg demuertes
Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)
IC 95 a RR P bIC 95 b
AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia
vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores
hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo
enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la
ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-
RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-
sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten
de receptores hormonales Decidimos agrupar a los
pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en
un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten
de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-
diente sucientemente uerte
En este estudio pudimos observar una asociacioacuten
signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-
ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico
Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-
llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-
yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute
un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute
como tumores con grado histoloacutegico pobremente
dierenciados seguidos por los tumores que expresa-
ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-
loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura
(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al
2009 Zhao et al 2009)
Cuando se evaluaron los patrones de recurren-
cia considerando el lugar de primera recurrencia
observamos un comportamiento distinto entre los
tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-
tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor
predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido
por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La
menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos
triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-
dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que
presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-
cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado
constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-
rrencias en tumores triple negativo pero se pudo
observar que los tumores los tumores con el enoti-
po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron
mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio
de metaacutestasis
Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad
se pudo observar el comportamiento agresivo de los
enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que
los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor
pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-
medad y sobrevida global previamente se ha descri-
to extensamente en la literatura que los tumores de
mama con enotipo luminal (aquellos que expresan
receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-
tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al
2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-
gos relativos de recurrencia pudimos observar que la
dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-
tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos
antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el
riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un
hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo
relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres
antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para
los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-
da luego de la recurrencia pudimos observar que el
enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-
tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo
mucho maacutes alto que los otros dos enotipos
En este estudio pudimos observar como el enoti-
po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para
predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de
que observamos que los enotipos triple negativo y
HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-
lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia
blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch
et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte
evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados
bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces
no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-
mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una
mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+
y triple negativo
En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+
se comportan como tumores altamente agresivos La
determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica
es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso
de la enermedad
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
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18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press
19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10
20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del
diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20
al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011
2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)
3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre
2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
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04
06
08
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Function
Censored
Figura 1- C
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EFS
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02
04
06
08
10
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Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
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Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 21
Patrones cliacutenicos de los tumores de mama deacuerdo a su fenotipo en la poblacioacuten peruana
RESUMEN
Henry L Goacutemez1 Joseph A Pinto1 Juan F Suazo1 Wilder R Cruz1 Carlos E Vigil2Franco R Doimi3 Carlos Vallejos1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Cirugiacutea en Mamas y Tejidos Blandos Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas3 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
Introduccioacuten La clasicacioacuten de los tumores de mama estuvo basada en caracteriacutesticas histoloacutegi-cas mientras que variables clinicopatoloacutegicos eran usadas como actores predictivos del curso cliacuteni-co de la enermedad Los estudios de los perles geneacuteticos consiguieron una clasicacioacuten molecularmucho maacutes exacta El objetivo de este estudio ue evaluar los patrones cliacutenicos y de recurrencia delos tumores de mama de acuerdo a su enotipo determinado por inmunohistoquiacutemica
Material y meacutetodos Evaluamos un cohorte de 1044 pacientes diagnosticados con caacutencer de mamaoperable entre los antildeos 2000-2002 diagnosticados y tratados en el Instituto Nacional de Enerme-
The Doctor and His Patient Jan Steen
22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23
ABSTRACT
dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo
Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes
Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad
Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry
Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype
Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent
Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease
Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de
mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-
cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-
tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado
histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y
HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico
del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)
Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA
mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-
neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente
a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos
de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas
moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-
tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes
subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos
luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos
que a pesar de haberse construidos con complejos al-
goritmos moleculares eran capaces de ser identica-
dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten
del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-
na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale
et al 2009)
En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-
gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-
pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica
que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a
comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos
que emplean cDNA microarrays que solo pueden
ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-
dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que
existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten
por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-
toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-
mica y los perles moleculares tiene un gran impacto
en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten
de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-
ponible Existen numerosos estudios que describen
un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-
tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009
Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al
2009)
Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-
trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de
mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-
munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-
tipos en aquellos que solo expresaron los receptores
hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-
INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos
y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-
presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2
[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los
tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o
no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B
respectivamente) en este estudio los incluimos como
un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una
variable independiente importante (Ross et al 1998
Ross et al 2003 Fritz et al 2005)
Disentildeo del estudio
Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran
base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con
caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-
tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante
los antildeos 2000 al 2002
Pacientes
De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-
vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las
historias cliacutenicas para determinar las principales ca-
racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad
Criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer
de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en
el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-
guimiento completo y material bioloacutegico disponible
Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-
terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de
seguimiento
Clasifcacioacuten de los enotipos
Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para
determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno
(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-
luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso
positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas
tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se
realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un
caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-
tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-
sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-
gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE
MATERIAL Y MEacuteTODOS
24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25
RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo
RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y
HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la
expresioacuten del RE o RP]
Anaacutelisis estadiacutestico
Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables
cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-
nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante
el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95
Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-
vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-
cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio
del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de
uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad
ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-
cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-
da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la
recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-
mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas
entre los grupos triple negativo versus no triple ne-
gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes
se calcularon los riesgos relativos para los dierentes
tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-
noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005
Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas
Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los
criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-
sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes
(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-
cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520
de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al
ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)
tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-
tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores
HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-
jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-
tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes
recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes
encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo
RESULTADOS
etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El
496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas
y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute
asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer
de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)
Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores
[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-
cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-
mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-
tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente
(598) mientras entre las pacientes en estadio III
no se observaron grandes dierencias No se observoacute
asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y
el enotipo tumoral (P=0194)
El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-
te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)
observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]
se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores
menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se
encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-
gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos
no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre
las pacientes con compromiso en los ganglios axila-
res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia
(557) mientras que entre las pacientes sin compro-
miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-
sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso
axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de
caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se
asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-
tre las pacientes con tumores bien dierenciados el
enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia
(199) mientras que entre los tumores pobremente
dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-
po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten
vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477
(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes
estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-
nicativa
Con respecto a la expresioacuten de marcadores el
625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del
receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de
progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten
de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten
descritas en la Tabla 1
Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002
543 (520)
414 (397)
87 (83)
518 (496)
526 (504)
163 (163)
526 (527)
309 (310)
46
264 (268)
629 (639)
92 (93)
59
497 (476)
547 (524)
97 (110)
468 (532)
315 (358)
164
498 (477)
546 (523)
652 (625)
392 (375)
506 (485)
538 (515)
313 (300)
731 (700)
257 (495)
202 (389)
60 (116)
243 (468)
276 (532)
89 (179)
247 (498)
160 (323)
23
151 (308)
309 (629)
31 (63)
28
230 (443)
289 (557)
83 (199)
256 (612)
79 (189)
101
252 (486)
267 (514)
500 (963)
19 (37)
388 (748)
131 (252)
0 (00)
519 (1000)
114 (538)
87 (410)
11 (52)
110 (519)
102 (481)
27 (136)
119 (598)
53 (266)
13
42 (213)
127 (645)
28 (142)
15
118 (557)
94 (443)
1 (06)
65 (367)
111 (627)
35
86 (406)
126 (594)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
172 (550)
125 (399)
16 (51)
165 (527)
148 (473)
47 (155)
160 (528)
96 (317)
10
71 (239)
193 (650)
33 (111)
16
149 (476)
164 (524)
13 (46)
147 (516)
125 (439)
28
160 (511)
153 (489)
152 (486)
161 (514)
118 (377)
195 (623)
313 (1000)
0 (00)
0006
0196
0194
0002
0021
lt0001
0051
NA
NA
NA
Edad n ()
lt50
50-69
70
Estado menopaacuteusico n ()
Premenopaacuteusica
Postmenopaacuteusica
Estadio AJCC n ()
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Desconocidoa
Tamantildeo tumoral n ()
le 20 cm
20 ndash 50 cm
gt 50 cm
Indeterminadoa
Compromiso axilar n ()
Positivo
Negativo
Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()
Bien dierenciado
Moderadamente dierenciado
Pobremente dierenciado
Indeterminadoa
Invasioacuten vascular o linfaacutetica
Positivo
Negativo
RE
Positivo
Negativo
RP
Positivo
Negativo
Her2
Positivo
Negativo
VariableTotal
n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]
n=519 (497)Triple negativon=212 (203)
HER2+n=313 (300)
P (pruebachi-cuadrado)
Abreviaciones
DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado
26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27
Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo
(primer lugar de recurrencia)
Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las
pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera
localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-
toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple
negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-
do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+
HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)
Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-
ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes
altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a
la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos
mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los
lugares de primera recurrencia se encuentran descri-
tos en la Tabla 2
Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer
de mama
Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de
los casos presentaron recurrencia local o a distancia
y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-
luar la sobrevida libre de enermedad estraticada
seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-
vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida
libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-
brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-
racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo
(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+
(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes
tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-
ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se
calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos
(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-
mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769
- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores
triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680
ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706
ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de
enermedad ver Graacuteco 1B
Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los
tres enotipos analizados se estimaron en periodos
anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre
las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer
de mama las pacientes con enotipo triple negativo
y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia
hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a
partir del cual en los tres grupos se pueden observar
tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-
erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-
to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-
tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de
muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos
despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D
Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos
75 (310)
56 (231)
39 (161)
17 (70)
17 (70)
16 (66)
91 (376)
15 (62)
37 (389)
22 (232)
20 (211)
5 (53)
9 (95)
3 (32)
25 (263)
6 (63)
13 (236)
11 (200)
1 (18)
5 (91)
2 (36)
5 (91)
27 (491)
4 (73)
25 (272)
23 (250)
18 (196)
7 (76)
6 (65)
8 (87)
39 (424)
5 (54)
Hueso
Pulmoacuten
Hiacutegado
Nodos distantes
Pleuralperitoneal
Cerebro
Otros tejidos blandos
Otros
Sitio de recurrenciaTotal
n=242[RE+ yo RP+ HER2-]
n=95 (393)Triple negativon=55 (227)
HER2+n=92 (380)
Eecto del enotipo en la sobrevida
postrecurrencia
El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-
dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente
signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con
tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-
brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)
comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-
mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde
ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-
cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya
recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-
ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
A
P=0001
Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a g l o b a l
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
B
P=0005
1086420
Antildeos
020
015
010
005
000
R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
C
1086420
Antildeos
010
008
006
004
002
000
R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
D
dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-
nicativamente menor en las pacientes con primera
recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple
negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes
con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple
negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-
brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-
mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se
observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con
tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con
respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+
HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar
a las pacientes con primera recurrencia en tejidos
blandos donde los tumores triple negativo tuvieron
28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29
un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto
a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al
dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia
en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-
traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17
respectivamente) comparados con las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-
nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-
vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de
muerte ver Tabla 3
Este estudio demuestra la importancia que tiene el
perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-
ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se
evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-
toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances
en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-
ron construir perles moleculares de los tumores de
mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de
mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los
subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal
(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-
cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo
de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los
genes que identican a los tumores dentro de estas
cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-
ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo
que se ha creado una equivalente de estos subtipos
moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de
estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-
munohistoquiacutemica
Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-
troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde
el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del
triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B
(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-
tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple
negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale
et al 2009)
En este trabajo decidimos agrupar a los tumores
de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-
Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia
DISCUSIOacuteN
95
55
92
37
13
25
29
29
42
44
20
46
69
48
67
27
11
17
20
25
31
33
19
38
255
80
160
257
36
162
268
86
215
207
65
76
201 ndash 310
48 ndash 108
106 ndash 214
177 ndash 337
00 ndash 156
120 ndash 208
213 ndash 322
48 ndash 120
143 ndash 287
94 -321
24 ndash 96
29 ndash 123
10
18
12
10
18
13
10
21
12
10
19
17
12 ndash 26
08 ndash 16
09 -36
07 ndash 24
12 ndash 39
07 ndash 20
11 ndash 34
10 ndash 27
0007
0002
0393
0246
0101
0386
0022
0012
0600
0037
0025
0033
Todas las localizaciones
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Hueso
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Tejidos blandos
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Viacutescera
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia
Ndeg demuertes
Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)
IC 95 a RR P bIC 95 b
AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia
vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores
hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo
enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la
ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-
RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-
sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten
de receptores hormonales Decidimos agrupar a los
pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en
un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten
de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-
diente sucientemente uerte
En este estudio pudimos observar una asociacioacuten
signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-
ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico
Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-
llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-
yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute
un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute
como tumores con grado histoloacutegico pobremente
dierenciados seguidos por los tumores que expresa-
ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-
loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura
(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al
2009 Zhao et al 2009)
Cuando se evaluaron los patrones de recurren-
cia considerando el lugar de primera recurrencia
observamos un comportamiento distinto entre los
tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-
tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor
predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido
por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La
menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos
triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-
dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que
presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-
cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado
constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-
rrencias en tumores triple negativo pero se pudo
observar que los tumores los tumores con el enoti-
po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron
mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio
de metaacutestasis
Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad
se pudo observar el comportamiento agresivo de los
enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que
los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor
pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-
medad y sobrevida global previamente se ha descri-
to extensamente en la literatura que los tumores de
mama con enotipo luminal (aquellos que expresan
receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-
tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al
2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-
gos relativos de recurrencia pudimos observar que la
dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-
tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos
antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el
riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un
hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo
relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres
antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para
los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-
da luego de la recurrencia pudimos observar que el
enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-
tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo
mucho maacutes alto que los otros dos enotipos
En este estudio pudimos observar como el enoti-
po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para
predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de
que observamos que los enotipos triple negativo y
HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-
lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia
blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch
et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte
evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados
bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces
no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-
mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una
mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+
y triple negativo
En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+
se comportan como tumores altamente agresivos La
determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica
es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso
de la enermedad
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
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18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press
19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10
20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del
diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005
9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20
al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S
45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S
46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051
46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011
2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)
3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre
2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
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Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
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DFS
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Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
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5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
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8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
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14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
22 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 23
ABSTRACT
dades Neoplaacutesicas Los enotipos ueron caracterizado por inmunohistoquiacutemica en [RE+ yo RP+HER2+] triple negativo [RE- RP- HER2-] y HER2+ [HER2+ sin importar el estado de los receptoreshormonales] Se evaluoacute la signicancia pronoacutestica del enotipo
Resultados En nuestros casos el 519 (497) presentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 (203)presentaron tumores triple negativo y 313 (300) presentaron tumores HER2+ El 232 (242) de loscasos presentaron recurrencia local o a distancia y el 225 (235) allecieron El enotipo [RE+ yoRP+ HER2+] mostroacute una recuencia maacutes elevada de metaacutestasis oacutesea (389) seguido del enoti-po HER2 (272) y triple negativo (236) El enotipo triple negativo mostroacute una baja tendencia aproducir metaacutestasis hepaacutetica (18) comparado con [RE+ yo RP+ HER2+] y H ER2+ (211 y 196respectivamente) Se encontraron dierencias entre enotipos en la sobrevida libre de enermedad(P=0001) y sobrevida global (P=0005) los riesgos relativos de recurrencia y muerte ueron tiempo-dependientes
Conclusiones El enotipo triple negativo y HER2+ se comportan como tumores altamente agresi-vos La determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica es una excelente herramienta del pro-noacutestico del curso de la enermedad
Introduction The classication o breast tumors was based on histologic eatures while clinicopa-thologic variables were used as predictors o clinical course o the disease Studies o genetic prolesobtained a more accurate molecular classication The objective o this study was to evaluate theclinical patterns and recurrence o breast tumors according to their phenotype determined by im-munohistochemistry
Material and methods We evaluated a cohort o 1044 patients diagnosed with operable breastcancer diagnosed between 2000-2002 and treated at the Instituto Nacional de Enermedades Neo-plasicas The phenotypes were characterized by immunohistochemistry in [ER + and or PR + HER2+] triple negative [ER- PR- HER2-] and HER2 + [HER2 + regardless o the status o hormone recep-tors] We assessed signicant prognostic phenotype
Results In our cases 519 (497) had tumors [ER + and or PR + HER2-] 212 (203) had triple-negative tumors and 313 (300) had HER2 + tumors 232 (242) o cases had local or distant recu-rrence and 225 (235) died The phenotype [ER + and or PR + HER2 +] showed a higher requencyo bone metastasis (389) ollowed by HER2 phenotype (272) and triple negative (236) Thetriple negative phenotype showed a low tendency to produce liver metastases (18) comparedwith [ER + and or PR + HER2 +] and HER2 + (211 and 196 respectively) Dierences were oundbetween phenotypes in disease-ree survival (P = 0001) and overall survival (P = 0005) relative riskso recurrence and death were time-dependent
Conclusions Triple negative phenotype and HER2 + tumors behave as highly aggressive The deter-mination o the phenotype by immunohistochemistry is an excellent tool or predicting the courseo the disease
Durante deacutecadas la clasicacioacuten de los tumores de
mama estuvo basada en las caracteriacutesticas histoloacutegi-
cas y varios actores cliacutenicos como edad al diagnoacutes-
tico estado menopaacuteusico tamantildeo del tumor grado
histoloacutegico expresioacuten de receptores hormonales y
HER2 han sido usados como variables de pronoacutestico
del curso cliacutenico (Sotiriou y Piccart 2007)
Los adelantos en la tecnologiacutea para evaluar el RNA
mensajero con el objetivo de estudiar la expresioacuten ge-
neacutetica condujo a Perou et al (2000) y posteriormente
a Sorlie et al (2004) a identicar dierentes subtipos
de tumores de mama que compartiacutean caracteriacutesticas
moleculares con comportamiento cliacutenico similar Es-
tudios maacutes proundos llegaron a establecer 4 grandes
subtipos moleculares de caacutencer de mama los tipos
luminal A luminal B HER2 y subtipo basal los mismos
que a pesar de haberse construidos con complejos al-
goritmos moleculares eran capaces de ser identica-
dos por inmunohistoquiacutemica basado en la expresioacuten
del Receptor de Estroacutegeno Progesterona Citokerati-
na 56 EGFR Ki-67 y HER2 (Carey et al 2006 Spitale
et al 2009)
En la actualidad muchos estudios apoyan la cate-
gorizacioacuten de subtipos moleculares mediante el em-
pleo de marcadores de inmunohistoquiacutemica teacutecnica
que tiene la ventaja de ser barata y de aacutecil acceso a
comparacioacuten de la evaluacioacuten de perles geneacuteticos
que emplean cDNA microarrays que solo pueden
ser ejecutados en laboratorios sosticados Un estu-
dio realizado por de Ronde et al (2010) describioacute que
existe una alta concordancia entre la caracterizacioacuten
por subtipos moleculares y enotipo por inmunohis-
toquiacutemica La equivalencia entre la inmunohistoquiacute-
mica y los perles moleculares tiene un gran impacto
en la praacutectica cliacutenica diaria ya que la determinacioacuten
de marcadores es raacutepida barata y ampliamente dis-
ponible Existen numerosos estudios que describen
un comportamiento cliacutenico similar en cada uno de es-
tos enotipos (Nguyen et al 2008 Onitilo et al 2009
Zhao et al 2009 Huber et al 2009 Wiechmann et al
2009)
Los objetivos de este trabajo ueron evaluar los pa-
trones cliacutenicos y de recurrencia de los tumores de
mama de acuerdo a su enotipo determinado por in-
munohistoquiacutemica Para ello categorizamos los eno-
tipos en aquellos que solo expresaron los receptores
hormonales [RE+ yo RPnot- HER2-] aquellos que ue-
INTRODUCCIOacuteNron triple negativo (receptores hormonales negativos
y HER2 negativo) y aquellos que sin importar la ex-
presioacuten de receptores hormonales expresaron HER2
[HER2+] A pesar de que algunos autores separan a los
tumores HER2 positivos en aquellos que expresan o
no receptores hormonales (HER2 ldquopurordquovs Luminal B
respectivamente) en este estudio los incluimos como
un solo grupo ya que consideramos que HER2 es una
variable independiente importante (Ross et al 1998
Ross et al 2003 Fritz et al 2005)
Disentildeo del estudio
Este es un estudio retrospectivo Analizamos una gran
base de datos hospitalaria que incluyoacute pacientes con
caacutencer de mama diagnosticados y tratados en el Insti-
tuto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas durante
los antildeos 2000 al 2002
Pacientes
De todos los pacientes incluidos 1044 pacientes tu-
vieron los criterios de elegibilidad Se revisaron las
historias cliacutenicas para determinar las principales ca-
racteriacutesticas clinicopatoloacutegicas de la enermedad
Criterios de elegibilidad
Los criterios de inclusioacuten ueron pacientes con caacutencer
de mama cuyo diagnoacutestico y tratamiento se realizoacute en
el Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
que tuvieron cirugiacutea como tratamiento de inicio se-
guimiento completo y material bioloacutegico disponible
Los criterios de exclusioacuten incluyeron ausencia de ma-
terial bioloacutegico tratamiento incompleto y peacuterdida de
seguimiento
Clasifcacioacuten de los enotipos
Se realizoacute un estudio de inmunoshistoquiacutemica para
determinar la expresioacuten del receptor de estroacutegeno
(ER) receptor de progesterona (RP) y HER2 Para eva-
luar la expresioacuten del RE y RP se consideroacute a un caso
positivo cuando en la muestra ge 10 de las ceacutelulas
tumorales presentaron tincioacuten En caso del HER2 se
realizoacute una cuanticacioacuten en cruces se consideroacute un
caso positivo cuando la muestra ue catalogada nega-
tiva o una cruz y positiva cuando presentoacute una expre-
sioacuten de tres cruces (+++) Los enotipos ueron cate-
gorizados de acuerdo a su estado de expresioacuten de RE
MATERIAL Y MEacuteTODOS
24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25
RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo
RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y
HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la
expresioacuten del RE o RP]
Anaacutelisis estadiacutestico
Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables
cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-
nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante
el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95
Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-
vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-
cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio
del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de
uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad
ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-
cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-
da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la
recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-
mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas
entre los grupos triple negativo versus no triple ne-
gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes
se calcularon los riesgos relativos para los dierentes
tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-
noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005
Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas
Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los
criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-
sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes
(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-
cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520
de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al
ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)
tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-
tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores
HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-
jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-
tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes
recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes
encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo
RESULTADOS
etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El
496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas
y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute
asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer
de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)
Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores
[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-
cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-
mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-
tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente
(598) mientras entre las pacientes en estadio III
no se observaron grandes dierencias No se observoacute
asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y
el enotipo tumoral (P=0194)
El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-
te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)
observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]
se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores
menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se
encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-
gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos
no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre
las pacientes con compromiso en los ganglios axila-
res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia
(557) mientras que entre las pacientes sin compro-
miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-
sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso
axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de
caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se
asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-
tre las pacientes con tumores bien dierenciados el
enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia
(199) mientras que entre los tumores pobremente
dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-
po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten
vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477
(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes
estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-
nicativa
Con respecto a la expresioacuten de marcadores el
625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del
receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de
progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten
de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten
descritas en la Tabla 1
Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002
543 (520)
414 (397)
87 (83)
518 (496)
526 (504)
163 (163)
526 (527)
309 (310)
46
264 (268)
629 (639)
92 (93)
59
497 (476)
547 (524)
97 (110)
468 (532)
315 (358)
164
498 (477)
546 (523)
652 (625)
392 (375)
506 (485)
538 (515)
313 (300)
731 (700)
257 (495)
202 (389)
60 (116)
243 (468)
276 (532)
89 (179)
247 (498)
160 (323)
23
151 (308)
309 (629)
31 (63)
28
230 (443)
289 (557)
83 (199)
256 (612)
79 (189)
101
252 (486)
267 (514)
500 (963)
19 (37)
388 (748)
131 (252)
0 (00)
519 (1000)
114 (538)
87 (410)
11 (52)
110 (519)
102 (481)
27 (136)
119 (598)
53 (266)
13
42 (213)
127 (645)
28 (142)
15
118 (557)
94 (443)
1 (06)
65 (367)
111 (627)
35
86 (406)
126 (594)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
172 (550)
125 (399)
16 (51)
165 (527)
148 (473)
47 (155)
160 (528)
96 (317)
10
71 (239)
193 (650)
33 (111)
16
149 (476)
164 (524)
13 (46)
147 (516)
125 (439)
28
160 (511)
153 (489)
152 (486)
161 (514)
118 (377)
195 (623)
313 (1000)
0 (00)
0006
0196
0194
0002
0021
lt0001
0051
NA
NA
NA
Edad n ()
lt50
50-69
70
Estado menopaacuteusico n ()
Premenopaacuteusica
Postmenopaacuteusica
Estadio AJCC n ()
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Desconocidoa
Tamantildeo tumoral n ()
le 20 cm
20 ndash 50 cm
gt 50 cm
Indeterminadoa
Compromiso axilar n ()
Positivo
Negativo
Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()
Bien dierenciado
Moderadamente dierenciado
Pobremente dierenciado
Indeterminadoa
Invasioacuten vascular o linfaacutetica
Positivo
Negativo
RE
Positivo
Negativo
RP
Positivo
Negativo
Her2
Positivo
Negativo
VariableTotal
n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]
n=519 (497)Triple negativon=212 (203)
HER2+n=313 (300)
P (pruebachi-cuadrado)
Abreviaciones
DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado
26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27
Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo
(primer lugar de recurrencia)
Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las
pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera
localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-
toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple
negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-
do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+
HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)
Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-
ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes
altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a
la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos
mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los
lugares de primera recurrencia se encuentran descri-
tos en la Tabla 2
Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer
de mama
Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de
los casos presentaron recurrencia local o a distancia
y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-
luar la sobrevida libre de enermedad estraticada
seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-
vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida
libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-
brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-
racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo
(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+
(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes
tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-
ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se
calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos
(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-
mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769
- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores
triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680
ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706
ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de
