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SFEROCITOSI EREDITARIA (SE): la malattia e il follow up
Dr. ssa Loredana FarinassoStruttura Semplice Ematologia
Dipartimento di Scienze PediatricheUniversità degli Studi di Torino
V° INCONTRO RETE EMATOLOGICA PIEMONTE e VALLE d’AOSTA Orbassano, 10 febbraio 2012
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• Anemia emolitica cronica per antonomasia
• Ampia eterogeneità fenotipica• Gli sferociti hanno una ridotta
superficie in rapporto al volume• Sono rigidi meccanicamente• Fragili osmoticamente• Selettivamente trattenuti e
distrutti nella milza
SFEROCITOSI EREDITARIA: la malattia
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Il GR è una cellula che per poter circolare nel distretto capillare deve essere in grado di modificare continuamente la sua forma.
I GR attraversano capillari che hanno un diametro che è circa 1/3 del loro
Molte volte al giorno per 120 giorni
Eritrocita: un contorsionista
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Membrana plasmatica eritrocitaria• La membrana del GR presenta caratteristiche peculiari che consentono profonde modificazioni strutturali.
• E’ costituita da un doppio strato lipidico supportato da una maglia flessibile: il citoscheletro.
Proteina 4.1 e actina
Spectrina
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Il citoscheletro è strettamente legato alla parte sovrastante dellamembrana grazie a legami tra spectrina e la proteina “banda3” cheattraversa il doppio strato lipidico.il legame spectrina -“banda3 coinvolge altre prot del citoscheletro:anchirina e proteina 4.2
Proteine della membrana eritrocitaria
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Proteine della membrana eritrocitaria
La nomenclatura è derivata dalla migrazione elettroforeticadelle proteine di membrana in gel di poliacrilamide (SDS-PAGE)
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Inte
razi
oni V
ertic
ali
Inte
razi
oni V
ertic
ali
Interazioni OrizzontaliInterazioni Orizzontali
Proteine della membrana eritrocitaria
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Proteine della membrana eritrocitaria
SFEROCITI
Alterazioni delle proteine coinvolte nelle “interazioni verticali”:• difetti di spectrina,• anchirina• proteina 4.2 • banda 3
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Formazione dello sferocita
• indeboliscono la coesione tracitoscheletro e sovrastante doppiostrato lipidico, il quale si “sgancia”determinando la perdita di porzioni dimembrana in forma di microvescicoledi circa 0.2 to 0.5 mm di diametro(visibili al ME).
• Ciò esita in una progressiva riduzionedella superficie eritrocitaria e delrapporto superficie/volume, conconseguente assunzione forzata dellaforma sferica e scomparsa delladepressione centrale.
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Deficit proteine di membrana in SE
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Proteine della membrana eritrocitaria
ridotta formazione di tetrameri oin una ridotta associazione ditetrameri tra di loro
maggior lassità del citoscheletro.
Alterazioni delle proteine coinvolte nelle “interazioni orizzontali”:• difetti di spectrina,• actina• proteina 4.1
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Proteine della membrana eritrocitaria
ELLISSOCITOSI
Questa lassità fa si che il globulo rosso non riesca più ripristinare la sua forma di disco biconcavo, rimanendo deformato permanentemente.
