Simone Carvalho
TRATAMENTO DO DIABETES NA GRAVIDEZ
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES
I Encontro Campinense de Consenso de Diabetes e Gravidez
2011
ParaQuem?
ComoUsar?
DROGAS ANTI-HIPERGLICEMIANTES
Insulina•Não cruza placenta•Mínima passagem
Tratamentoescolha
•Injeção SC •Armazenamento Vias Alternativas
TD, VO, bucal, nasal
Adesão?
Anti-hiperglicemiantesorais
PRINCÍPIOS DO MANUSEIO FAMACOLÓGICO
Custo?
Seguro Efetivo
DIRETRIZES DO TRATAMENTO NA GESTAÇÃO
Mãe Feto
DIRETRIZES DO TRATAMENTO NA GESTAÇÃO
CRUZA PLACENTA?
Não
Fetoprotegido
OK
Sim
Seguro?Eficaz?
Sim
OK
Coustan DR. Diabetes Care, 2007 - A
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES
Classificação
SECRETORES DE INSULINA Sulfonilréias
- 1a geração: Clorpropamida, Tolazamida, Tolbutamida- 2a geração: Glibenclamida, Glipizida, Glicazida, Glimeprida
Meglitinida: Nateglinida, Repaglinida
SENSIBILIZADORES DE INSULINA Biguanidas: Metformina, Fenformina* Tiazolidinadiona: Pioglitazona, Rosiglitazona, Troglitazona*
INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE Absorção de glicose: Miglitol, Acarbose
GLUCAGON-LIKE PEPTÍDEO ( GLP1) Secreção insulina / Glucagon: Exenatide (SC)
Coustan DR. Diabetes Care, 2007 - A
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTES
Secretores de insulinaClorpropamida Sim CTolazamida ? C Tolbutamida Sim CGlibenclamida Mínima passagem B Glipizida Sim CGlicazida ? CGlimepirida ? CNateglinida ? CRepaglinida ? C
Sensibilizadores de insulinaMetformina Sim BPioglitazona ? CRosiglitazona Sim C
Inibidores da alfa-glicosidaseMiglitol ? BAcarbose Não B
Glucagon – Like PeptídeoExenatide Sim ?
Classe / Droga Passagem placentáriaFDA
www.fda.gov
Piacquadio K, et al., 1991 – BSmoak IW, 1993 – B
EFEITO
Garcia-Bournisssen F, 2003 - D
1a GERAÇÃO DE SULFONILUREIAS
TolbutamidaClorpropamida Associadas MF
(In vitro)
Prolongada hipoglicemia neonatal Zucher & Simon, 1968 – B
Anti-hiperglicemiante ?
DescontroleMetabólico ?
Hellmuth E, et al. 2000 - B
PEMPN
Metformina
Coorte 118 DMG – 3º trimestre
50 Metformina
68Tolbutamida
42Insulina
Morbidade neonatal - NS
Oral hypoglycaemic agents in 118 diabetic pregnancies
HGMO
?
SULFONILUREIAS – na gravidez ?
n = 404 / gestação únicaDMG – 11 e 33 semanas
Langer O, et al., 2000 - A
RCT
MG pré (mg/dL)
MG gest (mg/dL)
+ Insulina n(%)
114 ± 19,0
105 ± 16,0
8(4,0)
114 ± 19,0
105 ± 16,0
8(4,0)
GLIBURIDE201
116 ± 22,0
105 ± 18,0
116 ± 22,0
105 ± 18,0
INSULINA203
Gliburide x Insulina
Controle glicêmico comparável
Ausência complicações neonataisNão detectado no cordão
Langer O, et al, 2000 - ALanger O, et al, 2000 - A
RN
GIGSDRHIPOGUTIMF
Gliburide (%)
128962
Insulina (%)
136672
SULFONILUREIAS – RN ?
Langer O, et al., 2005 - A
SULFONILUREIAS – na gravidez ?
201 = gliburide203 = insulina
Associação entre dose, grau de severidade DMG,nível controle glicêmico, e resultados perinatais
n=404 - gestação única GDM – 11 e 33 semanas
Id. Gestacional
GIG (%)
Macrossomia (%)
IP >2,85 (%)
Compl. metabólicas (%)
Compl. Neonatais (%)
Insulina – cordão (U/mL)
38,5 ± 1,9
7,7
2,0
11,7
18,8
25,3
16 ± 15
Insulina
38,8 ± 1,5
8,8
6,3
10,2
20,9
27,5
14 ± 09
Gliburide
38,2 ± 2,1
17,8
8,0
11,1
19,4
30,7
14 ± 18
Insulina
38,5 ± 16
18,4*
9,2
16,1
28,2
29,1
15 ± 15
Gliburide
GJ ≤95mg/dL GJ >95mg/dL
*(p=0.01)
Gliburide – promissor/DMG Controle glicemia semelhante insulina macrossomia hipoglicemia
Silva JC, et al., 2007 - ASilva JC, et al., 2007 - A
?
GPP média(%)Macros.(%)HipoG (%)
105,1 (17,9)0
1 (2,8)
105,1 (17,9)0
1 (2,8)
Insulina
102,52 (24,9)
Gliburide
0,620,020,01
0,620,020,01
pGPP/RN
G1 – insulina (n=36)
G2 – gliburide (n=32)
72 mulheres /DMG
SULFONILUREIAS – na gravidez ?
5 (15,6) 8 (25,0)
Langer O, et al., 2005
Não-aprovado pelo FDAMais estudos / maior número gestantes
ADA, 2004/06
GLIBURIDEDroga de escolha / DMGIndependente da gravidade da doença
Não-invasivoBaixo custoFavorece adesão
SULFONILUREIAS – na gravidez ?