enermedad ver Graacuteco 1B
Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los
tres enotipos analizados se estimaron en periodos
anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre
las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer
de mama las pacientes con enotipo triple negativo
y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia
hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a
partir del cual en los tres grupos se pueden observar
tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-
erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-
to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-
tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de
muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos
despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D
Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos
75 (310)
56 (231)
39 (161)
17 (70)
17 (70)
16 (66)
91 (376)
15 (62)
37 (389)
22 (232)
20 (211)
5 (53)
9 (95)
3 (32)
25 (263)
6 (63)
13 (236)
11 (200)
1 (18)
5 (91)
2 (36)
5 (91)
27 (491)
4 (73)
25 (272)
23 (250)
18 (196)
7 (76)
6 (65)
8 (87)
39 (424)
5 (54)
Hueso
Pulmoacuten
Hiacutegado
Nodos distantes
Pleuralperitoneal
Cerebro
Otros tejidos blandos
Otros
Sitio de recurrenciaTotal
n=242[RE+ yo RP+ HER2-]
n=95 (393)Triple negativon=55 (227)
HER2+n=92 (380)
Eecto del enotipo en la sobrevida
postrecurrencia
El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-
dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente
signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con
tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-
brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)
comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-
mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde
ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-
cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya
recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-
ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
A
P=0001
Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a g l o b a l
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
B
P=0005
1086420
Antildeos
020
015
010
005
000
R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
C
1086420
Antildeos
010
008
006
004
002
000
R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
D
dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-
nicativamente menor en las pacientes con primera
recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple
negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes
con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple
negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-
brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-
mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se
observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con
tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con
respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+
HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar
a las pacientes con primera recurrencia en tejidos
blandos donde los tumores triple negativo tuvieron
28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29
un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto
a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al
dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia
en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-
traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17
respectivamente) comparados con las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-
nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-
vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de
muerte ver Tabla 3
Este estudio demuestra la importancia que tiene el
perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-
ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se
evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-
toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances
en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-
ron construir perles moleculares de los tumores de
mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de
mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los
subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal
(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-
cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo
de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los
genes que identican a los tumores dentro de estas
cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-
ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo
que se ha creado una equivalente de estos subtipos
moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de
estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-
munohistoquiacutemica
Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-
troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde
el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del
triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B
(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-
tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple
negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale
et al 2009)
En este trabajo decidimos agrupar a los tumores
de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-
Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia
DISCUSIOacuteN
95
55
92
37
13
25
29
29
42
44
20
46
69
48
67
27
11
17
20
25
31
33
19
38
255
80
160
257
36
162
268
86
215
207
65
76
201 ndash 310
48 ndash 108
106 ndash 214
177 ndash 337
00 ndash 156
120 ndash 208
213 ndash 322
48 ndash 120
143 ndash 287
94 -321
24 ndash 96
29 ndash 123
10
18
12
10
18
13
10
21
12
10
19
17
12 ndash 26
08 ndash 16
09 -36
07 ndash 24
12 ndash 39
07 ndash 20
11 ndash 34
10 ndash 27
0007
0002
0393
0246
0101
0386
0022
0012
0600
0037
0025
0033
Todas las localizaciones
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Hueso
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Tejidos blandos
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Viacutescera
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia
Ndeg demuertes
Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)
IC 95 a RR P bIC 95 b
AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia
vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores
hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo
enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la
ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-
RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-
sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten
de receptores hormonales Decidimos agrupar a los
pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en
un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten
de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-
diente sucientemente uerte
En este estudio pudimos observar una asociacioacuten
signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-
ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico
Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-
llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-
yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute
un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute
como tumores con grado histoloacutegico pobremente
dierenciados seguidos por los tumores que expresa-
ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-
loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura
(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al
2009 Zhao et al 2009)
Cuando se evaluaron los patrones de recurren-
cia considerando el lugar de primera recurrencia
observamos un comportamiento distinto entre los
tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-
tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor
predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido
por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La
menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos
triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-
dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que
presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-
cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado
constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-
rrencias en tumores triple negativo pero se pudo
observar que los tumores los tumores con el enoti-
po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron
mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio
de metaacutestasis
Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad
se pudo observar el comportamiento agresivo de los
enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que
los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor
pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-
medad y sobrevida global previamente se ha descri-
to extensamente en la literatura que los tumores de
mama con enotipo luminal (aquellos que expresan
receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-
tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al
2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-
gos relativos de recurrencia pudimos observar que la
dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-
tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos
antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el
riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un
hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo
relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres
antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para
los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-
da luego de la recurrencia pudimos observar que el
enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-
tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo
mucho maacutes alto que los otros dos enotipos
En este estudio pudimos observar como el enoti-
po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para
predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de
que observamos que los enotipos triple negativo y
HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-
lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia
blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch
et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte
evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados
bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces
no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-
mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una
mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+
y triple negativo
En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+
se comportan como tumores altamente agresivos La
determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica
es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso
de la enermedad
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
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17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6
18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press
19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10
20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del
diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005
9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20
al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011
2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)
3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre
2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
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Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
24 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 25
RP y HER2 El primer enotipo correspondioacute a [RE+ yo
RP+ HER2-] el segundo a triple negativo [RE- RP- y
HER2-] y el tercero a HER2 + [HER2+ sin importar la
expresioacuten del RE o RP]
Anaacutelisis estadiacutestico
Se realizoacute una descripcioacuten de las principales variables
cliacutenico-patoloacutegicas La asociacioacuten entre las variables cliacute-
nico patoloacutegicas y el enotipo ue realizado mediante
el test de Chi-cuadrado con una signicancia del 95
Realizamos el caacutelculo de la sobrevida global sobre-
vida libre de enermedad y la sobrevida post recurren-
cia La sobrevida global ue calculada desde el inicio
del tratamiento hasta la echa de muerte o echa de
uacuteltimo seguimiento la sobrevida libre de enermedad
ue calculada desde la echa de la cirugiacutea hasta la e-
cha de recurrencia o uacuteltimo seguimiento La sobrevi-
da post recurrencia ue calculada desde el inicio de la
recurrencia hasta la echa de muerte o echa de uacutelti-
mo seguimiento Las dierencias entre las sobrevidas
entre los grupos triple negativo versus no triple ne-
gativo ue realizado con el test de log Rank Ademaacutes
se calcularon los riesgos relativos para los dierentes
tiempos de sobrevida En todas la pruebas se determi-
noacute la signicancia estadiacutestica con Plt005
Caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas
Se incluyeron 1044 pacientes quienes reunieron los
criterios de elegibilidad de los cuales 519 (497) pre-
sentaron tumores [RE+ yo RP+ HER2-] 212 pacientes
(203) presentaron tumores triple negativo y 313 pa-
cientes (300) presentaron tumores HER2+ El 520
de las pacientes (543) tuvieron menos de 50 antildeos al
ser diagnosticadas con la enermedad el 397 (414)
tuvieron entre 50 a 69 antildeos y el 83 de los pacien-
tes (87) tuvieron 70 antildeos de edad o maacutes Los tumores
HER2+ ueron los maacutes recuentes (550) entre las mu-
jeres menores a 50 antildeos de edad al diagnoacutestico mien-
tras que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] ue el maacutes
recuente (116) entre las mujeres de 70 antildeos a maacutes
encontraacutendose asociacioacuten signicativa entre el grupo
RESULTADOS
etario y el enotipo de caacutencer de mama (P=0006) El
496 de los pacientes (518) ueron premenopaacuteusicas
y el 504 (526) ueron postmenopaacuteusicas no existioacute
asociacioacuten signicativa entre los enotipos de caacutencer
de mama y el estado menopaacuteusico (P=0459)
Con relacioacuten al estadio patoloacutegico los tumores
[RE+ yo RP+ HER2-] se presentaron con maacutes recuen-
cia (179) entre las pacientes con estadio I Asimis-
mo en el grupo de pacientes con estadio II el eno-
tipo triple negativo se presento maacutes recuentemente
(598) mientras entre las pacientes en estadio III
no se observaron grandes dierencias No se observoacute
asociacioacuten signicativa entre el estadio patoloacutegico y
el enotipo tumoral (P=0194)
El tamantildeo tumoral se asocioacute signicativamen-
te con los enotipos de caacutencer de mama (P=0002)
observaacutendose que el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-]
se presentoacute con maacutes recuencia (308) en tumores
menores o iguales a 2 centiacutemetros mientras que se
encontroacute una mayor presencia de tumores triple ne-
gativo (142) mayores a 5 centiacutemetros En 59 casos
no se pudo determinar el tamantildeo del tumor Entre
las pacientes con compromiso en los ganglios axila-
res el enotipo triple negativo tuvo mayor recuencia
(557) mientras que entre las pacientes sin compro-
miso axilar el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] se pre-
sentoacute con mayor recuencia (557) el compromiso
axilar se asocioacute signicativamente con el enotipo de
caacutencer de mama (P=0021) El grado histoloacutegico se
asocioacute signicativamente al enotipo (Plt0001) En-
tre las pacientes con tumores bien dierenciados el
enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] tuvo mayor recuencia
(199) mientras que entre los tumores pobremente
dierenciados se halloacute una alta recuencia del enoti-
po triple negativo (627) Con relacioacuten a la invasioacuten
vascular o linaacutetica esta estuvo presente en el 477
(498) mientras que en el 523 (546) de los pacientes
estuvo ausente no encontraacutendose un asociacioacuten sig-
nicativa
Con respecto a la expresioacuten de marcadores el
625 de los casos (652) presentaron expresioacuten del
receptor de estroacutegeno 485 (506) del receptor de
progesterona y el 300 (313) presentaron expresioacuten
de HER2 Las caracteriacutesticas clinicopatoloacutegicas estaacuten
descritas en la Tabla 1
Tabla 1 Caracteriacutesticas de las pacientes con enotipo triple negativo vs otros enotipos de caacutencer de mama INEN(Lima Peruacute) 2000 ndash 2002
543 (520)
414 (397)
87 (83)
518 (496)
526 (504)
163 (163)
526 (527)
309 (310)
46
264 (268)
629 (639)
92 (93)
59
497 (476)
547 (524)
97 (110)
468 (532)
315 (358)
164
498 (477)
546 (523)
652 (625)
392 (375)
506 (485)
538 (515)
313 (300)
731 (700)
257 (495)
202 (389)
60 (116)
243 (468)
276 (532)
89 (179)
247 (498)
160 (323)
23
151 (308)
309 (629)
31 (63)
28
230 (443)
289 (557)
83 (199)
256 (612)
79 (189)
101
252 (486)
267 (514)
500 (963)
19 (37)
388 (748)
131 (252)
0 (00)
519 (1000)
114 (538)
87 (410)
11 (52)
110 (519)
102 (481)
27 (136)
119 (598)
53 (266)
13
42 (213)
127 (645)
28 (142)
15
118 (557)
94 (443)
1 (06)
65 (367)
111 (627)
35
86 (406)
126 (594)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
0 (00)
212 (1000)
172 (550)
125 (399)
16 (51)
165 (527)
148 (473)
47 (155)
160 (528)
96 (317)
10
71 (239)
193 (650)
33 (111)
16
149 (476)
164 (524)
13 (46)
147 (516)
125 (439)
28
160 (511)
153 (489)
152 (486)
161 (514)
118 (377)
195 (623)
313 (1000)
0 (00)
0006
0196
0194
0002
0021
lt0001
0051
NA
NA
NA
Edad n ()
lt50
50-69
70
Estado menopaacuteusico n ()
Premenopaacuteusica
Postmenopaacuteusica
Estadio AJCC n ()
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Desconocidoa
Tamantildeo tumoral n ()
le 20 cm
20 ndash 50 cm
gt 50 cm
Indeterminadoa
Compromiso axilar n ()
Positivo
Negativo
Grado histoloacutegico (ElstonEllis) n ()
Bien dierenciado
Moderadamente dierenciado
Pobremente dierenciado
Indeterminadoa
Invasioacuten vascular o linfaacutetica
Positivo
Negativo
RE
Positivo
Negativo
RP
Positivo
Negativo
Her2
Positivo
Negativo
VariableTotal
n=1044[RE+ yo RP+ HER2-]
n=519 (497)Triple negativon=212 (203)
HER2+n=313 (300)
P (pruebachi-cuadrado)
Abreviaciones
DE desviacioacutenestaacutendar RE receptordeestroacutegeno RP receptordeprogesterona HER2 receptor2del actorde crecimientoepideacutermicoNAno aplicableAJCC AmericanJointCommitteeonCaacutencer a Noconsideradoen elcaacutelculodeporcentajesni en lapruebachi-cuadrado
26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27
Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo
(primer lugar de recurrencia)
Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las
pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera
localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-
toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple
negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-
do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+
HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)
Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-
ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes
altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a
la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos
mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los
lugares de primera recurrencia se encuentran descri-
tos en la Tabla 2
Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer
de mama
Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de
los casos presentaron recurrencia local o a distancia
y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-
luar la sobrevida libre de enermedad estraticada
seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-
vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida
libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-
brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-
racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo
(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+
(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes
tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-
ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se
calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos
(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-
mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769
- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores
triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680
ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706
ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de
enermedad ver Graacuteco 1B
Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los
tres enotipos analizados se estimaron en periodos
anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre
las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer
de mama las pacientes con enotipo triple negativo
y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia
hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a
partir del cual en los tres grupos se pueden observar
tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-
erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-
to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-
tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de
muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos
despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D
Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos
75 (310)
56 (231)
39 (161)
17 (70)
17 (70)
16 (66)
91 (376)
15 (62)
37 (389)
22 (232)
20 (211)
5 (53)
9 (95)
3 (32)
25 (263)
6 (63)
13 (236)
11 (200)
1 (18)
5 (91)
2 (36)
5 (91)
27 (491)
4 (73)
25 (272)
23 (250)
18 (196)
7 (76)
6 (65)
8 (87)
39 (424)
5 (54)
Hueso
Pulmoacuten
Hiacutegado
Nodos distantes
Pleuralperitoneal
Cerebro
Otros tejidos blandos
Otros
Sitio de recurrenciaTotal
n=242[RE+ yo RP+ HER2-]
n=95 (393)Triple negativon=55 (227)
HER2+n=92 (380)
Eecto del enotipo en la sobrevida
postrecurrencia
El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-
dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente
signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con
tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-
brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)
comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-
mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde
ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-
cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya
recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-
ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
A
P=0001
Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a g l o b a l
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
B
P=0005
1086420
Antildeos
020
015
010
005
000
R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
C
1086420
Antildeos
010
008
006
004
002
000
R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
D
dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-
nicativamente menor en las pacientes con primera
recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple
negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes
con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple
negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-
brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-
mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se
observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con
tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con
respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+
HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar
a las pacientes con primera recurrencia en tejidos
blandos donde los tumores triple negativo tuvieron
28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29
un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto
a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al
dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia
en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-
traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17
respectivamente) comparados con las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-
nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-
vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de
muerte ver Tabla 3
Este estudio demuestra la importancia que tiene el
perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-
ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se
evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-
toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances
en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-
ron construir perles moleculares de los tumores de
mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de
mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los
subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal
(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-
cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo
de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los
genes que identican a los tumores dentro de estas
cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-
ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo
que se ha creado una equivalente de estos subtipos
moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de
estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-
munohistoquiacutemica
Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-
troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde
el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del
triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B
(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-
tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple
negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale
et al 2009)
En este trabajo decidimos agrupar a los tumores
de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-
Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia
DISCUSIOacuteN
95
55
92
37
13
25
29
29
42
44
20
46
69
48
67
27
11
17
20
25
31
33
19
38
255
80
160
257
36
162
268
86
215
207
65
76
201 ndash 310
48 ndash 108
106 ndash 214
177 ndash 337
00 ndash 156
120 ndash 208
213 ndash 322
48 ndash 120
143 ndash 287
94 -321
24 ndash 96
29 ndash 123
10
18
12
10
18
13
10
21
12
10
19
17
12 ndash 26
08 ndash 16
09 -36
07 ndash 24
12 ndash 39
07 ndash 20
11 ndash 34
10 ndash 27
0007
0002
0393
0246
0101
0386
0022
0012
0600
0037
0025
0033
Todas las localizaciones
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Hueso
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Tejidos blandos
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Viacutescera
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia
Ndeg demuertes
Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)
IC 95 a RR P bIC 95 b
AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia
vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores
hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo
enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la
ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-
RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-
sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten
de receptores hormonales Decidimos agrupar a los
pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en
un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten
de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-
diente sucientemente uerte
En este estudio pudimos observar una asociacioacuten
signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-
ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico
Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-
llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-
yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute
un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute
como tumores con grado histoloacutegico pobremente
dierenciados seguidos por los tumores que expresa-
ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-
loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura
(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al
2009 Zhao et al 2009)
Cuando se evaluaron los patrones de recurren-
cia considerando el lugar de primera recurrencia
observamos un comportamiento distinto entre los
tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-
tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor
predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido
por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La
menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos
triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-
dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que
presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-
cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado
constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-
rrencias en tumores triple negativo pero se pudo
observar que los tumores los tumores con el enoti-
po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron
mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio
de metaacutestasis
Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad
se pudo observar el comportamiento agresivo de los
enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que
los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor
pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-
medad y sobrevida global previamente se ha descri-
to extensamente en la literatura que los tumores de
mama con enotipo luminal (aquellos que expresan
receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-
tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al
2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-
gos relativos de recurrencia pudimos observar que la
dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-
tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos
antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el
riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un
hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo
relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres
antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para
los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-
da luego de la recurrencia pudimos observar que el
enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-
tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo
mucho maacutes alto que los otros dos enotipos
En este estudio pudimos observar como el enoti-
po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para
predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de
que observamos que los enotipos triple negativo y
HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-
lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia
blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch
et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte
evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados
bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces
no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-
mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una
mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+
y triple negativo
En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+
se comportan como tumores altamente agresivos La
determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica
es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso
de la enermedad
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
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20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del
diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20
al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
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2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
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REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
26 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 27
Patrones de recurrencia de acuerdo al enotipo
(primer lugar de recurrencia)
Con respecto al lugar de primera recurrencia entre las
pacientes que tuvieron metaacutestasis oacutesea como primera
localizacioacuten el enotipo [RE+ yo RP+ HER2-] presen-
toacute una mayor recuencia (380) Los tumores triple
negativo mostraron una tasa bastante baja en el hiacutega-
do (18) a comparacioacuten de los tumores [RE+ yo RP+
HER2-] y HER2+ (211 y 196 respectivamente)
Con respecto a la recurrencia cerebral los tumores tri-
ple negativo y HER2+ mostraron tasas de recaiacuteda maacutes
altas (91 y 87 respectivamente) Con respecto a
la primera recurrencia en el pulmoacuten los tres enotipos
mostraron recuencias de presentacioacuten similares Los
lugares de primera recurrencia se encuentran descri-
tos en la Tabla 2
Fenotipo y la sobrevida en pacientes con caacutencer
de mama
Durante el periodo de seguimiento el 232 (242) de
los casos presentaron recurrencia local o a distancia
y el 225 (235) de los pacientes allecieron Al eva-
luar la sobrevida libre de enermedad estraticada
seguacuten el enotipo se encontroacute dierencias signicati-
vas (prueba de log-rank P=0001) las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] tienen una sobrevida
libre de enermedad signicativamente maacutes alta (so-
brevida 8 antildeos=785 IC 95 765 - 805) a compa-
racioacuten de las pacientes con tumores triple negativo
(sobrevida 8 antildeos=695 IC 95 659 ndash 731) o HER2+
(sobrevida 8 antildeos=688 IC 95 661 ndash 715) quienes
tuvieron una sobrevida libre de enermedad maacutes cor-
ta ver Graacuteco 1A Se observoacute algo similar cuando se
calculoacute la sobrevida global estraticada por enotipos
(prueba de log-rank P=0005) los tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] tienen una sobrevida global signicativa-
mente maacutes alta (sobrevida 8 antildeos=789 IC 95 769
- 809) en comparacioacuten con las pacientes con tumores
triple negativo (sobrevida 8 antildeos=713 IC 95 680
ndash 746) o HER2+ (sobrevida 8 antildeos=732 IC 95 706
ndash 758) quienes tuvieron una menor sobrevida libre de
enermedad ver Graacuteco 1B
Los riesgos de recurrencia o allecimiento entre los
tres enotipos analizados se estimaron en periodos
anuales Se observaron dierencias cuantitativas entre
las tasas de recurrencia entre los enotipos de caacutencer
de mama las pacientes con enotipo triple negativo
y HER2+ presentaron un mayor riesgo de recurrencia
hasta los dos antildeos despueacutes de la cirugiacutea momento a
partir del cual en los tres grupos se pueden observar
tasas similares de recurrencia ver Graacuteco 1C Estas di-
erencias se hicieron mucho maacutes notorias con respec-
to al riesgo de muerte donde los pacientes con eno-
tipo triple negativo y HER2+ mostraron un riesgo de
muerte mucho mayor durante los primeros tres antildeos
despueacutes de la cirugiacutea ver Graacuteco 1D
Tabla 2 Lugar de la primera recurrencia en pacientes con enotipo triple negativo comparado con los otrosenotipos
75 (310)
56 (231)
39 (161)
17 (70)
17 (70)
16 (66)
91 (376)
15 (62)
37 (389)
22 (232)
20 (211)
5 (53)
9 (95)
3 (32)
25 (263)
6 (63)
13 (236)
11 (200)
1 (18)
5 (91)
2 (36)
5 (91)
27 (491)
4 (73)
25 (272)
23 (250)
18 (196)
7 (76)
6 (65)
8 (87)
39 (424)
5 (54)
Hueso
Pulmoacuten
Hiacutegado
Nodos distantes
Pleuralperitoneal
Cerebro
Otros tejidos blandos
Otros
Sitio de recurrenciaTotal
n=242[RE+ yo RP+ HER2-]
n=95 (393)Triple negativon=55 (227)
HER2+n=92 (380)
Eecto del enotipo en la sobrevida
postrecurrencia
El enotipo de caacutencer de mama ue una variable pre-
dictiva de la sobrevida postrecurrencia altamente
signicativa (P=0007) Se observoacute que los casos con
tumores triple negativo tuvieron una mediana de so-
brevida postrecurrencia mucho maacutes corta (80 meses)
comparado con las pacientes con tumores [RE+ yo
RP+ HER2-] y HER2+ (255 y 160 meses respectiva-
mente) Al agrupar los casos seguacuten el lugar donde
ocurrioacute la primera metaacutestasis se observaron dieren-
cias signicativas entre los enotipos en los casos cuya
recurrencia se produjo en los tejidos blandos o viacutesce-
ras (P=0022 y P=0037 respectivamente) observaacuten-
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a l i b r e d e e n f e r m e d a d
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
A
P=0001
Grafco 1 (A) Sobrevida libre de enermedad seguacuten el enotipo de caacutencer de mama (B) Sobrevida global seguacuten elenotipo de caacutencer de mama (C) Riesgo de recurrencia seguacuten enotipo de caacutencer de mama (D) Riesgo de muerteseguacuten el enotipo de caacutencer de mama
1086420
Antildeos
10
09
08
07
06
05
04
03
02
01
00
S o b r e v i d a g l o b a l
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
B
P=0005
1086420
Antildeos
020
015
010
005
000
R i e s g o r e l a t i v o d e r e c u r r e n c i a
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
C
1086420
Antildeos
010
008
006
004
002
000
R i e s g o r e l a t i v o d e m u e r t e
HER2+
Triple negativo
RE+ yo RP+ HER2-
D
dose una mediana de sobrevida postrecurrencia sig-
nicativamente menor en las pacientes con primera
recurrencia en los tejidos blandos y en tumores triple
negativo (86 meses) Asimismo entre las pacientes
con primera metaacutestasis en viacutesceras los casos triple
negativo y HER2+ tuvieron un corto periodo de so-
brevida postrecurrencia (65 y 76 meses respectiva-
mente) Mediante el modelo de regresioacuten de Cox se
observoacute que el riesgo de muerte de las pacientes con
tumores triple negativo ue 18 veces maacutes alto con
respecto a las pacientes con tumores [RE+ yo RP+
HER2-] Resultados similares se observaron al evaluar
a las pacientes con primera recurrencia en tejidos
blandos donde los tumores triple negativo tuvieron
28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29
un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto
a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al
dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia
en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-
traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17
respectivamente) comparados con las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-
nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-
vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de
muerte ver Tabla 3
Este estudio demuestra la importancia que tiene el
perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-
ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se
evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-
toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances
en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-
ron construir perles moleculares de los tumores de
mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de
mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los
subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal
(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-
cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo
de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los
genes que identican a los tumores dentro de estas
cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-
ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo
que se ha creado una equivalente de estos subtipos
moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de
estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-
munohistoquiacutemica
Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-
troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde
el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del
triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B
(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-
tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple
negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale
et al 2009)
En este trabajo decidimos agrupar a los tumores
de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-
Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia
DISCUSIOacuteN
95
55
92
37
13
25
29
29
42
44
20
46
69
48
67
27
11
17
20
25
31
33
19
38
255
80
160
257
36
162
268
86
215
207
65
76
201 ndash 310
48 ndash 108
106 ndash 214
177 ndash 337
00 ndash 156
120 ndash 208
213 ndash 322
48 ndash 120
143 ndash 287
94 -321
24 ndash 96
29 ndash 123
10
18
12
10
18
13
10
21
12
10
19
17
12 ndash 26
08 ndash 16
09 -36
07 ndash 24
12 ndash 39
07 ndash 20
11 ndash 34
10 ndash 27
0007
0002
0393
0246
0101
0386
0022
0012
0600
0037
0025
0033
Todas las localizaciones
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Hueso
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Tejidos blandos
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Viacutescera
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia
Ndeg demuertes
Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)
IC 95 a RR P bIC 95 b
AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia
vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores
hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo
enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la
ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-
RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-
sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten
de receptores hormonales Decidimos agrupar a los
pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en
un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten
de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-
diente sucientemente uerte
En este estudio pudimos observar una asociacioacuten
signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-
ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico
Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-
llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-
yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute
un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute
como tumores con grado histoloacutegico pobremente
dierenciados seguidos por los tumores que expresa-
ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-
loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura
(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al
2009 Zhao et al 2009)
Cuando se evaluaron los patrones de recurren-
cia considerando el lugar de primera recurrencia
observamos un comportamiento distinto entre los
tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-
tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor
predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido
por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La
menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos
triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-
dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que
presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-
cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado
constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-
rrencias en tumores triple negativo pero se pudo
observar que los tumores los tumores con el enoti-
po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron
mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio
de metaacutestasis
Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad
se pudo observar el comportamiento agresivo de los
enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que
los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor
pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-
medad y sobrevida global previamente se ha descri-
to extensamente en la literatura que los tumores de
mama con enotipo luminal (aquellos que expresan
receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-
tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al
2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-
gos relativos de recurrencia pudimos observar que la
dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-
tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos
antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el
riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un
hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo
relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres
antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para
los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-
da luego de la recurrencia pudimos observar que el
enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-
tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo
mucho maacutes alto que los otros dos enotipos
En este estudio pudimos observar como el enoti-
po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para
predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de
que observamos que los enotipos triple negativo y
HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-
lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia
blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch
et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte
evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados
bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces
no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-
mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una
mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+
y triple negativo
En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+
se comportan como tumores altamente agresivos La
determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica
es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso
de la enermedad
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
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16 Spitale A Mazzila P Soldini D et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemical markers clinicopathologic eatures and short-termsurvival analysis in a population-based study rom the South o SwitzerlandAnnals o Oncology 2009 20 628ndash635
17 Untch M Gelber RD Jackisch C et al Estimating the magnitude o tras-tuzumab eects within patient subgroups in the HERA trial Ann Oncol2008191090-6
18 Vallejos CS Goacutemez HL Cruz WR et al Breast cancer classication accordingto immunohistochemistry markers subtypes and association with clinicopa-thologic variables in a Peruvian hospital database Clinical Breast Cancer 2010in press
19 Wiechmann L Sampson M Stempel M Presenting eatures o breast cancerdier by molecular subtype Ann Surg Oncol 2009162705-10
20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del
diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20
al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S
46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051
46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011
2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)
3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre
2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
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Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
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Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
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8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
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REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
28 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 29
un riesgo de muerte 21 veces maacutes alto con respecto
a los tumores [RE+ yo RP+ HER2-] Por otra parte al
dividir a las pacientes seguacuten su primera recurrencia
en viacutesceras los tumores triple negativo y HER2+ mos-
traron un riesgo de muer te maacutes alto (RR=19 y RR=17
respectivamente) comparados con las pacientes con
tumores [RE+ yo RP+ HER2-] En las pacientes quie-
nes presentaron metaacutestasis oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis no se observaron dierencias signicati-
vas entre su sobrevida postrecurrencia o su riesgo de
muerte ver Tabla 3
Este estudio demuestra la importancia que tiene el
perl geneacutetico del tumor en el curso cliacutenico de la en-
ermedad Hasta hace una deacutecada las variables que se
evaluaban estaban basadas en hallazgos cliacutenicos y pa-
toloacutegicos Posteriormente gracias a notables avances
en la evaluacioacuten de la expresioacuten geneacutetica se pudie-
ron construir perles moleculares de los tumores de
mama lo que conllevoacute a la agrupacioacuten del caacutencer de
mama en 4 subtipos moleculares que incluyen a los
subtipos luminal A luminal B HER2 y subtipo basal
(Perou et al 2000 Sorlie et al 2001) La caracteriza-
cioacuten de estos subtipos moleculares incluye el empleo
de cDNA microarrays para evaluar la expresioacuten de los
genes que identican a los tumores dentro de estas
cuatro categoriacuteas No obstante esta es una teacutecni-
ca cara y no es disponible en la rutina diaria por lo
que se ha creado una equivalente de estos subtipos
moleculares mediante la evaluacioacuten del Receptor de
estroacutegeno receptor de progesterona y HER2 por in-
munohistoquiacutemica
Un estudio realizado en la poblacioacuten peruana mos-
troacute la distribucioacuten de los subtipos moleculares donde
el subtipo luminal A ue el maacutes recuente seguido del
triple negativo (213) HER2 (162) y el luminal B
(132) (Vallejos et al 2010) observaacutendose que nues-
tra poblacioacuten tiene una recuencia de tumores triple
negativo maacutes alta que la poblacioacuten caucaacutesica (Spitale
et al 2009)
En este trabajo decidimos agrupar a los tumores