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Proteine della membrana eritrocitaria
Se l’indebolimento del citoscheletro èeccessivo, il globulo rosso può andareincontro a deformazioni più gravi, sinoal quadro della
PIROPOICHILOCITOSI
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Difetti interazioni orizzontali
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Deficit proteine di membrana in HE
Elissocitosi: prevalenza 1:1000. Asintomatica o come SE di mediagravità
Piropoichilocitosi: anemia emolitica grave
Trasmissione dominante nella quasi totalità dei casi
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A) Ellissocitosi ereditaria: numerosi ellissociti ed alcuni ovalociti
B) Piropoichilocitosi: poichilocitosi, ellissociti, ovalociti e frammenti
C) SAO con moderata poichilocitosi
D) anemia emolitica microangiopatica: numerosi frammenti di GR
Casistica Laboratorio Centrale Ematologia OIRM – dr.ssa MazzoneV° INCONTRO RETE EMATOLOGICA PIEMONTE e VALLE d’AOSTA Orbassano, 10 febbraio 2012
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Molto raraForma overidrataForma deidratataTrasmissione dominante nella quasi totalità dei casi
Ovalocitosi melanesiana SAO
Stomatocitosi
Oltre 5/100, dominante, no emolisi
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• la più comune anemia emolitica congenita nella popolazione di origine Europea
• prevalenza 1:1000 – 1:2000 (in passato 1:5000) in base a studi di resistenza osmotica eritrocitaria in donatori di sangue, dal momento che le forme più sfumate, asintomatiche, possono facilmente restare misconosciute
• Ampia eterogeneità fenotipica
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SFEROCITOSI EREDITARIA: la malattia• Trasmissione autosomica dominante nel 75% dei casi• Trasmissione autosomica recessiva ≈ 5%: sono sempre forme
gravi trasfusione-dipendenti• La quasi totalità delle forme “non dominanti” sono mutazioni
de novo
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La riduzione della superficie eritrocitaria,porta alla perdita di deformabilità deglisferociti che vengono trattenuti nei cordoni diBilroth della milza dove un gran numero vienedistrutto dai macrofagi
EMOLISI
Fisiopatologia
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Sferocitosi: forme clinicheForma asintomatica
occasionalmente rilevate in età adulta
Forma tipica
Forma molto grave
– LIEVE: emolisi compensata senza anemia, rari sferociti, modesta reticolocitosi
– MODERATA: anemia con livelli di emoglobina > 8 g/dL , reticolocitosi, iperbilirubinemia modesta e sferociti
– Moderatamente GRAVE: anemia con livelli di emoglobina tra 6 e 8 g/dL
– GRAVE: emolisi severa , Hb <6g/dl, reticolocitosi spiccata, iperbilirubinemiaimportante,trasfusione dipendente
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Difetti proteine di membrana
Deficit di spectrina → più grave → diagnosi nell’infanziaDeficit di banda3 → meno grave → diagnosi in età adulta
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Diagnosi di SE
• E’ generalmente facile e si basa sulla combinazione di:• Storia familiare e dati clinici personali
• EO: splenomegalia, pallore ed ittero (subittero)
• Esami di laboratorio: emocromo (MCHC)parametri di emolisi (LDH, bilirubinemia, conta dei reticolociti, dosaggio aptoglobina)presenza di sferociti su striscio di sangue perifericonegatività del test di Coombs
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Diagnosi di SE
• Pz con storia familiare di SE, caratteristiche cliniche ed esami di laboratorio tipici (sferociti allo striscio, MCHC aumentato, reticolocitosi) NON RICHIEDONO ULTERIORI TEST(grado 1 raccomandazioni, grado A evidenza)
• Se la diagnosi è dubbia, sono raccomandati test di conferma: crioemolisi ed EMA binding(grado 1 raccomandazioni, grado A evidenza)
• L’analisi elettroforetica delle proteine di membrana mediante SDS-PAGE è il metodo di scelta per la diagnosi di casi atipici e per la diagnosi differenziale con CDAII
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Diagnosi di SE
• L’anemia: riflette la severità dell’emolisi; può anche essere assente o molto moderata quando l’emolisi è ben compensata. Persiste reticolocitosi.
• L’ittero è variabile e spesso assente. Aumenta con l’aumentare dell’emolisi (ad es. durante le infezioni).
• La splenomegalia è in genere moderata, ma nei soggetti adulti può raggiungere dimensioni notevoli.
• L’entità della splenomegalia per se non costituisce indicazione alla splenectomia
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Caratteristiche cliniche in pz adulti affetti da S.E.