Início controverso
Usado SOPInício gestação
Ho FLW, et al., 2007 - B
AÇÃO INSULINA METFORMINA
Melhora RI Insulina Andrógenos Obesidade
com SOP
METFORMINA Melhora RI
Glueck CJ, et al., 2004 - B
Glueck CJ, et al., 2007 - B
DMG em com SOP
PE em com SOP
Glueck CJ, et al., 2004 - B
Crescimento e desenvolvimento motorda criança – sem impacto
Necessidade Resistência Secreção
INSULINA
Glueck CJ, et al., 2004 - B
GP materno
DMG
Não-teratogênicoSEGURO
NA GESTAÇÃO
PREVENÇÃODMGDiabete tipo 2
METFORMINA – na gravidez ?
751 gestantes/metformina x insulina
Objetivos primários:- Comparar a ocorrência de hipoglicemia- SDR- Necessidade de foto- Tocotraumatismo- Apgar <7- Prematuridade
Objetivos segundários:- Controle glicêmico- Medidas RN- Complicações maternas- Aceitabilidade
METFORMINA – resultado fetal/neonatalMIG trial – metformin versus insulin for treatment of
gestational diabetes
Rowan, JA. et al., 2008 - A
MIG trial – metformin versus insulin for treatment ofgestational diabetes
METFORMINA – resultado fetal/neonatal
Aceitabilidade/Repetição do tratamento:
• Metformina – 76,6%
• Insulina – 27,2%
• p<0,001
Rowan, JA. et al., 2008 - A
Controle glicêmico (mg/dL)
2h antes do parto:
• Metformina – 119,8
• Insulina – 111,6
• p=0,19
Insulina adicional:
• Metformina – 46,3%
Metformina compared with glyburyde in gestational diabetes
Metformina = 75 / Gliburida = 74
METFORMINA x GLIBURIDA
Comparar a eficácia da metformina comGliburida no controle glicêmico
TAXA DE FALHA: - Metformina – 34,7% (RR-2,1)
- IC 95% (1,2-3,9)
- Gliburida – 16,2%
- p<0,01
Moore LE, et al., 2010 - A
Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestationaldiabetes: a sistematic review and metaanalysis
6 estudos: insulina x metformina ou gliburideCritérios diagnósticos diferentes
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTESE GRAVIDEZ
Dhulkotia JS, et al., 2010 - A
Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestationaldiabetes: a sistematic review and metaanalysis
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTESE GRAVIDEZ
Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A
Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestationaldiabetes: a sistematic review and metaanalysis
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTESE GRAVIDEZ
Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A
Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestationaldiabetes: a sistematic review and metaanalysis
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTESE GRAVIDEZ
Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A
Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestationaldiabetes: a sistematic review and metaanalysis
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTESE GRAVIDEZ
Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A
Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestationaldiabetes: a sistematic review and metaanalysis
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTESE GRAVIDEZ
Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A
Oral hypoglycemic agents vs insulin in managment of gestationaldiabetes: a sistematic review and metaanalysis
AGENTES ANTI-HIPERGLICEMIANTESE GRAVIDEZ
Dhulkotia, JS. et al., 2010 - A
Acarbose boa opção?
n estudos pequenointestino
absorção de carboidratos
Segurança?Eficácia?
Gliburide e Acarbose – promissores /DMGGliburide:
Controle glicemia maioria mulheres Mais eficiente Acarbose
Bertini AM, et al., 2005 - ABertini AM, et al., 2005 - A
Não – controle (%)GIG (%)HipoG (n)
-3,7-
-3,7-
Insulina
5 (20,8)25,0
6
Gliburide
8 (42,1)10,5
-
8 (42,1)10,5
-
AcarboseRN
G1 – insulina (n=27)G2 – gliburide (n=24)G3 – acarbose (n=19)
70 mulheres /DMG
ACARBOSE – na gravidez ?
Cruza placenta
NÃO USARDMG
Classe C FDA
Rosiglitazone
morte fetal RCIU animaisCausa
Ho FLW, et al., 2007 - B
ADA / ACOG / Consenso Brasileiro 2010 / MS / FDA
TRATAMENTO DE ESCOLHA NA GRAVIDEZ
INSULINA
GliburidaMetformina
Eficácia semelhante
Pesquisas nível 1
RECOMENDAÇÕES
DMG DM 2
COMO USAR ANTI-HIPERGLICEMIANTES ?
Tolbutamida
Tolazamida
Clorpropamida
Gliburidea
Metformin
Rosiglitazona
Acarbose
Miglitol
GLP1 / exenatide
0,5 – 2mg / 2 a 3x
0,1 – 1g / 1 ou 2x
0,1 – 0,5g / 1x
1,25 – 20mg / 1 ou 2x
1000 – 2500 mg / 2 a 3x
4 – 8mg / 1 ou 2x
75 – 300mg / 3x
75 – 300mg / 3x
via SC
6 – 12 horas
> 24 horas
24 – 72horas
>24horas
7 – 12horas
24 – 30horas
4horas
4horas
< interesse gravidez
Dose/dia t ação
SU
LFO
NIL
UR
BIG
UA
NID
IN
-GLIC
OS
Greenspan & Gardner, 2004
Gliburida pode aumentar o stress para o pâncreas e o diabetes pós gestação aparecer mais cedo?
DÚVIDAS NÃO RESPONDIDAS
Metformina atuando na resistência à insulina pode poupar o pâncreas?
Fármacos que passam a barreira placentária podem trazer efeitos a longo prazo?