de mama en tres enotipos El primer enotipo estu-
Tabla 3 Eecto del status triple negativo en la sobrevida postrecurrencia seguacuten el lugar de la primera recurrencia
DISCUSIOacuteN
95
55
92
37
13
25
29
29
42
44
20
46
69
48
67
27
11
17
20
25
31
33
19
38
255
80
160
257
36
162
268
86
215
207
65
76
201 ndash 310
48 ndash 108
106 ndash 214
177 ndash 337
00 ndash 156
120 ndash 208
213 ndash 322
48 ndash 120
143 ndash 287
94 -321
24 ndash 96
29 ndash 123
10
18
12
10
18
13
10
21
12
10
19
17
12 ndash 26
08 ndash 16
09 -36
07 ndash 24
12 ndash 39
07 ndash 20
11 ndash 34
10 ndash 27
0007
0002
0393
0246
0101
0386
0022
0012
0600
0037
0025
0033
Todas las localizaciones
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Hueso
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Tejidos blandos
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Viacutescera
[RE+ yo RP+ HER2-]
Triple negativo
HER2+
Lugar de recurrencia Ndeg pacientes conrecurrencia
Ndeg demuertes
Mediana de sobrevidapostrecurrenciaa (meses)
IC 95 a RR P bIC 95 b
AbreviacionesRR riesgorelativoa Meacutetodode Kaplan Meierb Modelode regresioacuten deCox parael tiempopostrecurrencia
vo caracterizado solo por la expresioacuten de receptores
hormonales [ER+ yo RP+ HER2 negativo] El segundo
enotipo triple negativo estuvo caracterizado por la
ausencia de la expresioacuten de cualquier marcador [RE-
RP- HER2-] Y el tercer enotipo se caracterizoacute por pre-
sentar la expresioacuten de HER2 sin importar la expresioacuten
de receptores hormonales Decidimos agrupar a los
pacientes [RE yo RP+ HER2+] y [RE- y RP- HER2+] en
un solo subgrupo ya que consideramos la expresioacuten
de HER2 como una variable de pronoacutestico indepen-
diente sucientemente uerte
En este estudio pudimos observar una asociacioacuten
signicativa entre el enotipo y grupo etario el tama-
ntildeo del tumor compromiso axilar y grado histoloacutegico
Se observoacute que los tumores triple negativo y aque-
llos que expresan HER2 son maacutes agresivos Un ma-
yor porcentaje de tumores Triple negativo presentoacute
un tamantildeo de tumor ge 5 cm compromiso axilar asiacute
como tumores con grado histoloacutegico pobremente
dierenciados seguidos por los tumores que expresa-
ron HER2 (Tabla 1) Este comportamiento clinicopato-
loacutegico ha sido descrito extensamente en la literatura
(Dent et al 2007 Liedtke et al 2008 Onitilo et al
2009 Zhao et al 2009)
Cuando se evaluaron los patrones de recurren-
cia considerando el lugar de primera recurrencia
observamos un comportamiento distinto entre los
tres enotipos estudiados En primer lugar el eno-
tipo [RE+ yo RP+ HER2-] mostroacute tener una mayor
predisposicioacuten para hacer metaacutestasis oacutesea seguido
por el enotipo HER2 y triple negativo (Tabla 2) La
menor recuencia de metaacutestasis oacutesea en los casos
triple negativo ha sido descrita previamente por Lie-
dkte et al (2009) quien reporta un 13 de casos que
presentaron recurrencia oacutesea como primer sitio de
metaacutestasis que no obstante es una recuencia mu-
cho menor a la reportada en este estudio El hiacutegado
constituyoacute el oacutergano con menor recuencia de recu-
rrencias en tumores triple negativo pero se pudo
observar que los tumores los tumores con el enoti-
po [RE+ yo RP+ HER2-] ueron los que presentaron
mayor recurrencia en este oacutergano como primer sitio
de metaacutestasis
Cuando se evaluoacute el curso cliacutenico de la enermedad
se pudo observar el comportamiento agresivo de los
enotipos HER2 y triple negativo observaacutendose que
los tumores [RE+ yo RP+ HER2] presentan un mejor
pronoacutestico en teacuterminos de sobrevida libre de ener-
medad y sobrevida global previamente se ha descri-
to extensamente en la literatura que los tumores de
mama con enotipo luminal (aquellos que expresan
receptores hormonales) presentan un mejor pronoacutes-
tico (Carey et al 2006 Onitilo et al 2009 spitale et al
2009 Vallejos et al 2010) Cuando analizamos los ries-
gos relativos de recurrencia pudimos observar que la
dierencia en el riesgo de recurrencia que existe en-
tre los tres enotipos solo se mantiene hasta los dos
antildeos posteriores a la cirugiacutea luego de este periodo el
riesgo de recurrencia es similar entre los enotipos Un
hecho similar se observa cuando se evaluacutea el riesgo
relativo de muerte ya que una vez transcurridos tres
antildeos luego de la cirugiacutea el riesgo es el mismo para
los tres enotipos (Graacuteco 01) Al analizar la sobrevi-
da luego de la recurrencia pudimos observar que el
enotipo triple negativo ue el que tuvo un compor-
tamiento maacutes agresivo y presenta un riesgo relativo
mucho maacutes alto que los otros dos enotipos
En este estudio pudimos observar como el enoti-
po determinado por inmunohistoquiacutemica es uacutetil para
predecir el curso cliacutenico de la enermedad A pesar de
que observamos que los enotipos triple negativo y
HER2 presentan ciertos patrones de agresividad simi-
lares debemos sentildealar y resaltar que con la terapia
blanco-dirigida anti HER2 esto va a cambiar (Untch
et al 2008 Normanno et al 2009) Nuestra cohorte
evaluada incluyoacute a pacientes que ueron manejados
bajo estaacutendares de tratamiento que en ese entonces
no incluiacutean el uso de d rogas anti HER2 como trastuzu-
mab o lapatinb por lo que se esperariacutea que exista una
mayor dierencia en el pronoacutestico de los casos HER2+
y triple negativo
En conclusioacuten el enotipo triple negativo y HER2+
se comportan como tumores altamente agresivos La
determinacioacuten del enotipo por inmunohistoquiacutemica
es una excelente herramienta de pronoacutestico del curso
de la enermedad
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del
diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456
40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550
41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725
42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714
43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518
44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S
45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S
46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051
46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011
2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)
3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre
2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
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REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
30 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 31
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20 Zhao J Liu H Wang M et al Characteristics and prognosis or molecularbreast cancer subtypes in Chinese women J Surg Oncol 200910089-94 2009 Los tumores neuroendocrinos primaros del esoacuteago son raros y diiacutecilmente considerados dentro del
diagnoacutestico dierencial de los tumores primarios del esoacuteago En este artiacuteculo describimos el caso de unpaciente de 76 antildeos portador de un tumor neuroendocrino de ceacutelulas grandes primario del esoacuteagoel cual constituiriacutea el segundo caso reportado a nivel mundial asiacute como una revisioacuten de la literatura
Primary neuroendocrine tumors o esophagus are rare and hardly included in the dierential diag-noses to esophageal tumors In this article we describe a 76-year-old man with a large cell neuroen-docrine carcinoma primary o the esophagus this would be the second case reported worldwide Aliterature review is presented
RESUMEN
ABSTRACT
Carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandesprimario del esoacutefago
Luis J Schwarz1 Luis A Mas1 Paola Montenegro1 Patricia Webb2 Franco Doimi2
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas2 Departamento de Patologiacutea Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
St Sebastian Healed by an Angel Giovanni Baglione
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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2 Modlin IM et al An analysis o 8305 cases o carcinoid tumors Cancer 199779 813-29
3 Wilson Ch et al Esophageal collision tumor (large cell neuroendocrine carci-noma and papillary carcinoma) arising in a Barett esophagus Arch Pathol LabMed 2000 124 411 ndash 415
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6 Moran CA et al Neuroendocrine carcinomas (carcinoid atypical carcinoidsamll cell carcinoma and large cell neuroendocrine carcinoma) current con-cepts Hematol Oncol Clin N Am 2007 21 395-407
7 Hoang MP et al Carcinoid tumor o the esophagus Am J Surg Pathol 200226(4) 517-522
8 Kevin O Leslie Mark R Wick Practical pulmonary pathology A diagnosticapproach Churchill-Livingston-2005
9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20
al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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18 Ke-Cheng Chen et al Esophageal atypical carcinoid tumor with trachealinvasion The Journal o Thoracic and Cardiovascular Surgery 2007 134(2)524-25
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
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Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
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02
04
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08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
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Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
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REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
32 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 33
tiroides con presencia de circulacioacuten colateral en toacute-
rax anterior ademaacutes se observoacute ingurgitacioacuten yugular
moderada y leve pleacutetora acial adicionalmente se pal-
poacute otra masa cervical de 4 cm de diaacutemetro mal deni-
da en el grupo IV-A la cual es dura y estaacute ja a planos
proundos Se realizoacute una nasobroscopiacutea que mostroacute
una paresia bilateral de las cuerdas vocales con una luz
de 3 mm y una moderada cantidad de secreciones a
nivel de hipoaringe
TAC DE TEJIDOS BLANDOS DEL CUELLO (15-ene-
ro-2010) Se observa una extensa lesioacuten neoorma-
tiva que se localiza a nivel del esoacuteago de manera
circunerencial con extensioacuten caudal hasta el tercio
inerior del mediastino y con extensioacuten ceaacutelica hasta
los dos tercios ineriores de la regioacuten cervical la cual
presenta iacutentimo contacto con la glaacutendula tiroides
pero sin adecuada interase con la misma no descar-
taacutendose inltracioacuten por la enermedad Dicha lesioacuten
no condiciona siacutendrome de la vena cava superior
pero la desplaza y lamina A nivel de la traacutequea dicha
lesioacuten condiciona una inltracioacuten y la disminucioacuten de
la luz a nivel de la horquilla esternal con un diaacutemetro
de 7 cm a nivel transversal A nivel cervical se eviden-
cia un ganglio de aspecto secundario en el grupo II y
IV izquierdo
TAC DE TORAX (21-enero-10) Se observa un exten-
so proceso neoormativo captador de la sustancia de
contraste con bordes lobulados a nivel del esoacuteago y
extendieacutendose caudalmente hasta por 2 cm por enci-
ma de unioacuten gastroesoaacutegica en relacioacuten al primario
Dicha lesioacuten no condiciona el siacutendrome de vena cava
superior desplazando la traacutequea y el esoacuteago dismi-
nuyendo su luz Adicionalmente se observan ganglios
mediastinales a nivel subcarinal de 2 cm de diaacutemetro
mayor de aspecto secundario Se evidencia la presen-
cia de tubo de traqueostomiacutea en adecuada posicioacuten
A nivel de los campos pulmonares se aprecia un de-
rrame pleural basal bilateral que estaacute asociado a las
alteraciones intersticiales a manera de ldquoaacuterbol en bro-
terdquo bilateral con predominio derecho sugestivo de
proceso especiacuteco
Los tumores neuroendocrinos de esoacuteago son extre-
madamente raros En el anaacutelisis del SEER (2003) (Survei-
llance Epidemiology and End Result Program) de 10
878 casos de tumor carcinoide el 64 se originan en el
tracto gastrointestinal1 y de los cuales el 29 son del
intestino delgad o 14 del recto 5 del estoacutemago y el
5 del apeacutendice En esa revisioacuten solo se reportaron 6
casos primarios del esoacuteago representando apenas el
006 de todos los tumores carcinoides del tracto gas-
trointestinal y el 002 de todos los tumores malignos
primarios del esoacuteago12 Los tumores neuroendocrinos
pueden clasicarse como tumores carcinoides tiacutepicos
tumores carcinoides atiacutepicos carcinomas de ceacutelulas pe-
quentildeas y carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas gran-
des En este artiacuteculo describimos el caso de un paciente
con carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes pri-
mario de esoacuteago y realizamos una revisioacuten sobre los
tumores neuroendocrinos de esoacuteago su presentacioacuten
diagnoacutestico pronoacutestico y tratamiento
Un paciente varoacuten de 76 antildeos de edad natural de
Huancavelica y procedente de Huancayo ndash Chilca
agricultor y sin antecedentes meacutedicos de importancia
acudioacute a consulta presentando un tiempo de enerme-
dad de 3 meses caracterizado por dolor retroesternal
disoniacutea peacuterdida de peso de aproximadamente 8 Kg
dicultad respiratoria y disagia progresiva llegando a
tolerar solo liacutequidos Por este motivo se le realizoacute una
TAC de toacuterax que reportoacute un proceso neoormativo a
nivel del esoacuteago medio ndash distal asociado a un conglo-
merado ganglionar con un centro necroacutetico en las re-
giones del mediastino superior y medio Este paciente
ue admitido en el Instituto Nacional de Enermeda-
des Neoplaacutesicas (INEN) el 30 de diciembre de 2009 y
ue evaluado inicialmente por el Depar tamento de Toacute-
rax Al examen iacutesico el paciente presentoacute apariencia
sumamente delgada con un estado de perormance
ECOG 2 se palpoacute en la zona supraclavicular izquierda
una adenomegalia de 3 cm de diaacutemetro que se intro-
duce al mediastino superior y desplaza la glaacutendula
INTRODUCCIOacuteN
PRESENTACIOacuteNDEL CASO
ESTUDIOS DEIMAacuteGENES
TAC DE ABDOMEN ndash PELVIS (21-enero-10) Se pre-
sentan caracteriacutesticas normales
El 16 de enero de 2010 el paciente presentoacute un
estridor moderado con una saturacioacuten de O2
del
97 con uso de muacutesculos respiratorios accesorios
Se programoacute una traqueostomiacutea y exploracioacuten cervi-
cal con biopsia la que mostroacute caracteriacutesticas compa-
tibles con un linoma de alto grado (probablemente
anaplaacutesico) El 25 de enero de 2010 se realizoacute una
endoscopiacutea digestiva alta donde que describioacute una
lesioacuten prolierativa en el esoacuteago a 20 cm de la arca-
da dental de aspecto mamelonado y que estenosa la
luz esoaacutegica en un 70 Se avanzoacute hasta los 23 cm
donde la tumoracioacuten no permite el paso del instru-
mento y se tomoacute una biopsia que mostroacute una exten-
sa necrosis por lo cual se realizoacute otra biopsia pero
esta vez en el ganglio cervical
El estudio histopatoacutelogico y de inmunohistoquiacutemi-
ca de la biopsia del ganglio linaacutetico mostroacute un CAR-
CINOMA NEUROENDOCRINO DE CELULAS GRANDES
con las siguientes caracteriacutesticas inmunoenotiacutepicas
panqueratina positivo sinaptosina positivo Ki-67 ele-
vado (asymp95) CD20 negativo CD3 negativo TdT nega-
tivo melan-A negativo S-100 negativo CD30 negativo
CD38 negativo y TTF-1 positivo
Figura 1 Extensa lesioacuten neoormativa localizada a niveldel esoacuteago de manera circunerencial con extensioacutenhasta el tercio inerior del mediastino y extensioacutenceaacutelica hasta los dos tercios ineriores de la regioacutencervical la cual se encuentra en iacutentimo contacto con laglaacutendula tiroides
Figura 2 Estudio de inminohistoquiacutemica A) Tincioacuten conhematoxilina y eosina B) Melan-A C) PanqueratinaD) Sinaptofsina y E) Ki-67
A
B
C
D
E
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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11 Non-small cell lung cancer collaborative group Chemotherapy in non-smallcell lung cancer a meta-analysis using updated data on individual patients rom52 randomised clinical t rials BMJ 1995311899ndash909
12 Keller SM Adak S Wagner H Herskovic A Komaki R Brooks BJ Perry MC Li-vingston RB Johnson DH A randomized trial o postoperative adjuvant therapy
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13 Waller D Peake MD Stephens RJ Gower NH Milroy R Parmar MK RuddRM Spiro SG Chemotherapy or patients with non-small cell lung cancer thesurgical setting o the big lung trial Eur J Cardiothorac Surg 200426173ndash182 14 Scagliotti GV Fossati R Torri V Crino L Giaccone G Silvano G Martelli MClerici M Cognetti F Tonato M Randomized study o adjuvant chemotherapy orcompletely resected stage I II or IIIa non-small-cell lung cancer J Natl CancerInst 2003951453ndash1461
15 Le Chevalier T Dunant A Arriagada R Bergman B Chabowski M LePechouxC Kozlowski M Tarayre M Pignon JP IALT Collaborative Group Long-term re-sults o the international adjuvant lung cancer trial (IALT) evaluating adjuvantcisplatin-based chemotherapy in resected non-small cell lung cancer (NSCLC)[abstract] J Clin Oncol 200826(Suppl)399s
16 Pepe C Hasan B Winton TL Seymour L Graham B Livingston RB JohnsonDH Rigas JR Ding K Shepherd FA Adjuvant vinorelbine and cisplatin in elderlypatients national cancer institute o Canada and intergroup study JBR10 J ClinOncol 2007251553ndash1561
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18 Strauss GMHJ Maddaus MA Johnstone DW Johnson EA Watson DM Su-garbaker DJ Schilsky RA Vokes EE Green MR Adjuvant chemotherapy in stageIb non-small cell lung cancer (NSCLC) update o cancer and leukemia group B(CALGB) protocol 9633 abstr 7007 J Clin Oncol 200624
19 Stewart LA Burdett S Tierney JF Pignon J NSCLC Collaborative GroupSurgery and adjuvant chemotherapy (CT) compared to surgery alone innon-small cell lung cancer (NSCLC) a meta-analysis using individual pa-tient data (IPD) rom randomized clinical trials (RCT) abstr 7552 J ClinOncol 200725
20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57
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22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859
23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419
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27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006
28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408
29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397
30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917
31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991
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33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719
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36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808
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41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725
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45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S
46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051
46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011
2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)
3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre
2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
34 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 35
Al revisar la literatura se ha encontrado un poco maacutes
de 20 casos reportados de los cuales uno correspon-
de a la descripcioacuten de un tumor esoaacutegico de colisioacuten
que incluye carcinoma papilar y carcinoma neuroen-
docrino de ceacutelulas grandes provenientes de un esoacutea-
go de Barrett3
La edad de presentacioacuten es de aproximadamen-
te 60 antildeos (45 a 82 antildeos) y es maacutes recuente en va-
rones con un radio de 614 Los siacutentomas en la pre-
sentacioacuten del carcinoma neuroendocrino primario
de esoacuteago son muy similares a los presentados en
los carcinomas primarios de esoacuteago 64 disagia
43 peacuterdida de peso 14 dolor 14 esoagitis de
refujo 7 atiga y 7 melena4 solo se ha descri-
to un paciente con un siacutendrome carcinoide el cual
tuvo una secrecioacuten urinaria de 24 horas de 45 mg
de acido 5-hidroxiindolaceacutetico (5-HIAA)5 El lugar de
presentacioacuten maacutes comuacuten es en el tercio inerior del
esoacuteago o en la unioacuten esoacuteago-gaacutestrica donde hay
una mayor proporcioacuten de ceacutelulas APUD (amine pre-
cursor uptake and decarboxylation cells) los tumo-
res neuroendocrinos aparecen en el esoacuteago en dos
escenarios a) como hallazgo incidental asociado a
esoacuteago de Barrett y adenocarcinoma y b) como un
tumor polipoide o nodular uacutenico8
Dentro de los tipos histoloacutegicos de tumores neu-
roendocrinos el carcinoma neuroendocrino de ceacute-
lulas grandes ha sido descrito en tumores pulmona-
res tiacutemicos y de vejiga y solo hay un caso descrito
en el esoacuteago que es componente de un tumor de
colisioacuten3 Los criterios de diagnoacutestico del carcinoma
neuroendocrino de ceacutelulas grandes es controversial
no solo estaacute basado en la descripcioacuten microscoacutepica
sino ademaacutes en la expresioacuten de marcadores neuroen-
docrinos positivos por inmunohistoquiacutemica o el ha-
llazgo de graacutenulos neurosecretores por microscopiacutea
electroacutenica sumado al ldquopatroacuten neuroendocrinordquo6
Las caracteriacutesticas histoloacutegicas de estos tumores
son a) patroacuten histoloacutegico comuacuten a otros tumores neu-
roendocrinos (organoide trabecular etc) b) presencia
de necrosis c) ceacutelulas poligonales con un ratio nuacutecleo
citoplasma bajo y abundante citoplasma eosinoiacutelico
d) actividad mitoacutetica alta (gt 10 mitosis por 10 campos
de alto poder lo cual puede relacionarse cuna una alta
expresioacuten de Ki 67 e) Nucleolo prominente con croma-
DISCUSIOacuteNtina granular densa ) Tincioacuten de inmunohistoquiacutemica
tiacutepica de tumores neuroendocrinos g) graacutenulos neuro-
secretores citoplasmaacuteticos densos detectados por mi-
croscopiacutea electroacutenica3
La sinaptosina y cromogranina son los marca-
dores de inmunohistoquiacutemica con expresioacuten maacutes
recuente no obstante se ha reportado en tumores
neuroendocrinos primarios de esoacuteago la expresioacuten
de enolasa neuroespeciacuteca citoqueratina AE1AE3
serotonina glucagoacuten y polipeptido pancreaacutetico7
Debemos resaltar que en nuestro caso se observoacute la
expresioacuten de TTF-1 el que es expresado en carcino-
mas neuroendocrinos de ceacutelulas grandes primario del
pulmoacuten con una recuencia del 85-90 de los casos
(8) asiacute mismo se ha observado que los carcinomas
neuroendocrinos que son extrapulmonares tambieacuten
tienen una tendencia a ser TTF-1 positivos por lo que
la expresioacuten de este marcador es insuciente para
determinar el origen pulmonar o no de esta clase de
tumores9
En la serie de casos de Lindberg et al (1997) se
describe que los pacientes presentan las siguientes
caracteriacutesticas al momento del diagnoacutestico estadio
cliacutenico I (6 pacientes) estadio cliacutenico II (4 pacientes)
estadio cliacutenico III (un paciente) y estadio cliacutenico IV (3
pacientes)
El pronoacutestico de estos tumores no estaacute bien deni-
do y normalmente son reconocidos como tumores de
mal pronoacutestico10 sin embargo en la revisioacuten de Hoang
et al (2007) 3 estaban vivos hasta el momento de di-
cho reporte y uno de ellos ha tenido un seguimiento
de 23 antildeos10 seis pacientes en la literatura inglesa han
tenido un seguimiento entre 1 a 8 antildeos11121314151617
y si se suman estos resultados tenemos 11 pacien-
tes con una sobrevida libre de enermedad entre 1 a
23 antildeos (media de 3 antildeos mediana de 55 antildeos) No
hay muchos datos sobre la histologiacutea de los tumores
neuroendocrino de ceacutelulas grandes de presentacioacuten
extrapulmonar En cuanto al tratamiento se describe
la reseccioacuten tumoral transhiatal inclusive con metas-
tasis ganglionar14 y el uso de la terapia sisteacutemica con
de sales de platino somatostatina e inclusive talido-
mida18
En conclusioacuten los tumores neuroendocrinos pri-
marios de esoacuteago son poco recuentes con un poco
maacutes de veinte casos reportados a nivel mundial de
los cuales solo se ha reportado un caso previo de
carcinoma neuroendocrino de ceacutelulas grandes en el
esoacuteago en un tumor de colisioacuten La edad de presen-