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Caratteristiche cliniche in pz pediatrici di SE
Casi pediatrici sono caratterizzati da una > prevalena di anemia e di necessità di supporto trasfusionale, solo il 5% resta trasfusione dipendente.
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Ittero neonatale nella SE
• Frequente (pressochè costante)• Può intercorrere un intervallo di alcuni giorni prima che la
bilirubina raggiunga il suo picco• L’emolisi è spesso di tale gravità da richiedere terapia
trasfusionale• Non correla con futura severità di SE• Diagnosi di SE sottostimata poiché nel neonato è
difficoltosa: striscio non tipico, resistenze osmotiche non attendibili
• MCHC può essere un utile indicatore per SE
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Frequency distribution of MCHC values in 3 groups of neonates with jaundice: (1) DAT(−) [Coombs negative]; (2) DAT(+) [Coombs positive]; and (3) HS.
Christensen R D , Henry E Pediatrics 2010;125:120-125
MCHC >36g/dL ha 82% sensibilità e 98% specificità per l’identificazione di SE
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SE nel primo anno di vita
• L’emolisi può permanere elevata durante tutto il primo anno di vita
• Forse dovuta al fatto che Hb F ha un legame < con 2,3-DPG, il cui accumulo agirebbe sul legame spectrina-prot. 4.1 con effetto destabilizzante sulla membrana
• 70% trasfusi nel 1 anno poi solo in occasione di infezioni
• EPO utile per ridurre il fabbisogno trasfusionale300-(1000) UI/Kg/settimanafino al 3-4 mese (9 mesi, Tchernia et al 2000)
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Diagnosi di SE• Storia familiare e dati clinici personali• EO: splenomegalia, pallore ed ittero (subittero), urine
ipercromiche
• Esami di laboratorio: 1. Emocromo (MCHC)2. pressoché costante è la reticolocitosi (indice
di aumentato turnover midollare)3. sferociti su striscio di sangue periferico4. bilirubinemia5. negatività del test di Coombs6. riduzione dell’aptoglobina
• Test di emolisi• Studi molecolari
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Conta reticolocitaria assoluta
Normale 1% ≈ RETICOLOCITI ~ 45.000 / L
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con citofluorimetria a flusso (coloranti fluorescenti tipo arancio di tiazolo)
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MCHC
MCHC elevato
Gli sferociti sono• compatti• rotondi• Ipercromici• senza il pallore centrale
La sferocitosi è un’anemia:• tendenzialmente “microcitica” • ipercromica: la concentrazione media di Hb eritrocitaria è
aumentata
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Le condizioni cliniche che determinano ridotta sintesi di Hb conducono a microcitosi
• carenza di ferro
• sindromi talassemiche
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Anemia sideropenica
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Sferocitosi
Casistica Lab. Ematologia OIRM – dr.ssa Mazzone
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Nella sferocitosi ereditaria
• Le emazie presentano un rapporto superficie-volume ridotto
• E’ sufficiente l’ingresso di poca acqua perché tali cellule si rompano.
• Le resistenze osmotiche sono diminuite, ovvero la loro fragilità osmotica è aumentata.
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Test di emolisi
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Test di fragilità osmotica
Valuta l’emolisi di GRnei confronti di soluzioni saline ipotoniche
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Test di emolisi : AGLT
T ½ > 1800”
T ½ < 120”
• Valuta l’emolisi di GR incubati a 37°C in presenza di glicerolo a pH acido.
• False positività in corso di emolisi massiva (G-6PD, AEA)• Variante “Pink test” dopo incubazione di 24 ore.
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EMA (eosina 5-maleimide) test
La tintura si lega alla banda3 e l’intensità della fluorescenza viene quantificata con citofluorimetro. L’intensità di fluorescenza sarà proporzionale alla distribuzione della banda3 integra. Nei casi di deficit di banda3 e/o di alcune proteine ad essa legate la quantità di colorante assorbito sarà inferiore e di conseguenza l’intensità di difluorescenza emessa sarà minore rispetto a quella di un campione normale.
