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Ricerca di base: Storia della scoperta di un gene e
prospettive future
Antonio BaldiniTelethon Institute of Genetics and Medicine
e Unversita’ Federico II
Napoli
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Obiettivi della ricerca di base
• Diagnostica molecolare
• Identificazione del gene che causa la malattia
• Studi funzionali
• Sviluppo di terapie (convenzionali o geniche)
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22
del
Diagnosi di del22q11
FISH
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Gene A Gene B
A B D EC
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Del22q11.2
T10PRODH
DGCR6
IDD
STK22A
GSCL
RANBP1
SLC25A1
ARVCF
COMT
TRXR2
GNB1L
TBX1
GPIB
CDCREL1
CLD5
CDC45
UFD1L
NLVCF
ES2EL
HTF9C
ZNF74
HIRA
CRKL
LZTR1
CLTCL
3Mb (90%)
Cen
1.5Mb (10%)
HCF2
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Geni e sintomi clinici in sindromi da delezione
Regione deleta
Geni
a b c d e f g h
Sintomi clinici
?
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MODELLI ANIMALI NELLO STUDIO DELLE MALATTIE UMANE
“Ingegneria cromosomica”
Generazione del primo modello murinodella del22q11.2 (Lindsay-Illingworth, 1999)
Topo Df1-Arco aortico interrotto-Timo piccolo-Paratiroidi piccole-Anomalie neurocomportamentali
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Identificazione del gene critico nel topo
Df1
Es2el Ufd1l HiraComtIdd
Df2
Df5Df4Df6
Df3
Tbx1Cdcrel1
del22q11
Lindsay-Illingworth, 2001
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Mutazioni del gene TBX1in pazienti con sintomi da
del22q11 ma senza delezione
Yagi et al., 2003
Paylor et al., 2006
Zweier et al., 2007
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Funzione del gene
Tbx1cellule
![Page 12: Ricerca di base: Storia della scoperta di un gene e prospettive future Antonio Baldini Telethon Institute of Genetics and Medicine e Unversita Federico](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062512/5542eb59497959361e8c54b8/html5/thumbnails/12.jpg)
Funzione del gene
Tbx1cellule
![Page 13: Ricerca di base: Storia della scoperta di un gene e prospettive future Antonio Baldini Telethon Institute of Genetics and Medicine e Unversita Federico](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062512/5542eb59497959361e8c54b8/html5/thumbnails/13.jpg)
7 8 9 10 11
Topo
Difetti cardiaci Palatoschisi
12
16 20 24 28 33Uomo
41
Tempi critici di funzionamento
Giornidigestazione
PROBLEMI PSICHIATRICI?
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Tbx1 e’ un “fattore di trascrizione”
Tbx1
Gene A
Gene B
Gene C
….
“GENI BERSAGLIO”
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Dosaggio genico
TBX1
del22q11
TBX1 TBX1Gene
Prodotto Genico
100% 50%
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Tbx1
Gene A
Gene B
Gene C
….
Gene X (o farmaco)
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Obiettivi della ricerca di base
• Diagnostica molecolare
• Identificazione del gene che causa la malattia
• Studi funzionali
• Sviluppo di terapie (convenzionali o geniche)
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Obiettivi futuri(verso prevenzione e trattamento)
• Definire esattamente il danno (molecolare) derivante dalla perdita di Tbx1.
• Se e quando avvengono danni irreversibili.• Identificare meccanismi in grado di “attivare”
la copia normale del gene Tbx1 o dei suoi geni bersaglio.
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Supporto Finanziario
National Institutes of Health (NIH), USA
Telethon Italia
Comunita’ Europea
Ministero Universita’ Ricerca
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RINGRAZIAMENTI
COLLABORATORI
Elizabeth Lindsay-Illingworth
Robert Schwartz
Houston(Baylor and IBT/TexasA&M)
Huansheng XuZhen ZhangFrancesca VitelliLi ChenHedda SobotkaTom HuynhPhillip Terrell
Antonella ViolaGabriella LaniaGabriella FulcoliAnnalisa MupoCinzia CaprioFlavia D’AlessioLuna Pane
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50%
![Page 24: Ricerca di base: Storia della scoperta di un gene e prospettive future Antonio Baldini Telethon Institute of Genetics and Medicine e Unversita Federico](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062512/5542eb59497959361e8c54b8/html5/thumbnails/24.jpg)
Benefici per il paziente
• Test diagnostico
• Definizione (e predicibilita’) dei sintomi della malattia