tacioacuten es en promedio de 60 a ntildeos con mayor recuen-
cia en hombres y un pronoacutestico variable su presenta-
cioacuten estaacute relacionado con los siacutentomas ocasionados
por el tumor y con poca recuencia estaacuten asociados
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9 Kaumann O Dietel M Expression o thyroid transcription actor-1 in pul-monary and extrapulmonary small cell carcinomas and other neuroendocrinecarcinomas o various primar y sites histopathology 2000 May36(5)415-20
al siacutendrome carcinoide la opcioacuten terapeacuteutica a tiacutetulo
curativo es la quiruacutergica en casos de estadios cliacutenicos
tempranos (EC I y II) mientras que en la enermedad
localmente avanzada y metastaacutetica el tratamiento es
a titulo paliativo
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
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Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 37
RESUMEN
ABSTRACT
Caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeastratamiento neoadyuvante
Luis Maacutes Loacutepez1
1 Departamento de Medicina Oncoloacutegica Instituto Nacional de Enermedades Neoplaacutesicas
El caacutencer de pulmoacuten constituye una de las principales causas de muerte por caacutencer a nivel mundial Eneste artiacuteculo se discute el rol de la quimioterapia neoadyuvante en el tratamiento de esta neoplasia
Lung cancer is one o the main causes o death due to cancer worldwide This article discusses therole o neoadjuvant chemotherapy in the treatment o this neoplasia
Tobias Healing the Blindne ss of His Father Jacques Blanchard
38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
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Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
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Correo electroacutenico spomspomedicaorg
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38 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 39
ermedad micrometastaacutesica El tratamiento adyuvan-
te del caacutencer de pulmoacuten de ceacutelulas no pequentildeas pue-
de resumirse en el contexto de los estudios previos
a la publicacioacuten de los resultados del grupo coope-
rativo IALT (International Adjuvant Lung Cancer Trial
Collaborative Group) que marca el inicio de la era del
tratamiento adyuvante en el caacutencer de pulmoacuten rese-
cado quiruacutergicamente
En el antildeo 1991 un consenso internacional recomendoacute
que la quimioterapia postoperatoria para el NSCLC no
habiacutea demostrado benecios y deberiacutea ser considera-
da experimental Se analizaron 50 estudios cliacutenicos de
los 30 antildeos previos que reclutaron un total de 10000
pacientes Sin embargo estos estudios eran con poco
nuacutemero de pacientes de disentildeo inadecuado y esque-
mas que conteniacutean drogas con poca o nula actividad
en caacutencer de pulmoacuten10
En 1995 se publicoacute un meta-anaacutelisis realizado por
el NonndashSmall Cell Lung Cancer Collaborative Group
(NSCLCCG) que evaluacuteo el rol de la quimioterapia en NS-
CLC Catorce estudios con un total de 4357 pacientes
El caacutencer de pulmoacuten es la principal causa de morta-
lidad por caacutencer a nivel mundial con ciras que des-
criben de maacutes de 11 milloacuten de muertes por antildeo 1 En
EEUU esta neoplasia es la primera causa de muerte
Se han reportado 219440 casos nuevos (116090 en
varones y 103350 en mujeres) y 159390 muertes
(88900 varones y 70490 mujeres) en el antildeo 2009
En el Peruacute de acuerdo al Registro del Caacutencer de
Lima Metropolitana (1994-1997) el caacutencer de pulmoacuten
ocupa el tercer lugar de incidencia de caacutencer en va-
rones y el quinto lugar en mujeres con una tasa de
incidencia cruda en varones de 1124 x 100000 habi-
tantes y en mujeres de 674 x 100000 habitantes Los
datos del Registro del Caacutencer Poblacional de Trujillo
(1996-2002) muestran una tasa de incidencia de 33
casos x 100000 en varones y 290 x 100000 en muje-
res Seguacuten el Registro de Caacutencer de Arequipa (2002-
2003) la tasa de incidencia en ambos sexos es de 690
x 100000 habitantes
La cirugiacutea es el tratamiento de eleccioacuten para el caacuten-
cer de pulmoacuten en estadios tempranos la superviven-
cia a los cinco antildeos de los pacientes operados que no
reciben tratamiento complementario variacutea desde el
67 al 23 (para pacientes con estadio cliacutenico IA y
IIIA respectivamente)1 Las recurrencias se presentan
principalmente en sitios extratoraacutecicos por lo que el
objetivo del tratamiento adyuvante es erradicar la en-
INTRODUCCIOacuteN
INICIOS DELTRATAMIENTOADYUVANTE EN NSCLC
Tabla 1 Patrones de recurrencia luego de cirugiacutea para caacutencer de pulmoacuten
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1-2 N1(epid)
T1-1 N1(adeno)
T2-3 N2 (Epid)
T2-3 N2 (adeno)
T1 N0
T2 N0
T1 N1
T1 N0 (epid)
T1 N0 ( No epid)
162
196
32
93
114
46
103
170
158
18
226
346
9
11
9
16
8
13
17
6
6
28
5
9
17
30
22
31
54
52
61
15
23
39
7
17
Feld et al
Martini et al
Pairoleroet al
Thomas et al
Autor Estadio cliacutenico Ndeg pacientes
Loco-regional Distancia
Patron de recurrencia
lizada de acuerdo al criterio del meacutedico tratante Con
un seguimiento de 346 meses el Riesgo Relativo ue
de 102 (95 CI 077ndash135 P = 090) este estudio no
teniacutea poder estadiacutestico para demostrar benecio de la
adicioacuten de quimioterapia13
Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)
En este estudio pacientes portadores de NSCLC EC I
II o IIIA operados ueron randomizados para recibir o
tres ciclos de quimioterapia (mitomicina vindesina y
cisplatino) u observacioacuten La radioterapia postoperato-
ria (PORT) ue utilizada de acuerdo al criterio del meacutedi-
co tratante Con un seguimiento de 645 meses no se
demostroacute dierencia estadiacutestica signicativa entre los
grupos de pacientes asignados a quimioterapia con el
grupo de observacioacuten con un RR para la supervivencia
global de 096 (95 CI 081ndash113 P = 0589) y un RR
para la Sobrevivencia Libre de Progresioacuten de 089 (95
CI 076ndash103 P = 0128) El 43 de los pacientes recibie-
ron tratamiento con PORT14
International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT)
Luego del meta-anaacutelisis de 1995 del grupo NSCLCCG el
estudio IALT ue la primera prueba cliacutenica que mostroacute
evidencia del benecio en supervivencia de los pacien-
tes con NSCLC operados que recibiacutean quimioterapia
adyuvante 1867 pacientes operados adecuadamen-
te en estadios cliacutenicos I II o III ueron randomizados
a observacioacuten o cuatro ciclos de quimioterapia basa-
da en platino (Cisplatino con Vindesina Vinorelbine o
Etoposido) La eleccioacuten del esquema de tratamiento y
la indicacioacuten de PORT ue a discrecioacuten de cada centro
participante Un promedio de 50 de los pacientes
recibieroacuten la combinacioacuten de CisplatinoEtopoacutesido y
PORT ue planicada en 31 de los pacientes con un
seguimiento medio de 56 meses se obtuvo una mejoriacutea
de la supervivencia en el grupo asignado a quimiotera-
pia comparado al grupo de observacioacuten RR 086 95
CI 076ndash098 P lt 003 Este benecio se traslada en una
ventaja absoluta de 4 a los cinco antildeos Este trabajo no
cambioacute los patrones de tratamiento de pacientes ope-
rados por caacutencer pulmonar pero permitioacute una investi-
gacioacuten intensa del valor de la quimioterapia adyuvante
en caacutencer pulmonar operado2 Este estudio ue actuali-
zado en el congreso de 2008 de la American Society o
Clinical Oncology (ASCO) con una mediana de segui-
evaluacutean el rol de la quimioterapia luego de la cirugiacutea
Cinco estudios con 2145 pacientes evaluacutean esque-
mas que contienen agentes alkilantes estos pacientes
presentaron una menor supervivencia hazard ratio
HR a los 5 antildeos 115 intervalo de conanza del 95
[CI] 104ndash127 P = 005) Ocho estudios con un total de
1394 pacientes usaron regimenes ba sados en platino
y se demostroacute un 5 de mejora en la supervivencia en
los pacientes que recibieron quimioterapia (HR 087
95 CI 074ndash102 P = 008) pero sin signicancia esta-
diacutestica aunque estos estudios no brindaron suciente
evidencia para la praacutectica cliacutenica diaria permitieron el
intereacutes en el desarrollo de modalidades de tratamiento
con quimioterapia adyuvante del NSCLC operado11
North American Intergroup Trial INT0115
(ECOG 3590)
Es el uacutenico estudio que incluyoacute tratamiento con radio-
terapia postoperatoria en todos los pacientes el disentildeo
incluiacutea cuatro ciclos de quimioterapia con cisplatino y
etopoacutesido en orma concurrente con la radioterapia to-
raacutecica en pacientes con NSCLC operado con EC II y III12
Se enrolaron 488 pacientes con una mediana de segui-
miento de 44 meses no se obtuvo dierencia signicati-
va en la mediana de la supervivencia entre el grupo que
recibioacute radioterapia toraacutecica (39 meses 95 CI 30ndash52
meses) con el grupo que recibioacute tratamiento con qui-
mioterapia y radioterapia concurrente (38 meses 95
CI 31ndash42 meses P = 056) No se pudo demostrar dismi-
nucioacuten del riesgo de recurrencia entre el grupo de radio-
terapia sola y el grupo de quimioterapia y radioterapia
concurrente (Riesgo Relativo de 098 95 CI 077ndash125)
este estudio no ha sido incluido en el Meta-anaacutelisis del
Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation (LACE)5
Big Lung Trial (BLT)
El Big Lung Trial (BLT) evaluacutea el rol de la quimiotera-
pia basada en cisplatino en varias subpoblaciones de
NSCLC Pacientes con NSCLC EC I a III tratados con ci-
rugiacutea ueron randomizados para recibir quimioterapia
u observacioacuten con esquemas basados en Platino Cis-
platinoVindesine CisplatinoIosamidaMitomicina
CisplatinoVinblastinaMitomicina o VinorelbineCis-
platino La radioterapia postoperatoria (PORT) ue uti-
ESTUDIOSPREVIOS AL IALT
ESTUDIO IALT
40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
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Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
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REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
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40 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 41
miento de 7 antildeos el RR para supervivencia global de
los pacientes asignados a quimioterapia u observacioacuten
ue de 091 (95 CI 081ndash102 P = 010) la superviven-
cia libre de progresioacuten ue 088 (95 CI 078ndash098 P =
002) el benecio de supervivencia global ue perdido
durante el seguimiento en el tiempo15
National Cancer Institute o Canada Clinical Trials
Group (NCIC CTG) JBR10
En este estudio 482 pacientes con caacutencer de pulmoacuten a
ceacutelulas no pequentildeas EC IB o II completamente reseca-
dos ueron randomizados a cuatro ciclos quimioterapia
con el esquema CisplatinoVinorelbine u observacioacuten
no se permitioacute radioterapia postoperatoria El Riesgo
Relativo para s uperviven cia global ue RR 069 (95 CI
052ndash091 P = 00009 luego del ajuste de un anaacutelisis in-
termedio P = 004) El Riesgo Relativo para superviven-
cia libre de recurrencia ue RR 060 (95 CI 045ndash079
P lt 0001) ue mejor en el grupo de pacientes que re-
cibieron tratamiento con quimioterapia comparado al
grupo de observacioacuten4
El anaacutelisis de subgrupos mostroacute que los pacien-
tes con estadio cliacutenico IB tratados con quimioterapia
post-operatoria no obteniacutean benecio en superviven-
cia comparado al grupo que solo recibioacute observacioacuten
(P = 079) Una evaluacioacuten retrospectiva para evaluar
el impacto de la edad en la supervivencia demostroacute
que los pacientes mayores de 65 antildeos de edad obtu-
vieron benecio con quimioterapia (RR 061 95 CI
038ndash098) un benecio similar visto en toda la pobla-
cioacuten de pacientes16
Adjuvant Navelbine International Trialist
Association (ANITA)
ANITA es un estudio internacional donde se incluyeron
840 pacientes con NSCLC en estadios cliacutenicos IBndashIIIA
operados de 101 centros en 14 paiacuteses a reciber quimio-
terapia cuatro ciclos de cisplatino - vinorelbine posto-
peratoria comparado con solo observacioacuten Luego de
un periodo de seguimiento de 76 meses el riesgo rela-
tivo de muerte ue disminuido en una manera signica-
tiva en los pacientes que recibieron tratamiento com-
parado a los asignados a observacioacuten (RR = 080 95
CI 066ndash096 P = 0017) esto se traduce en un 86 de
benecio absoluto a los 5 antildeos el cual persiste en un se-
guimiento de 7 antildeos 84 Los riesgo relativos de cada
ESTUDIOS POST IALT
estadio cliacutenico ueron EC IB RR 110 95 CI 076ndash157
EC II HR 070 95 CI 049ndash103 EC IIIA RR 069 95
CI 052ndash090 este estudio conrmoacute el benecio de la
quimioterapia adyuvante3
En este estudio el 33 de los pacientes en el grupo
de observacioacuten y el 22 de los pacientes en el grupo
de tratamiento activo recibieron tratamiento con radio-
terapia post operatoria un anaacutelisis no planicado del
subgrupo de pacientes que recibioacute radioterapia posto-
peratoria mostroacute que los pacientes con N2 se bene-
cian de la adicioacuten de radioterapia a la quimioterapia
aunque el subgrupo de pacientes con N1 no se bene-
ciaron de la adicioacuten de radioterapia Adicionalmente
los pacientes del grupo de observacioacuten con enerme-
dad ganglionar N1 y N2 se beneciaron de la radiotera-
pia postoperatoria
Cancer and Leukemia Group B (CALGB) 9633 Trial
Este estudio enroloacute 344 pacientes con NSCLC estadio
cliacutenico IB a recibir quimioterapia con cuatro cursos de
carboplatino-paclitaxel u observacioacuten Los pacientes
no recibieron radioterapia postoperatoria El estudio
ue cerrado tempranamente cuando un anaacutelisis in-
termedio mostro un benecio absoluto del 12 de
ventaja en la superviviencia del 71 contra el 59
en el grupo de tratamiento con quimioterapia com-
parado con el grupo en observacioacuten el anaacutelisis a los
cuatro antildeos mostroacute un RR 062 (95 CI 041ndash095 P
= 0028)17 En la reunioacuten del ASCO del 2006 los resul-
tados del CALGB 9633 ueron actualizados con un se-
guimiento promedio de 57 meses se observoacute que se
perdiacutea el benecio en la supervivencia18 Cuando se
realizoacute un seguimiento de maacutes tiempo la superviven-
cia no ue dierente en ambos grupos (RR = 080 95
CI 060ndash107 P = 010 la publicacioacuten nal con un se-
guimiento de 74 meses encontroacute un RR 083 90 CI
064ndash108 P = 012) 46 En un anaacutelisis no planicado los
pacientes con tumores mayores de 4 cm tuvieron un
benecio de mejora de supervivencia (RR 069 95
CI 048ndash099 P = 0043)
Meta-anaacutelisis LACE (Lung Adjuvant Cisplatin
Evaluation)
El meta-anaacutelisis LACE ue desarrollado con la nalidad
de poder identicar las opciones de tratamiento con
mayor benecio Datos individuales de 4584 pacientes
que participaron en cinco estudios ueron analizados
(BLT ALPI IALT JBR10 ANITA) Con un seguimiento
medio de 52 antildeos el RR de muerte ue 089 (95 CI
082ndash096 P = 0005) que corresponde a un benecio
ganglionar era N0 ndash N1 sin embargo en los pacientes
N2 se demostroacute benecio de la superv ivencia global27
En un estudio retrospectivo de la Cliacutenica Mayo con pa-
cientes con enermedad N2 se observoacute una mejora
en el control local de la enermedad asiacute como en la
supervivencia global a los cuatro antildeos en pacientes
que recibieron PORT28
En un anaacutelisis no planicado del estudio ANITA
de los pacientes con enermedad N2 que recibieron
PORT se observoacute un benecio en la supervivencia
en los pacientes con N0 y N1 que no recibieron qui-
mioterapia y recibieroacuten PORT3 Un anaacutelisis reciente
de pacientes enrolados en el Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) 3590 mostroacute que el riesgo
de muerte con enermedad intercurrente en los pa-
cientes con NSCLC resecados con Estadios Cliacutenicos II o
IIIA no se incrementoacute con el uso de PORT o asociado
a quimioterapia29
Otro estudio de pacientes con NSCLC operado que
recibieron PORT no mostroacute incremento en el riesgo
de enermedad intercurrente asociado a la radiotera-
pia30 Estos datos sugieren que se debe realizar una
cuidadosa evaluacioacuten individual del paciente para de-
nir el uso de PORT El estudio cliacutenico Lung Adjuvant
Radiation Trial (LungART) es un estudio Fase III que se
encuentra en ase de reclutamiento que revelaraacute el
valor de la radioterapia post-operatoria en pacientes
con enermedad N2
Un actor pronoacutestico es una caracteriacutestica basal del
paciente o del tumor que brinda inormacioacuten del re-
sultado independiente del tratamiento que se indique
al paciente Un actor predictivo es una caracteriacutestica
del tumor o del paciente que nos brinda inormacioacuten
del resultado de un tratamiento especiacuteco Es preciso
denir adicionalmente que un biomarcador puede ser
pronoacutestico y predictivo en orma simultanea en la ac-
tualidad existe un intereacutes creciente en el aacuterea de iden-
ticar biomarcadores pronoacutestico y predictivos con la
nalidad de poder individualizar los tratamientos
En el contexto del tratamiento adyuvante de los pa-
cientes portadores de NSCLC operado se han realizado
evaluaciones retrospectivas de estos biomarcadores
los cuales detallaremos a continuacioacuten
absoluto a los cinco antildeos de 54 para el grupo que re-
cibioacute tratamiento con quimioterapia adyuvante
El benecio de tratamiento variacutea seguacuten el estadio cliacute-
nico de la enermedad RR de muerte para EC IA = 140
(95 CI 095ndash206) EC IB = 093 (95 CI 078ndash110) EC II
= 083 (95 CI 073ndash095) EC III = 083 (95 CI 072ndash094)
El benecio del tratamiento no se aecta por la segunda
droga que acompantildea al platino (vinorelbine etoposi-
do vinca-alcaloides) El RR con vinorelbine 08 (95 CI
070ndash091) con etoposido o vinca alcaloides 092 (95 CI
080ndash107) Otras drogas 097 (95 CI 084ndash113)
El estado de actividad ue asociado con un mayor
benecio los pacientes con estado de actividad ECOG
2 tuvieron un deterioro de la supervivencia con trata-
miento adyuvante En este estudio el eecto de la qui-
mioterapia no ue alterado por edad sexo radioterapia
o dosis de cisplatino histologiacutea o tipo de cirugiacutea 5
Estudios de tratamiento adyuvante basados en
UracilTegaur
Uraciltegaur (UFT) ha sido evaluado en el tratamiento
adyuvante de NSCLC en el Japoacuten Un meta-anaacutelisis de
seis estudios cliacutenicos randomizados que compara trata-
miento adyuvante con UFT a la cirugiacutea Datos de 2003
que participaron en estos estudios ueron evaluados
La supervivencia a los 5 y 7 antildeos ue mayor en el grupo
de UFT comparado con cirugiacutea sola RR 074 (95 CI
061ndash088 P = 0001) No se han realizado estudios de
UFT uera de Japoacuten 24
Existe un constante debate del valor de la radiotera-
pia postoperatoria en los pacientes con NSCLC ope-
rado Estas controversias tienen su respaldo en el re-
sultado negativo de la rad ioterapia como tratamiento
complementario a la cirugiacutea del resultado del meta-
anaacutelisis publicado en 1995 se mostroacute en este estudio
un eecto adverso que era evidente mayormente en
los pacientes con N0 y N126 sin observarse el eecto
adverso en los pacientes con N2
Un anaacutelisis de la base de datos Surveillance Epide-
miology and End Results (SEER) Lally y colaborado-
res no encontraron benecio en el uso de PORT este
anaacutelisis mostroacute deterioro en la supervivencia de los
pacientes tratados con PORT cuando el compromiso
FACTORES PRONOacuteSTICOSY PREDICTIVOS
RADIOTERAPIAPOSTOPERATORIA
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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20 Bria E Gralla RJ Ratopoulos H Cuppone F Milella M Sperduti I Carlini PTerzoli E Cognetti F Giannarelli D Magnitude o benet o adjuvant chemothe-rapy or non-small cell lung cancer meta-analysis o randomized clinical trialsLung Cancer 20086350ndash57
21 Berghmans T Paesmans M Meert AP Mascaux C Lothaire P Latte JJ SculierJP Survival improvement in resectable non-small cell lung cancer with (neo)adjuvant chemotherapy results o a meta-analysis o the literature Lung Cancer20054913ndash23
22 Hotta K Matsuo K Ueoka H Kiura K Tabata M Tanimoto M Meta-analysiso randomized clinical trials comparing cisplatin to carboplatin in patients withadvanced non-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2004223852ndash3859
23 Sedrakyan A Van Der Meulen J OByrne K Prendiville J Hill J Treasure TPostoperative chemotherapy or non-small cell lung cancer a systematic reviewand meta-analysis J Thorac Cardiovasc Surg 2004128414ndash419
24 Hamada C Tanaka F Ohta M Fujimura S Kodama K I maizumi M Wada HMeta-analysis o postoperative adjuvant chemotherapy with tegaur-uracil innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2005234999ndash5006
25 Ardizzoni A Boni L Tiseo M Fossella FV Schiller JH Paesmans M Rado-savljevic D Paccagnella A Zatloukal P Mazzanti P et al Cisplatin- versus car-boplatin-based chemotherapy in rst-line treatment o advanced non-small-cell lung cancer an individual patient data meta-analysis J Natl Cancer Inst200799847ndash857
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27 Lally BE Zelterman D Colasanto JM Haty BG Detterbeck FC WilsonLD Postoperative radiotherapy or stage II or III non-small-cell lung cancerusing the surveillance epidemiology and end results database J Clin Oncol2006242998ndash3006
28 Sawyer TE Bonner JA Gould PM Foote RL Deschamps C Trastek VF Pai-rolero PC Allen MS Shaw EG Marks RS et al The impact o surgical adjuvantthoracic radiation therapy or patients with nonsmall cell lung carcinoma withipsilateral mediastinal lymph node involvement Cancer 1997801399ndash1408
29 Wakelee HA Stephenson P Keller SM Wagner H Herskovic A Komaki RMarks RS Perry MC Livingston RB Johnson DH Post-operative radiotherapy(PORT) or chemoradiotherapy (CPORT) ollowing resection o stages II and IIIanon-small cell lung cancer (NSCLC) does not increase the expected risk o deathrom intercurrent disease (DID) in Eastern cooperative oncology group (ECOG)trial e3590 Lung Cancer 200548389ndash397
30 Machtay M Lee JH Shrager JB Kaiser LR Glatstein E Risk o death romintercurrent disease is not excessively increased by modern postoperative ra-diotherapy or high-risk resected non-small-cell lung carcinoma J Clin Oncol2001193912ndash3917
31 Olaussen KA Dunant A Fouret P Brambilla E Andre F Haddad V TaranchonE Filipits M Pirker R Popper HH et al DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy N Engl J Med2006355983ndash991
32 Bepler G Kusmartseva I Sharma S Gautam A Cantor A Sharma A SimonG Rrm1 modulated in vitro and in vivo efcacy o gemcitabine and platinum innon-small-cell lung cancer J Clin Oncol 2006244731ndash4737
33 Steels E Paesmans M Berghmans T Branle F Lemaitre F Mascaux C MeertAP Vallot F Latte JJ Sculier JP Role o p53 as a prognostic actor or survivalin lung cancer a systematic review o the literature with a meta-analysis EurRespir J 200118705ndash719
34 Tsao MS Aviel-Ronen S Ding K Lau D Liu N Sakurada A Whitehead M ZhuCQ Livingston R Johnson DH et al Prognostic and predictive importance o p53and ras or adjuvant chemotherapy in non small-cell lung cancer J Clin Oncol2007255240ndash5247
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36 Zheng Z Chen T Li X Haura E Sharma A Bepler G DNA synthesis and repairgenes RRM1 and ERCC1 in lung cancer N Engl J Med 2007356800ndash808
37 Potti A Mukherjee S Petersen R Dressman HK Bild A Koontz J Kratzke RWatson MA Kelley M Ginsburg GS et al A genomic strategy to rene prognosisin early-stage non-small-cell lung cancer N Engl J Med 2006355570ndash580
38 Thatcher N Chang A Parikh P Rodrigues Pereira J Ciuleanu T von PawelJ Thongprasert S Tan EH Pemberton K Archer V et al Getinib plus bestsupportive care in previously treated patients with reractory advancednon-small-cell lung cancer Results rom a randomised placebo-contro-lled multicentre study (IRESSA survival evaluation in lung cancer) Lancet20053661527ndash1537
39 Kelly K Chansky K Gaspar LE Albain KS Jett J Ung YC Lau DH Crowley JJGandara DR Phase III trial o maintenance getinib or placebo ater concurrentchemoradiotherapy and docetaxel consolidation in inoperable stage III non-small-cell lung cancer SWOG s0023 J Clin Oncol 2008262450ndash2456
40 Sandler A Gray R Perry MC Brahmer J Schiller JH Dowlati A Lilenbaum RJohnson DH Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab or non-small-cell lung cancer N Engl J Med 20063552542ndash2550