• Vantaggi: poco costoso, rapido, riproducibile• Specificità 98%, sensibilità 92%• Diagnostico anche in pz trasfusi
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Test di emolisi
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Nessun test raggiunge il 100% di sensibilità
Il 100% può essere raggiunto con l’esecuzione di due test
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Elettroforesi delle proteine di emmbrana
•Si esegue nei casi dubbi
•Test sofisticato e indaginoso
•Permette la definizione del deficit proteico
•Permette la diagnosi differenziale con ANEMIA DISERITROPOIETICA CONGENITA di tipo II (CDAII)poiché consente di evidenziare la deglicosilazione della banda3
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L’uso dell’SDS-PAGE è raccomandato:• Se il fenotipo clinico è più severo rispetto alla morfologia dei GR
• Quando la morfologia dei GR è più severa rispetto a quella del genitore
• Se la diagnosi non è certa prima di eventuale splenectomia, ad es. se la morfologia è “atipica”. In tal caso va esclusa la diagnosi delle rare forme di stomatocitosi overidratata e deidratata in cui la splenectomia non è indicata.
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Sferocitosi: follow upForma asintomatica
Emolisi compensata
Forma tipicaEmolisi moderata/ moderamente grave
Forma molto graveEmolisi importante
– Controlli annuali (al bisogno) + ecografia
– Controlli periodici + frequenti (sempre in caso di febbre) + ecografia annuale/semestrale (al bisogno se colica addominale)
– Controlli frequenti specie se alta morbilità + ecografia annuale/semestrale (al bisogno se colica addominale)
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Follow upComplicanze
• Crisi emolitiche acute durante infezioni• Colelitiasi: controllo periodico ecografia
addominale• Crisi aplastiche• Sovraccarico di ferro
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Colelitiasi
• La copresenza della sindrome di Gilbert ne aumenta il rischio
• Deficit dell'attività dell'enzima UDP-glucoroniltransferasi → difetto di coniugazione bilirubina
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(TA) 6(TA) 6 TAATAA
- 53- 53 - 39- 39
AA
BB98 - 100 bp98 - 100 bp
UDPGT1 gene
5’2Exon 1 4
3’53
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Incidenza di colelitiasi in relazione ai polimorfismi UDPGT1 Incidenza di colelitiasi in relazione ai polimorfismi UDPGT1
5050
4040
3030
2020
1010
5 / 415 / 41
6060
10 / 3910 / 39 11 / 2311 / 23
Col
eliti
asi (
perc
entu
ale)
Col
eliti
asi (
perc
entu
ale)
p:n.s.
P<0.01
P<0.05
Blood 1999,94,2259
TA6/TA6 TA6/TA7 TA7/TA7
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Crisi aplastiche da Parvovirus B19
• Causa aplasia eritroide midollare• Grave anemia iporigenerativa• Grave reticolocitopenia!!• Assenza dei segni di emolisi (LDH normale, urine
chiare)• Necessità di trasfusioni ripetute
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Terapia
• Acido folico • Raccomandato nelle forme gravi, in gravidanza• Studio della Società Inglese di Nutrizione ha evidenziato che non è
necessario nelle forme lievi• Opzioni: 100-200 μg/die
2,5 mg/die fino a 6 anni5 mg/die dopo 6 anni
• Trasfusioni nelle forme gravi
• Fototerapia nell’ittero neonatale
• Splenectomia
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Rischio trombosi artero-venosa in SE
Dopo la splenectomia
• …. Non solo piastrinosi!! • Incremento statisticamente significativo di Hb, GB e P• Aumento di colesterolo totale e LDL• Aumento di fibrinogeno • Aumento di omocisteina
Occorre anche valutare ….• Storia familiare• PAO• Fumo• diabete etc
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Grazie per l’attenzione