41 Manegold C von Pawel J Zatloukal P Ramlau R Gorbounova V Hirsch VLeighl N Mezger J Archer V Reck M Randomised double-blind multicentrephase iii study o bevacizumab in combination with cisplatin and gemcitabine inchemotherapy-naive patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (nsclc) B017704 abstr lba7514 J Clin O ncol 200725
42 Goldstraw P Crowley J Chansky K Giroux DJ Groome PA Rami-Porta RPostmus PE Rusch V Sobin L The IASLC lung cancer staging project proposalsor the revision o the TNM stage groupings in the orthcoming (seventh) editiono the TNM classication o malignant tumours J Thorac Oncol 20072706ndash714
43 Pisters KM Evans WK Azzoli CG Kris MG Smith CA Desch CE SomereldMR Brouwers MC Darling G Ellis PM et al Cancer care Ontario and Ameri-can society o clinical oncology adjuvant chemotherapy and adjuvant radiationtherapy or stages IndashIIIa resectable non small-cell lung cancer guideline J ClinOncol 2007255506ndash5518
44 Scott WJ Howington J Feigenberg S Movsas B Pisters K Treatment o non-small cell lung cancer stage I and stage II ACCP evidence-based clinical practiceguidelines (2nd edition) Chest 2007132234Sndash242S
45 Robinson LA Ruckdeschel JC Wagner H Jr Stevens CW Treatment o non-small cell lung cancer-stage IIIa ACCP evidence-based clinical practice guideli-nes (2nd edition) Chest 2007132243Sndash265S
46 Strauss GM Herndon JE 2nd Maddaus MA Johnstone DW Johnson EAHarpole DH Gillenwater HH Watson DM Sugarbaker DJ Schilsky RL et al Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage Ibnon-small-cell lung cancer CALGB 9633 with the cancer and leukemia groupb radiation therapy oncology group and north central cancer treatment groupstudy groups J Clin Oncol 2008265043ndash5051
46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011
2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)
3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre
2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
42 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 43
Excision repair cross-complementation Group 1
Los pacientes que participaron en el IALT ueron eva-
luados en orma retrospectiva usando pruebas de
Inmunohistoquimica para la expresioacuten de la protei-
na ERCC-1 (excision repair cross-complementation
Group 1) Se evaluaron 761 muestras tumorales 335
(44 ) ueron positivas y 426 (56) negativas La qui-
mioterapia adyuvante basada en platino prolongoacute
la supervivencia en los pacientes con ERCC1 negati-
vos (RR=065 IC 95 050-086) pero no en los casos
ERCC1 positivos (RR 114 95 CI 084ndash155) En los
pacientes que no recibieron tratamiento adyuvante
los pacientes con tumores ERCC1 ndash positivos tuvieron
una mejor supervivencia que los pacientes con tumo-
res ERCC1 ndash negativo (RR 066 95 CI 049ndash090) 31
Beta Tubulina-III β
Las tubulinas constituyen un grupo de proteiacutenas que
son vitales para la estructura de la ceacutelula movimiento
mitosis y metabolismo La alta expresioacuten de βTubIII en
NSCLC avanzado se correlaciona con menor tasa de
respuestas y menor supervivencia cuando reciben tra-
tamiento con agentes anti-microtuacutebulos
Winton et al publicoacute los resultados del estudio JBR10
donde muestras tumorales de 265 de los 482 pacientes
incluidos ueron evaluados para la expresioacuten de βTubIII
por inmunohistoquiacutemica La alta expresioacuten de βTubIII
ue asociada con una pobre supervivencia libre de re-
currencia (RR 152 95 CI 105ndash222 P = 003) obser-
vaacutendose una similar en la supervivencia global RR 139
95 CI 096ndash201 p = 008 Sin embargo en el grupo
de alta expresioacuten de βTubIII (n = 133) los pacientes que
recibieron tratamiento adyuvante presentaron una tasa
libre de recurrencia maacutes avorable que el grupo control
(RR 045 95 CI 027ndash075 p = 0002) Similares resul-
tados ueron observados para la supervivencia global
(RR 064 95 CI 039ndash104 p = 0007) Estos resultados
muestran que la quimioterapia adyuvante mejora la so-
brevida libre de recurrencia y la sobrevida global en los
pacientes con alta expresioacuten de beta-tubulina
Ribonucleotido reductasa RRM1
Bepler y colaboradores demostroacute que la expresioacuten en
los tumores del gen RRM1 que codica para la subu-
nidad regulatoria de la ribonucleoacutetido reductasa es un
biomarcador predictivo de respuesta al tratamiento
con quimioterapia basada en la combinacion Cisplati-
noGemcitabina lo mismo que la expresioacuten de ERCC-1
es predictivo de respuesta32
Los estudios han conrmado el benecio del trata-
miento adyuvante en mejorar la supervivencia de los
pacientes con caacutencer de pulmoacuten operado Sin embar-
go la supervivencia de los pacientes con estadios cliacuteni-
cos I tienen un supervivencia de 70 lo cual indica que
existe una subpoblacioacuten de pacientes que presentan
un peor pronoacutestico asiacute como subpoblaciones de pa-
cientes con estadios II y III en donde el benecio de la
quimioterapia adyuvante seriacutea no beneciosa
Los perles de expresioacuten de mRNA de los tumores
resecados estaacuten siendo estudiados usando dos meacuteto-
dos Las plataormas de microarreglos de alta densidad
que no es cliacutenicamente aplicable por la necesidad de
laboratorios altamente especializados y anaacutelisis esta-
diacutesticos complejos Modelos pronoacutesticos basados en
la expresioacuten de un nuacutemero limitados de genes usando
reaccioacuten de la cadena de polimerasa en tiempo real (RT-
PCR) tendriacutea mayor utilidad cliacutenica se considera actual-
mente como el estaacutendar para evaluar las plataormas
geneacuteticas por su relativa acilidad de reproduccioacuten y
relativa simpleza de su metodologiacutea
Existen muchos estudios publicados y ninguno
de ellos hasta la actualidad muestra una plataorma
que disponible para su aplicacioacuten cliacutenica Los puntos
criacuteticos son la reproducibilidad y la validacioacuten esta-
diacutestica
Demostrado el valor de los agentes anti blanco-espe-
ciacuteco en el tratamiento de NSCLC avanzado existe un
gran intereacutes en de la evaluacioacuten de estos agentes en el
tratamiento adyuvante
Inhibidores del Receptor del Factor de Crecimiento
Epidermal
El estudio Fase III JBR19 ha sido disentildeado para eva-
luar el rol de Getinib en pacientes con NSCLC opera-
PERFILES MOLECULARES
ROL DE LOS NUEVOSAGENTES EN ELTRATAMIENTOADYUVANTE
do Estadios Cliacutenicos IBndashIIIA Este estudio ue cerrado
tempranamente luego de observarse los resultados
negativos del estudio ISEL (Iressa Survival Evaluation
in Advanced Lung Cancer)38 El estudio SWOG 0023
(the Southwest Oncology Group trial 0023) 39 incluyoacute
pacientes portadores de NSCLC operados EC III-B que
ueron randomizados a recibir Getinib o placebo por
dos antildeos luego de haber completado quimioterapia
y radioterapia adyuvante los resultados ueron nega-
tivos y se observoacute un deterioro de la supervivencia
El estudio RADIANT (Randomized Double-blind
Trial in Adjuvant NSCLC with Tarceva) se encuentra
en reclutamiento de pacientes portadores de NSCLC
estadios I-B a IIIA luego de recibir cuatro ciclos de
quimioterapia basada en platino los pacientes con
sobre-expresioacuten del EGFR ya sea por inmunohisto-
quiacutemica o FISH seraacuten randomizados a recibir erlotinib
150 mg diarios por dos antildeos o placebo
Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular
El estudio ase III ECOG 1505 ha sido disentildeado para
evaluar el rol de bevacizumab en adyuvancia Pacien-
tes con NSCLC EC I-B con tumores 4 cm y tumors con
EC II y IIIA seraacuten randomizados a recibir cuatro cursos
de quimioterapia basada en platino cisplatinovinorel-
bine cisplatinodocetaxel o cisplatinogemcitabina con
o sin bevacizumab los pacientes asignados al grupo de
tratamiento recibiraacuten en orma concomitante bevacizu-
mab a 15 mg por kilogramo de peso corporal cada tres
semanas en orma concurrente con la quimioterapia
culminado dicho tratamiento los pacientes continuaraacuten
con bevacizumab a la misma dosis por espacio de 1 antildeo
Es necesario que los pacientes para ingresar al estudio
tengan una adecuada evaluacioacuten de los grupos ganglio-
nares mediastinales Grupo ganglionar 7 en todos los
pacientes Grupo ganglionar 4 en los tumores del lado
derecho y grupos ganglionares 5 o 6 en los tumores del
lado izquierdo se piensa reclutar 1500 pacientes
Vacunas tumorales
El estudio MAGRIT (MAGE-A3 Adjuvant NonndashSmall Cell
LunG CanceR ImmunoTherapy) investiga el rol de la va-
cuna MAGE-A3 en pacientes operados en Estadios Cliacute-
nicos IBII cuyos tumores expresen el antiacutegeno MAGE-
A3 Se espera reclutar 2000 pacientes
bull El tratamiento adyuvante es recomendado en pa-
cientes portadores de NSCLC operado EC II-III
bull Los benefcios son modestos con una mejora abso-
luta en la supervivencia de un 5
bull Deben identifcarse biomarcadores para poder per-
sonalizar el tratamiento
bull El rol de la radioterapia postoperatoria estaacute por de-
nirse
CONCLUSIONES
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
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2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
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REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
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SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 45
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
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2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
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46 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA
300 Ese es el nuacutemero aproximado de medicamentos
que en los uacuteltimos 10 antildeos han sido aprobados para
ser comercializados y que estaacuten ayudando a prolon-
gar la calidad y la vida de los pacientes Como en el
tratamiento del caacutencer las nuevas opciones para pa-
cientes con Alzeheimer o Parkinson e incluso alterna-
tivas para las llamadas enermedades hueacuteranas
Si nos enocamos en el caacutencer podemos observar
cambios radicales en la historia de esta enermedad
- La expectativa de vida de los pacientes con caacutencer
se ha incrementado en aproximadamente 3 antildeos
desde 1980 Por otro lado de acuerdo a un nue-
vo inorme del Instituto Nacional del Caacutencer entre
2003 y 2007 las tasas de mortalidad se redujeron
un promedio de 16 anual
- Entre 1975 y 2003 la sobrevivencia de 5 antildeos aumen-
toacute en 19 para las mujeres con caacutencer de mama en
50 en hombres con caacutencer de proacutestata en 35
en pacientes con caacutencer de colon y recto y en 39
para el caacutencer de pulmoacuten y bronquios1
- Un inorme de la Sociedad Americana de Oncolo-
giacutea Cliacutenica (ASCO) identicoacute 12 grandes avances en
el tratamiento del caacutencer durante el 2010 y entre
ellos 8 en relacioacuten con nuevos medicamentos2
Como se remarcoacute en ASCO ldquocientiacutecamente nunca
se ha estado en mejor posicioacuten en el avance del tra-
tamiento contra el caacutencer se conocen actualmente
muchas viacuteas celulares que pueden conducir al caacutencer
y se ha aprendido coacutemo desarrollar medicamentos
que bloqueen esas viacuteas Y cada vez se sabe maacutes como
personalizar la terapia a la geneacutetica uacutenica del tumor y
del pacienterdquo3
1 National Cancer Institute Surveillance Epidemiology and End Results Fast Stats An interactive tool or accessto SEER cancer statistics Surveillance Research Program National Cancer Institute httpseercancergovaststats accessed 17 May 2011
2 American Society o Clinical Oncology NJ Petrelli et al ldquoClinical Cancer Advances 2009 Major ResearchAdvances in Cancer Treatment Prevention and Screening ndash A Report From the American Society o ClinicalOncologyrdquoJour nal o Clinical Oncology 27 No 35 (10 December 2009)
3 Richard L Schilsky MD Proessor University o Chicago and ormer President ASCO 20084 2011 Prole Phrma httpwwwphrmaorgsitesdeaultles159phrma_prole_2011_nalpd 5 Josan J El Reto de los Medicamentos Biosimilares Diagnoacutestico Volumen 49 Numero 4 ndash Octubre ndashdiciembre
2010 httpwwwhu-diagnosticoorgperevistanumeros2010oct-dic173-176html
Medicamentos que transforman la vidade los pacientes
Los nuevos medicamentos en muchos casos desa-
rrollados por biotecnologiacutea estaacuten jugando un rol
trascendente y predominante hay alrededor de 250
medicamentos biotecnoloacutegicos aprobados para 380
indicaciones4
Los cientiacutecos de la industria armaceacuteutica investi-
gan las bases moleculares de una enermedad selec-
cionan compuestos contra nuevos blancos (targets)
y conducen estudios cliacutenicos con miles de pacientes
en dierentes lugares del mundo con el objetivo de
encontrar nuevos medicamentos que mejoren el cui-
dado de la salud y satisagan necesidades no atendi-
das Este desarrollo es un proceso largo y complejo
la inversioacuten en costos es alrededor de12 billones de
doacutelares para desarrollar un producto biotecnoloacutegico
el tiempo de duracioacuten total de desarrollo es de 10 a
15 antildeos
La seguridad del paciente es lo maacutes importan-
te y debe garantizarse de igual manera tanto en la
ase de estudios cliacutenicos como cuando el producto
estaacute en el mercado Esto se hace a traveacutes de la Far-
macovigilancia que es la recoleccioacuten permanente
de inormacioacuten de seguridad del medicamento que
involucra al meacutedico al paciente a la industria y al go-
bierno El riesgo de problemas de inmunogenicidad
sobre todo en el manejo de medicamentos biotec-
noloacutegicos (proteiacutenas de alto peso molecular) es una
de las principales razones de hacer un seguimiento
meticuloso de su uso sobre todo con la utura in-
troduccioacuten de medicamentos biosimilares5 Tener
un control meticuloso de coacutemo viene actuando un
producto que ya estaacute en el mercado no solo es deber
de la industria armaceacuteutica y del proesional de la
salud sino que es un acto de responsabilidad para
con el paciente y su amilia
Dr Jose Josaacuten Director Meacutedico de Roche
AVISOONCOSALUD
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
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Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 49
RESUMEN
1 Meacutedico oncoacutelogo EsSalud - Tacna
Rol de la Terapia Altas Dosis y el Trasplante deCeacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en Pacientescon Linfoma de Hodgkin y Linfoma No Hodgkin enel Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins
durante los antildeos 1994-2005Miguel Angel Ticona Castro1
The Surgeon Jan Sanders van Hemessen
Antecedentes El uso de la terapia altas dosis (TAD) con trasplante de ceacutelulas progenitoras hema-topoyeacuteticas (TCPH) en el tratamiento de Linoma Hodgkin (LH) Linoma no Hodgkin de Bajo Grado(LNHBG) y Linoma no Hodgkin de Alto Grado (LNHAG) recurrente o reractario ha mostrado bene-cios que en nuestro paiacutes se ven limitados por la limitada accesibilidad capacidad de aseguramientoy altos costos La experiencia de doce antildeos en la realizacioacuten de TAD TCPH en el Hospital NacionalEdgardo Rebagliati Martins (HNERM) ha sido descrita y analizada
Anatomical studies of a male shoulder 1509-10 Leonardo da Vinci
50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
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50 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 51
Material y meacutetodos Se colectaron datos cliacutenicos de todos los pacientes con el diagnoacutestico de Lin-oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin que ueron sometidos a TAD TCPH en la Unidad de Trasplantede Meacutedula Oacutesea (UTMO) del HNERM entre Enero 1994 a Diciembre 2005 Se incluyeron 25 casos quecumpliacutean criterios OMS Los regimenes de movilizacioacuten incluyeron ICE (55) Cicloosamida (33)y GCSF (11) en LH Cicloosamida (100) en LNHBG y Cicloosamida (63) ICE (27) y GCSF(9) en LNH agresivo Los regimenes de terapia altas dosis incluyeron CVD (36) BEAM (27) enLH BEAC (100) LNHBG y BEAC (33) y BEAM (33) en LNHAG 23 (9 2) recibieron TCPH autoacutelogo(4) con LH TCPH alogeacutenico y 1 (4) con LNHAG TCPH singeacutenico respectivamente
Resultados Se determinaron la sobrevida global (SG) y sobrevida libre de eventos (SLE) En LH SG50 a 3 antildeos y SLE 40 a 3 antildeos En LNHBG SG 75 a 77 antildeos y SLE 70 a 3 antildeos En LNHAG SG ue40 a 4 antildeos y SLE 50 a los 4 antildeos No se detectoacute ninguna muerte asociada al tratamiento
Conclusioacuten TAD y TCPH tienen un rol preponderante en el tratamiento de LH y LNH recurrente o re-ractario con buena tolerancia y eectividad Se deben propugnar medidas para su mayor coberturay accesibilidad
Background High dosis therapy (HDT) and hematopoyetic progenitor cells transplant (HPCT) orthe treatment o recurrent or reratory Hodgkinrsquos Lymphoma (HL) Low-Grade Non-Hodgkinrsquos Lym-phoma (LGNHL) and High-Grade Non-Hodkinrsquos Lymphoma (HGNHL) has shown benets which arelimited or accesibility and insurance The HNERMrsquos experience has been shown in this paper
Material and Methods Clinical dates have been colected rom cases o HL LGNHL and AGNHL25 cases were included Movilization regimenes included ICE (55) Cicloosamid (33) and GCSF(11) or HL Cicloosamid (100) or LGNHL and Cicloosamid (63) ICE (27) and GCSF (9) orHGNHL High dosis therapy regimen included CVD (36) and BEAM (27) or HL BEAC (100) orLGNHL and BEAC (33) and BEAM (33) or HGNHL 23 (92) received autologic HPCT (4) o LHallogenic HPCT y 1 (4) HGNHL singenic HPCT
Results Overal Survive (OS) and Events Free Survive (EFS) were included For HL OS was 50 to 3years and EFS was 40 to 3 years For LGNHL OS 75 to 77 years and EFL 70 to 3 years In HGNHLOS was 40 to 4 years and EFS 50 to 4 years There was no one case o mortality
Conclusion HDT and HPCT have an important rol or the treatment o recurrent or reractory HLand NHL
ABSTRACT
El tratamiento de pacientes con linoma de Hodgkin
(LH) o linoma No Hodgkin (LNH) orece la posibilidad
de cura en un porcentaje variable a la primera liacutenea de
tratamiento a pesar de ser entidades distintas y con
una subclasicacioacuten de acuerdo al grado de enerme-
dad y con distintos matices de pronoacutestico y conducta
terapeacuteutica Sin embargo el tratamiento de la enerme-
dad en recaiacuteda o reractaria de ambas entidades tiene
la tendencia cada vez maacutes creciente respecto al uso de
terapia de altas dosis (TAD) y trasplante de ceacutelulas pro-
genitoras hematopoyeacuteticas (TCPH) por haber logrado
mayores porcentajes de respuesta completa(CR) sobre-
vida global (OS) y sobrevida libre de enermedad (DFS)
Linoma de Hodgkin
TAD con TCPH autoacutelogo es la terapia estaacutendar para
pacientes con recaiacuteda de LH1-4 Nadenanee et al2 inclu-
yeron 24 pacientes con LH en recaiacuteda con racaso de
alcanzar una remisioacuten o con caracteriacutesticas de pobre
riesgo que ueron sometidos a TAD ndash TCPH en un pe-
riodo de seguimiento de 2 antildeos obtuvieron una OS y
DFS d e 72 y 59 respectiva mente
El Grupo Italiano per lo Studio del Linomi (GISL) con-
dujo un estudio comparativo entre terapia convencional
(TC) y TAD ndash TCPH autoacutelogo en pacientes con LH con
recaiacuteda a la primera liacutenea de tratamiento3 La sobrevida
global a 4 antildeos ue de 81 en el grupo TAD-TCPH versus
38 en el grupo TC (p=0019) Los actores que predijeron
una mayor OS ueron la edad lt 45 antildeos la ausencia de
siacutentomas sisteacutemicos y un estado de Peromance lt 1 TAD
con TCPH redujo el riesgo de muerte en 67 (p=0001)
seguacuten un anaacutelisis multivariado para sobrevida
Otro estudio prospectivo de GISL llevado a cabo maacutes
adelante4 mostroacute una mayor DFS en 102 pacientes con
LH en primera recurrencia o reractarios a quienes se
administroacute un reacutegimen de quimioterapia secuencial
de altas dosis (HDS) con TCPH autoacutelogo En un periodo
de seguimiento de 5 antildeos la OS y la sobrevida libre de
eventos (EFS) ueron 64 y 53 respectivamente De
una manera signicativa los pacientes con enerme-
dad reractaria tuvieron una respuesta maacutes pobre en
teacuterminos de OS y EFS
No hay indicacioacuten corriente para TAD y TCPH en
primera respuesta completa auacuten en pacientes con
caracteriacutesticas de mal pronoacutestico al momento del
diagnoacutestico maacutes aun el uso de regiacutemenes de quimio-
terapia maacutes intensos en primera liacutenea (p Ej BEACOPP
Standord V) reduciraacute el porcentaje de pacientes pre-
viamente reractarios
En pacientes con enermedad primariamente re-
ractaria o pacientes en recaiacuteda quimiorreractaria TAD
ndash TCPH autoacutelogo tiene solo una pequentildea probabilidad
de inducir una remisioacuten prolongada pero podriacutea ser
considerada como una terapia citorreductora inicial en
el contexto de procedimientos tandem seguidos por un
HCST alogeacutenico como terapia de consolidacioacuten1 Ander-
lini et al2 enrolaron a 40 pacientes con LH en recaiacuteda o
enermedad reractaria para ser sometidos a TCPH alo-
geacutenico con un reacutegimen de condicionamiento de inten-
sidad reducida (RIC) durante un periodo de 6 antildeos 1997-
2003 en el Hospital MD Anderson U S A Las tasas de
OS sobrevida libre de progresioacuten (PFS) y tasa acumula-
tiva de progresioacuten de enermedad (DP) a los 18 meses
ueron 61 32 y 55 respectivamente La tasa de
mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) al diacutea 100
ue de 5 La incidencia acumulativa de TRM a los 18
meses ue de 22 De este modo TPCH alogeacutenico orece
el benecio del eecto injerto versus linoma logrando
mejores tasas de sobrevida con relativamente baja TRM
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Los paciente con LNH olicular normalmente no son
candidatos para HCST autoacutelogo como terapia de pri-
mera liacutenea HCST autoacutelogo se plantea como manejo
estaacutendar para pacientes en recaiacuteda temprana1 En pa-
cientes con recaiacuteda tardiacutea la terapia es menos clara
Andreadis et al6 reclutaron 49 pacientes con un diag-
noacutestico inicial de linoma bajo grado con enermedad
avanzada para recibir TAD con TPCH alcanzando una
sobrevida libre de progresioacuten media un plateau de
35 despueacutes de 5 antildeos (Estimado de Kaplan-Meier)
OS media tuvo un plateau de 56 a los 124 antildeos (Ka-
plan ndash Meier) TRM ue de 1 secundario a sepsis En
un periodo de seguimiento de 5 antildeos DFS EFS y OS
ueron 56 35 y 70 respectivamente El logro de
RC despueacutes de TAD ndash TPCH estuvo asociado con EFS y
OS prolongada lo cual sugiere que el curso de la ener-
medad podriacutea ser modicado
Linoma No Hodgkin Agresivo
La terapia de altas dosis y TCPH es considerado un pro-
cedimiento estaacutendar para pacientes con recaiacuteda de LNH
a ceacutelulas B agresivo1 TAD y TCPH como terapia de prime -
ra liacutenea puede ser considerado en pacientes con carac-
teriacutesticas de mal pronoacutestico al diagnoacutestico El Grupo Co-
operativo de Hemato-Oncologiacutea de Alemania-Beacutelgica7
desarrolloacute una estrategia de quimioterapia secuencial
INTRODUCCIOacuteN
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
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Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
52 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 53
de altas dosis y subsiguiente TCPH autoacutelogo en pacien-
tes adultos con diagnoacutestico reciente de linoma agresi-
vo de alto riesgo La tasa de RC ue de 51 y la TRM ue
de 6 En un peri odo de seguimiento de 4 antildeos OS EFS
y DFS ueron 50 49 y 74 respectivamente
Schmitz et al8 disentildearon un estudio aleatorizado
ase II que comparoacute el tratamiento de primera liacutenea de
cuatro cursos (brazo A) versus seis cursos (brazo B) de
CHOP maacutes etopoacutesido (mega ndashCHOEP) dosis escalona-
do con soporte ASCT Obtuv ieron respuesta completa
en 27 pacientes (659) del brazo A y en 13 pacientes
(50) del brazo B En un periodo de seguimiento de 2
antildeos OS ue de 70 en el brazo A y 46 en el brazo B
De este modo la intensidad de dosis temprana es esen-
cial en tratar pacientes joacutevenes con linoma agresivo de
pobre pronoacutestico
Los pacientes que recaen despueacutes de HCST autoacute-
logo pueden tambieacuten ser considerados para un HCST
alogeacutenico usando un protocolo RIC con un donante
HLA compatible o no emparentado115 HCST autoacutelogo
no es una opcioacuten para pacientes reractarios
La Unidad de Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospi-
tal Edgardo Rebagliati ha llevado a cabo TAD ndash TCPH en
pacientes con linoma desde 1994 hasta la actualidad
Se ha planteado el siguiente problema de investiga-
cioacuten iquestCuaacutel es el rol de la TAD y el TCPH en pacientes con
Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin en el Hospital
Edgardo Rebagliati Martins
Como objetivo general se busca determinar la tole-
rabilidad y ecacia de TAD y TCPH en la poblacioacuten suje-
ta de estudio La tolerabilidad seraacute determinada por el
prendimiento y TRM La ecacia seraacute determina da por
las tasas de sobrevida tales como DFS EFS y OS
Caracteriacutesticas cliacutenicas
Los datos cliacutenicos ueron recolectados retrospectiva-
mente de todos los pacientes con diagnoacutestico inicial
de Linoma Hodgkin y Linoma No Hodgkin quienes
ueron sometidos a Terapia Altas Dosis y Trasplante de
Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas en la Unidad de
Trasplante de Meacutedula Oacutesea del Hospital Edgardo Reba-
gliati Martins entre 1994-2005 De 26 pacientes iden-
ticados uno ue excluido debido a la edad (9 antildeos) El
diagnoacutestico de Linoma Hodgkin o Linoma No Hodg-
kin ue denido de acuerdo a los criterios de la Organi-
zacioacuten Mundial de la Salud (OMS)
Movilizacioacuten y colecta
En los pacientes sometidos a trasplante autoacutelogo de ceacute-
lulas progenitoras hematopoyeacuteticas (ASCT) la eleccioacuten
del reacutegimen de movilizacioacuten ue determinado por los
protocolos institucionales (Tabla 1) Ocasionalmente
se hicieron sustituciones acorde a la decisioacuten del meacutedi-
co tratante considerando la toxicidad
Se determinoacute la cuenta de ceacutelulas CD 34+ colectadas
expresada en n x 106 ceacutelulas CD 34+ Kg de peso corporal
Terapia con altas dosis
La eleccioacuten del reacutegimen de quimioterapia altas dosis
utilizado ue determinado por los protocolos institu-
cionales correspondientes a esa echa (Tabla 2) Oca-
sionalmente se hicieron sustituciones a discrecioacuten del
meacutedico tratante debido a considerar el exceso de toxi-
cidad o exposicioacuten previa a radiacioacuten
Prendimiento
El prendimiento ue denido como el primero de tres
diacuteas consecutivos de una cuenta absoluta de neutroacute-
los (ANC) gt500mcl La recuperacioacuten de plaquetas ue
considerado haber ocurrido en el diacutea primero de siete
diacuteas consecutivos y una cuenta de plaquetas mayor a
20 000 mcl Se consideroacute tambieacuten el diacutea del alta con-
tando desde el diacutea 0 TMO
MATERIAL Y MEacuteTODOS
Tabla 1 Reacutegimen de Movilizacioacuten
5 (55)
3 (33)
1 (11)
1 (100)
7 (63)
3 (27)
1 (9)
ICE Reacutegimen administrado para el tratamiento de rescate en linoma Lacolecta se realiza siguiendo al nadir de neutropenia Consiste en Iosamida 5gm2 una vez IV el diacutea 2 de tratamiento Carboplatino 5AUC una vez IV el diacutea2 de tratamiento Etopoacutesido 100 mgm 2 una vez diariamente IV los diacuteas 1 ndash 3de tratamientoCiclofosfamida Reacutegimen de movilizacioacuten usual consistente de cicloosamida3 gm2 una vez IVGCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocito- Monocitos) Se usoacutelgastrim SC dos veces al diacutea
Linoma Hodgkin
ICE
Cicloosamida
GCSF
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
Cicloosamida
Linoma No Hodgkin Agresivo
Cicloosamida
ICE
GCSF
Ndeg de pacientes ()
La eleccioacuten de la uente de ceacutelulas progenitoras
hematopoyeacuteticas tambieacuten ue determinada por la de-
cisioacuten institucional En 23 pacientes (92) recibieron
trasplante autoacutelogo de ceacutelulas progenitoras hemato-
poyeacuteticas (cph) perieacutericas Solo 1 paciente (4) con
diagnoacutestico de linoma Hodgkin recibioacute trasplante alo-
geacutenico de cph con un donante hermano HLA compati-
ble Un paciente (4) con el diagnoacutestico de Linoma No
Hodgkin agresivo recibioacute trasplante singeacutenico
Un paciente con el diagnoacutestico de Linoma Hodgkin
recibioacute ASCT en 2 oportunidades debido a recaiacuteda de
enermedad luego del primer ASCT por consiguiente
se consideraron los paraacutemetros de sobreviva corres-
pondientes al segundo trasplante
Evaluacioacuten de la enermedad
La estimacioacuten de la respuesta ue realizada por el meacutedi-
co tratante usando datos radiograacutecos cliacutenicos e histo-
patoloacutegicos
Una remisioacuten completa (CR) requirioacute normalizacioacuten
de valores radiograacutecos y laboratoriales o una biopsia
probada de una masa que surioacute 75 de reduccioacuten
La respuesta parcial (PR) ue deinida como al menos 50
de disminucioacuten en la suma de los productos de diaacutemetros de
alguna lesioacuten medible persistiendo por al menos 4 semanas
La enermedad estable (SD) ue denida como una
respuesta que no cumpliacutea los criterios de RP o alta
de evidencia de progresioacuten de enermedad La ener-
medad progresiva (PD) ue denida como al menos
50 de incremento en los diaacutemetros medibles o la
aparicioacuten de nuevos sitios de enermedad La muerte
temprana ue denida como muerte previa a l diacutea 100
despueacutes de alo-SCT
La quimiosensibilidad ue denida como una res-
puesta mayor que enermedad estable al reacutegimen
administrado maacutes recientemente antes de la quimio-
terapia de altas dosis La quimiorresistencia ue de-
nida como enermedad estable o progresioacuten al uacuteltimo
reacutegimen Tanto la progresioacuten de enermedad como la
recaiacuteda ueron consideradas PD La sobreviva libre de
enermedad (DFS) para pacientes en CR ue medida
desde el logro de CR despueacutes de ASCT hasta el tiem-
po de recaiacuteda de enermedad o muerte relacionada a
enermedad con deteccioacuten del tiempo de muerte no
relacionada a linoma oacute uacuteltimo seguimiento La sobre-
viva libre de eventos (EFS) ue medida desde el diacutea de
la inusioacuten de ceacutelulas progenitoras hematopoyeacuteticas
(diacutea 0) hasta el tiempo de progresioacuten de enermedad
el desarrollo de neoplasia secundaria o mortalidad
relacionada a enermedadtratamiento con determi-
nacioacuten del tiempo de muerte no relaciona a linoma
tratamiento o uacuteltimo seguimiento La sobreviva global
(OS) ue medida desde el diacutea 0 hasta el diacutea de muerte
con deteccioacuten al tiempo de uacuteltimo seguimiento
Anaacutelisis estadiacutestico
Los datos ueron recolectados del archivo general de
historias cliacutenicas usando cartillas retrospectivas y la re-
visioacuten de base de datos El diacutea de cierre para el anaacutelisis
ue el 30 de abril 2006 Todas las distribuciones y tasas
de sobreviva ueron calculadas de acuerdo al meacutetodo
de Kaplan-Meier Se hicieron las distribuciones de re-
cuencias correspondientes a las caracteriacutesticas cliacutenicas
y las modalidades de tratamiento empleadas
En total 25 pacientes con un diagnoacutestico inicial de Lin-
oma Hodgkin o Linoma No Hodgkin ueron someti-
dos a quimioterapia altas dosis con ASCT en el Hospital
Rebagliati durante los antildeos 1994-2005 (Tabla 3)
Tabla 2 Reacutegimen altas dosis
4(36)
3(27)
1(9)
1(9)
1(9)
1(9)
2(100)
4(33)
4(33)
2(16)
2(16)
CVB = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -6 cicloosamida 1500 mgm2 una vez diariamente IV en los diacuteas -5 a -2 (dosis total 6000 mgm 2) y etopoacutesido350 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -5 a -3 (dosis total 2100 mgm 2)BEAM= BCNU300mgm2 unavezIVeneldiacutea-7etopoacutesido200mgm 2 unavezIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal800mgm 2)cytarabina150mgm2 cada12hIVenlosdiacuteas-6a-3(dosistotal1200mgm 2)melalan140mgm2 unavezIVeneldiacutea-2BCNUAra C = BCNU 300 mgm2 una vez IV en el diacutea -7 citarabina 150 mgm2 cada 12 h IV en los diacuteas -6 a -3CiclofosfamidaTBI = cicloosamida 60 mgkg una vez diariamente IV en losdiacuteas -5 a -4 (dosis total 120 mgkg) y TBI a 200 c Gy en dos racciones divididasdiariamente en los diacuteas -3 a -1 (dosis total 1200 cGy)Fuente de Ceacutelulas Progenitoras Hematopoyeacuteticas
Linoma Hodgkin
CVB
BEAM
BEAC
GALCicloosamida
BCNUAraC
CicloosamidaTBI
Linoma Hodgkin Bajo Grado
BEAC
Linoma No Hodgkin Agresivo
BEAC
BEAM
BCNUAra C
CVB
Ndeg de pacientes ()(N=25)
RESULTADOS
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
54 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 55
El prendimiento en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph determinado por la media de diacuteas para
obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl ue de 11
diacuteas (rango7-12) La media de diacuteas para obtener una cuen-
ta de plaquetas gt 20 000 ue de 6 (rango 1-10) La media
de diacuteas de alta desde el diacutea 0 del TMO ue de 15 (rango
12 -20) En el caso de trasplante alogeacutenico el nuacutemero de
diacuteas para obtener una cuenta de leucocitos gt 500 celsmcl
ue de 12 El nuacutemero de diacuteas para obtener una cuenta de
plaquetas gt 20 000 ue de 12 La determinacioacuten de diacuteas de
alta contando desde el diacutea 0 del TMO ue de 22
La EFS media en pacientes sometidos a trasplante
autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos En el paciente some-
tido a trasplante alogeacutenico la EFS ue de 03 antildeos EFS
alcanzoacute un plateau de 30 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-A)
La OS media ue de 2 antildeos para los pacientes some-
tidos a trasplante autoacutelogo En el caso de trasplante
alogeacutenico la OS ue de 07 antildeos OS alcanzoacute un plateau
inicial de 50 a los 3 antildeos y un segundo plateau de 30
a los 5 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier en la gura 1-B)
Linoma Hodgkin
La edad media ue de 29 antildeos (rango 14-42 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de es-
clerosis nodular en 7 pacientes (77) y celularidad mix-
ta en 2 (22) Solo 1 paciente (9) recibioacute ASCT como
consolidacioacuten despueacutes de la primera liacutenea de terapia
4 (36) despueacutes de la segunda liacutenea 5 (45) despueacutes
de la tercera liacutenea y 1 (4) despueacutes de la cuarta liacutenea
de terapia (tabla 3) Al momento del trasplante 9 pa-
cientes (81) tuvieron enermedad quimiosensible y 2
pacientes (8) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previos ue de
10 (rango = 5-17)
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de peso corpo-
ral colectadas ue de 447 (rango 161 a 792)
Tabla 3 Caracteriacutesticas cliacutenicas
00 10 20 30 40 50
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- A La EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo de cph ue de 27 antildeos
3114-52
1510
7(28)2(8)
1(4)
10(40)1(4)1(4)
1(4)4(36)5(45)1 (9)
1(100)
1(9)6(54)4(36)
9(81)2(18)
1(100)
7(77)2(22)
Edad (antildeos)MediaRango
Razoacuten masculino emenino
Histologiacutea al diagnoacutestico (OMS)Linoma Hodgkin
Esclerosis nodularCelularidad mixta
Linoma No Hodgkin Bajo GradoFolicular grado 2
Linoma No Hodgkin AgresivoCeacutelulas Grandes B diusoT angioinmunoblaacutesticoAnaplaacutesico de ceacutelulas Null
Nuacutemero de terapias allidasLinoma Hodgkin
0123 o maacutes
Linoma No Hodgkin Bajo Grado2
Linoma No Hodgkin Agresivo012
Respuesta Previa a ASCTLinoma Hodgkin
QuimiosensibleQuimiorresistente
Linoma No Hodgkin Bajo GradoQuimiosensible
Linoma No Hodgkin AgresivoQuimiosensibleQuimiorresistente
Ndeg de pacientes ()(N=25)
00 10 20 30 40 50 60
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- B
(77) tuvieron enermedad quimiosensible y 2 pa-
cientes (22) tuvieron enermedad quimiorresisten-
te La media de cursos de quimioterapia previas ue
de 9 (rango 5-17)
En el caso de pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo la media de la cuenta de ceacutelulas CD34 + x 106
kg de PC ue de 28 (rango 11 ndash 707) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl ue de 11 (rango 9 ndash 12) La media de
diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaquetas gt
20 000 ceacutelulasmcl ue de 9 (rango 6-13) La media de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de
18 (rango 13-30)
En el paciente sometido a trasplante singeacutenico la
determinacioacuten de diacuteas en obtener una cuenta sosteni-
da de leucocitos gt 500 ceacutelulasmcl ue de 10 El nuacuteme -
ro de diacuteas en obtener una cuenta sostenida de plaque-
tas gt 20 000 ceacutelulasmcl ue de 10 La determinacioacuten de
diacuteas de alta contando desde el diacutea 0 de TMO ue de 20
EFS media en pacientes sometidos a trasplante au-
toacutelogo ue de 5 antildeos La EFS en el paciente ha some-
tido a trasplante singeacutenico ue de 13 antildeos EFS media
alcanzoacute un plateau de 35 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-A)
La OS media en pacientes con trasplante autoacutelogo
ue de 5 antildeos La OS en el paciente sometido a trasplan-
te singeacutenico ue de 13 antildeos OS media alcanzoacute un pla-
teau de 40 a los 4 antildeos (ver la curva de Kaplan Meier
en la gura 2-B)
La DFS media en los pacientes sometidos a trasplan-
te autoacutelogo ue de 59 antildeos El paciente sometido a
trasplante singeacutenico no alcanzoacute CR previa DFS media
alcanzoacute un plateau de 50 a los 4 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 2-C)
Figura 2- A EFS media en pacientes sometidos atrasplante autoacutelogo ue de 5 antildeos
La DFS media ue de 31 antildeos El paciente sometido
a trasplante alogeacutenico no alcanzoacute una respuesta com-
pleta previa por lo que no se pudo valorar DFS DFS al-
canzoacute un plateau de 40 a los 3 antildeos (ver la curva de
Kaplan Meier en la gura 1-C)
Linoma No Hodgkin Bajo Grado
La edad media ue de 28 antildeos (rango 27-30) La histolo-
giacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue Linoma No
Hodgkin olicular grado 2 ASCT se dio despueacutes de la
tercera liacutenea de quimioterapia ingresando en respues-
ta completa La media de cursos de quimioterapia pre-
vios a ASCT ue de 14
La media de ceacutelulas CD 34+ x 106Kg de PC colecta-
das ue de 28 La media de diacuteas en obtener una cuenta
de leucocitosgt500mcl ue de 17 La media de diacuteas en
obtener una cuenta de plaquetasgt20 000 ceacutelulasmcl
ue de 21 La media de diacuteas de alta contando desde el
diacutea 0 de TMO ue de 28
La EFS media ue de 62 antildeos EFS alcanzoacute un plateau
de 75 a los 3 antildeos La OS media ue de 8 antildeos OS alcan-
zoacute un plateau de 75 a los 77 antildeos La DFS media ue
de 51 antildeos DFS alcanzoacute un plateau de 70 a los 3 antildeos
Linoma No Hodgkin Agresivo
La edad media ue de 37 antildeos (rango20-53 antildeos) La
histologiacutea inicial al momento del diagnoacutestico ue de
Linoma No Hodgkin a ceacutelulas grandes B diuso en 10
pacientes (83) Linoma No Hodgkin T angioinmu-
noblaacutestico en 1 paciente (8) y Linoma No Hodgkin
anaplaacutesico de ceacutelulas null en 1 paciente (8) Solo 1
paciente (9) recibioacute ASCT como consolidacioacuten des-
pueacutes de la primera liacutenea QT 6 (54) despueacutes de la se-
gunda liacutenea QT y 4 (36) despueacutes de la tercera liacutenea
QT (Tabla 3) Al momento del trasplante 7 pacientes
00 10 20 30 40 50
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
Figura 1- C
00 20 40 60 80
EFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
56 SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICA 57
Figura 2- B La OS media en pacientes con trasplanteautoacutelogo ue de 5 antildeos
Figura 3- C DFS media alcanzoacute un plateau de 50 a los4 antildeos en paciente sometido a transplante singeacutenico
En este estudio retrospectivo se ha pretendido demos-
trar la tolerabilidad y ecacia de la TAD y TCPH en pa-
cientes con diagnoacutestico de linoma Hodgkin y Linoma
No Hodgkin en el Hospital Edgardo Rebagliati duran-
te los antildeos 1994-2005 En este periodo extenso de 12
antildeos solo 25 pacientes pudieron ser enrolados en el
presente estudio considerando que este hospital es el
principal centro de reerencia del paiacutes
Con respecto a la tolerabilidad el prendimiento ex-
presado en diacuteas en obtener una cuenta de leucocitos gt
500 ceacutelulasmcl y un nivel de plaquetas gt 20 000 ceacutelu-
lasmcl ue maacutes breve en pacientes con diaacutegnostico de
Linoma Hodgkin (11 y 6 diacuteas) y Linoma No Hodgkin
agresivo (11 y 6 diacuteas) respectivamente Esto podriacutea
ser explicado porque los pacientes con LNH bajo gra-
do usualmente han sido sometidos a una mayor can-
tidad de regiacutemenes de quimioterapia previos a TCPH y
recuentemente tienen compromiso por el linoma de
la meacutedula oacutesea Sin embargo solo 2 pacientes con el
diagnoacutestico de linoma bajo grado ueron enrolados
en el presente estudio lo que diculta su comparacioacuten
estadiacutestica
La mortalidad relacionada al tratamiento (TRM) ue
0 que representa una buena tolerabilidad y adecuado
soporte avanzado brindado en la Unidad de Trasplante
de Meacutedula Oacutesea del Hospital
En relacioacuten a la ecacia en pacientes con LH en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos EFS OS y DFS ue-
ron 30 50 y 40 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los de Nadenamme et al2 quienes ob-
tuvieron OS y EFS a 2 antildeos en 72 y 59 respectiva-
mente GISL3 en un estudio en que administroacute TAD y
TCPH a pacientes con LH con recaiacuteda a la primera liacutenea
de tratamiento en un periodo de seguimiento de 4
antildeos obtuvieron una OS de 81 Otro estudio de GISL4
con un reacutegimen de quimioterapia secuencial altas do-
sis (HDS) con TCPH autoacutelogo obtuvieron en un perio-
do de seguimiento de 5 antildeos OS y EFS en 64 y 53
respectivamente
Los pacientes con LNH bajo grado en un periodo de
seguimiento de 5 antildeos obtuvieron una EFS OS y DFS
en 75 75 y 70 respectivamente Estos hallazgos
se comparan a los obtenidos por Andreadis et al6 quie-
nes en un periodo de seguimiento de 5 antildeos lograron
EFS OS y DFS en 35 70 y 56 respectivamente
Los pacientes con LNH agresivo alcanzoacute un plateau
de 50 para la DFS media a los 4 antildeos en un periodo
de seguimiento de 4 antildeos obtuvieron un EFS OS y DFS
en 35 40 y 50 respectivamente Estos hallazgos
contrastan con los del grupo germano-belga7 quienes
encontraron EFS OS y DFS a 4 antildeos en 49 50 y 74
usando un reacutegimen de quimioterapia secuencial con
TAD ndash TCPH en primera liacutenea Gutierrez-Delgado et al11
con un reacutegimen de condicionamiento basado en TBICi-
cloosamidaEtopoacutesido versus BusulanMelalaacutenTiote-
pa en un periodo de seguimiento de 5 antildeos encontraron
tasas de OS y EFS de 44 y 32 siguiendo a TBICiclo
Etopoacutesido y 42 y 34 siguiendo a BusulaacutenMelalaacuten
Tiotepa Sin embargo en este estudio no se discriminoacute el
grado de malignidad de los pacientes con linoma
Saler et al12 reportaron el registro GELTAMO espa-
ntildeol en el que 139 pacientes con LNH CGBD ueron auto-
trasplantados La OS a 8 antildeos de pacientes condiciona-
00 20 40 60 80
OS
00
02
04
06
08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
00 20 40 60 80
DFS
00
02
04
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08
10
C u m S
u r v i v a l
Survival
Function
Censored
DISCUSIOacuteN
encontrando OS a 2 antildeos en 70 Estos resultados nos
orientan hacia dar mejores dosis tempranas en pacien-
tes joacutevenes con linoma agresivo de pobre pronoacutestico
El rol de TAD y TCPH en pacientes con Linoma Hodgkin
y Linoma No Hodgkin en el Hospital Edgardo Reba-
gliati se puede sintetizar en buena tolerancia y ecacia
La tolerancia se ha expresado en un tiempo oacuteptimo
de prendimiento y ninguna mortalidad relacionada la
tratamiento La ecacia se ha logrado al obtener tasas
de sobrevida comparables a otros estudios realizados
principalmente en Europa y Norteameacuterica
dos con BEAM o BEAC (58) ue maacutes avorable que con
CBV (40) y signicativamente mejor que con Cy-TBI
(31) De este modo los regiacutemenes preparativos con-
sistentes de quimioterapia solamente parecen ser maacutes
ecaces que Cy-TBI como reacutegimen de condicionamien-
to para LNH CGBD
Kaiser et al14 en un estudio de 312 pacientes con LNH
agresivo que recibieron 2 cursos de CHOEP seguido ya
sea por tres cursos adicionales de CHOEP maacutes RT de
campo envuelto (brazo A) o 1 curso adicional de CHOEP
seguido por TCPH autoacutelogo encontraron no haber di-
erencias signicativas en las tasas de sobrevida en un
periodo de seguimiento de 3 antildeos siendo la OS de 63
para el brazo A y 62 para el brazo B En contraste Sch-
mitz et al8 ensayaron un reacutegimen secuencial de soacutelo cua-
tro cursos CHOP previo a TAD ndash TCPH en primera liacutenea
CONCLUSIONES
1 Ljungman P Urbano-Ispizua A Caravazza-Calvo M Demirer T Dini G et al Allogeneic and autologous transplantation or haematological diseases solidtumours and inmune disorders denitions and current practice in Europe BoneMarrow Transplant 200637439-449
2 Nadenammee A Sniecinski I Schmidt G Dagis A OrsquoDonell M Snyder D et al High-Dose therapy ollowed by autologous peripheral-blood stem-cell trans-plantation or patients with Hodgkinrsquos disease and Non-Hodgkinrsquos lymphomausing umprimed and granulocyte colony-stimulating actor-mobilized periphe-ral-blood stem cells J Clin Oncol 122176-2186 1994
3 Morabito F Stelitano C Luminari S Mammi C Marcheselli L Callea V et al Therole o high-dose therapy and autologous stem cell transplantation in patientswith primary reractory Hodkinrsquos lymphoma a report rom the Gruppo Italianoper lo Studio dei Linomi (GISL) Bone Marrox Transplant 2006 37 283-288
4 Tarella C Cuttica A Vitolo U Liberati M Nicola M Cortelazzo S et al High-dose sequential chemotherapy and peripheral blood progenitor cell autogra-ting in patients with reractory andor recurrent Hodgkin lymphoma Cancer2003 1997 2748 ndash 2759
5 Anderlini P Saliba R Acholonou S Okoroji G-J Donato M Giralt S AnderssonB et al Reduced-intensity allogeneic stem cell transplantation in relapsed andreractory Hodgkinrsquos disease low transplant-related mortality and impact o intensity o conditioning regimen Bone Marrow Transplant 2005 35 943-951
6 Andreadis C Schuster SJ Chong EA Svoboda J Luger SM Porter DL etal Long-term event ree surviors ater high-dose therapy and autologous stem-cell transplan-tation or low-grade ollicular lymphoma Bone Marrow Transplant 200536955-961
7 Van Imho G van der Holt B MacKenzie M vanrsquot Veer M Wijermans P Ossen-kippele G et al Impact o three courses o intensied CHOP prior to high-dosesequential therapy ollowed by autologous stem-cell transplantation as rst-line treatment in poor-risk aggressive Non-Hodkinrsquos lymphoma comparative
analysis o Dutch-Belgian Hemato-Oncology Cooperative Group Studies 27 and40 J Clin Oncol 2005 233793-3801
8 Schmitz N Kloess M Reiser M Berdel W Metzner B Dorken B et al Four ver-sus six courses o a dose-escalated cyclophosphamide doxorrubicin vincristineand prednisone (CHOP) regimen plus etoposide (MegaCHOEP) and autologousstem cell transplantation Cancer 2005106136-145
9SchmitzNStemCelltransplantationinadultstheEBMTHandbook2004269-279
10 The international non-Hodgkinrsquos lymphoma prognostic actors projectA predictive model or aggressive non- Hodgkinrsquos lymphoma N Engl J Med1993329987-993
11 Gutierrez-Delgado F Maloney OG Press OW Golden J Holmber L et al Au-tologous stem cell Transplantation or non-Hodgkinrsquos lymphoma comparisono radiation based an chemotherapy-only preparative regimens Bone MarrowTransplant 2001 28 455-461
12 Saler A Sierra J Gandarillas M Caballero MD Marin J et al Autologous stemcell transplantation or clinically agressive non-Hogdkinrsquos lymphoma the role o preparative regimens Bone Marrow Transplant 2001 27405-412
13 Voso MT Martin S Hohaus S Abdallah A Schlenk RF Ho AD et al Prognosticactors or the clinical outcome o patients with ollicular lymphoma ollowinghigh-dose therapy an peripheral blood stem cell trasplantation (PBSCT) BoneMarrow Transplant 2000 25957-964
14 Kaiser V Vebelacker I Abel U Birkman J et al Randomized study to evaluatethe use o high-dose therapy as part o primary treatment or ldquoaggressiverdquolym-phoma J Clin Oncol 2002 224413-4419
15 Peggs K Machimman S and Linch D The role o allogeneic trans plantationin non Hodgkinrsquos lymphoma British Journal o Haematology 2004 128 153-168
REFERENCIAS BIBLIOGRAacuteFICAS
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg
SOCIEDAD PERUANA DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAPROGRAMA DE ACTIVIDADES 2012
23 FEBRERO
CAacuteNCER DE CABEZA Y CUELLO
29 MARZO
INVESTIGACIOacuteN EN CAacuteNCER
26 ABRIL PETSCAN EN CAacuteNCER
17 MAYO
(CHICLAYO)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
21 JUNIO
(AREQUIPA)CURSO DE ACTUALIZACIOacuteN EN ONCOLOGIacuteA
18 y 19 AGOSTO
(LIMA)3ordm ldquoTHE BEST OF ASCO 2012rdquocon presencia de ASCO en LIMA
20 SETIEMBRE
PROBLEMAacuteTICA DEL CAacuteNCER EN EL PERUacute
NOVIEMBRE
VIII CONGRESO PERUANO DE ONCOLOGIacuteA MEacuteDICAMega Congreso Integrado en Lima
DICIEMBRE
CLAUSURA DE ACTIVIDADES
Sociedad Peruana de Oncologiacutea MeacutedicaPasaje Pablo Luna Ndeg104 Of 702 San Borja Sur 949 San Borja
Telefax (51-1) 225-9203
Correo electroacutenico spomspomedicaorg
wwwspomedicaorg