Download - Simvastatin vs Plasebo di PPOK
SIMVASTATIN UNTUK PENCEGAHAN PENYAKIT PARU
OBSTRUKTIF KRONIK EKSASERBASI SEDANG-BERAT
G.J. Criner, J.E. Connett, S.D. Aaron, R.K. Albert, W.C. Bailey, R. Casaburi, J.A.D.
Cooper, Jr., J.L. Curtis, M.T. Dransfield, M.K. Han, B. Make, N. Marchetti, F.J.
Martinez, D.E. Niewoehner, P.D. Scanlon, F.C. Sciurba, S.M. Scharf, D.D. Sin, H.
Voelker, G.R. Washko, P.G. Woodruff, and S.C. Lazarus, for the COPD Clinical
Research Network and the Canadian Institutes of Health Research
ABSTRAK
LATAR BELAKANG
Penelitian retrospektif mengenai penggunaan statin menunjukkan adanya
penurunan tingkat keparahan eksaserbasi, angka rawat inap, dan mortalitas
terhadap Penyakit Paru Obstruksi Kronik (PPOK). Kami melakukan penelitian
secara prospektif mengenai efek simvastatin dalam mencegah eksaserbasi PPOK
pada populasi besar, multisenter dan secara randomized trial.
METODE
Penelitian dengan desain Prospective Randomized Placebo-Controlled Trial
untuk mencegah eksaserbasi PPOK dengan Simvastatin sebagai penelitian acak
dan terkontrol. Penelitian menggunakan simvastatin (40 mg per hari) dan plasebo,
dengan tingkat eksaserbasi per tahun sebagai hasil akhir. Kriteria partisipan adalah
usia 40 hingga 80 tahun, memiliki PPOK (FEV1 < 80% dan rasio FEV1 : FVC <
70%) dan memiliki riwayat paparan roko lebih kurang 10 tahun, serta pernah
mendapatkan suplemen oksigen atau terapi menggunakan glukokortikoid maupun
antibiotik, partisipan pernah mendapatkan terapi rawat inap karena PPOK.
Partisipan dengan diabetes dan resiko kardiovaskular merupakan kriteria ekslusi
partisipan sesuai Adult Treatment Panel III. Partisipan mendapatkan perlakukan
dari 12 hingga 36 bulan di 45 pusat berbeda.
HASIL
Sejumlah 885 partisipan dengan PPOK mendapatkan perlakuan lebih kurang 641
hari; 44% diantaranya adalah wanita. Pasien dengan rata-rata (±SD) usia 62.2±8.4
tahun, FEV1 41.6±17.7% dan riwayat paparan rokok 50.6±27.4 tahun. Setelah
1
penelitian selesai didapatkan hasil tingkat LDL koleterol pasien dengan terapi
simvastatin lebih rendah dibandingkan pasien dengan terapi plasebo. Angka
kejadian eksaserbasi pasien per tahun antara kedua grup tersebut hampir sama
yaitu 1.36±1.61 dan 1.39±1.73 (p=0.54). Nilai median untuk hari pertama
kejadian eksaserbasi kedua grup tersebut hampir sama (p=0.34). Angka kejadian
efek non-fatal antara kedua grup tidak jauh berbeda. Angka kematian pada grup
plasebo adalah 30 orang dan grup simvastatin adalah 28 orang (p=0.89).
KESIMPULAN
Simvastatin pada dosis 40 mg per hari yang biasa digunakan, tidak dapat
menurunkan tingkat eksaserbasi atau perpanjangan waktu eksaserbasi pertama
pada pasien dengan PPOK sedang hingga berat. Selanjutnya, simvastatin tidak
memiliki efek pada fungsi paru, kualitas hidup, tingkat efek samping berat
ataupun mortalitas. Oleh karena itu, data tidak menunjukkan keuntungan terapi
simvastatin pada pasien dengan PPOK sedang hingga berat.
2
Penyakit paru obstruktif kronik adalah urutan ketiga penyebab kematian di
Amerika, ditandai dengan eksaserbasi akut yang berhubungan dengan peningkatan
rawat inap dan biaya perawatan, menurunkan kualitas hidup, dan meningkatkan
kematian. Pengobatan efektif untuk pencegahan eksaserbasi masih terbatas.
Statin adalah penghambat HMG CoA reduktase, yang menurunkan resiko dari
serangan jantung dan kematian. Walaupun secara luas digunakan untuk
menurunkan nilai profil lipid, statin juga dilaporkan mempunyai efek
antiinflamasi. Penelitian multiple retrospektif menunjukan bahwa statin
bermanfaat untuk PPOK. Dilaporkan juga member manfaat baik seperti
menurunkan angka rawat (PPOK/alasan lain), penurunan fungsi paru, kebutuhan
ventilator mekanik, dan kematian. Bangaimanapun, kecuali pada one small, single
center, dan penelitian acak, semua penelitian menunjukan efek bermanfaat dari
statin terhadap pesien PPOK terdahulu. Penelitian Prospective randomized
placebo controlled trial simvastatin dalam mencegah eksaserbasi PPOK
(STATCOPE) adalah harapan dimasa datang, uji penghubung multicenter oleh
NHLBI PPOK klinis menilai efek pemberian terapi harian dengan simvastatin
selama sekurangnya 12 bulan (rentang 12 sampai 36 bulan) pada jumlah
eksaserbasi pasien PPOK sedang-berat dan tidak ada indikasi lain untuk terapi
statin.
METODE
Design Penelitian dan Kekurangan
Pada penelitian acak, parallel grup, uji placebo terkontrol, peserta ditugaskan acak
dalam ratio 1:1 untuk mendapat terapi simvastatin oral dengan dosis 40mg atau
placebo dengan bentuk yang serupa satu hari sekali. Peserta diambil dari 45
wilayah (29 wilayah negara bagian Amerika dan 16 wilayah di Kanada).
Informed Consent diperoleh dari semua peserta dan sudah disetujui oleh Institusi
peninjau. Protocol lengkap, termasuk metode dan rencana analisis statistic tersedia
pada fulltext dari artikel ini (NEJM.org). Penelitian obat, simvastatin dan placebo
dibeli, disiapkan dan disuplai oleh Temple University School of Pharmacy
3
Current Good Manufacturing Practices Service. Semua editor menerima tanggung
jawab untuk data dan analisa sesuai protocol penelitian agar penemuan penelitian
lengkap akurat.
Populasi
Kami mendaftar pasien, usia 40 sampai 80 tahun dengan diagnose klinik PPOK
sedang-berat sesuai dengan kriteria Global Initiative for Chronic obstructive lung
disease (GOLD) yaitu (rasio FEV1 terhadap FVC dibawah 70% setelah pemberian
bronkodilator, dan FEV1 kurang dari 80% terhadap nilai prediksi setelah
penggunaan bronkodilator). Peserta yang memiliki riwayat merokok diwaktu
dahulu atau merokok saat ini dengan jumlah konsumsi 10 bungkus atau lebih:
penggunaan oksigen suplemen, mendapat terapi glukokortikoid sistemik atau
antibiotic untuk masalah pernafasan, atau kehadiran pada UGD akibat eksaserbasi
COPD.
Kami tidak mengikutsertakan pasien yang sudah mendapat terapi statin
sebelumnya, atau yang seharusnya mendapat terapi statin menurut Adult
Treatment Panel III risk stratification, pasien yang mendapat terapi yang
berkontraindikasi terhadap statin, pesien gangguan hepar, peminum alcohol, atau
alergi terhadap statin, atau pasien yang tidak diperbolehkan mendapat statin.
Pasien yang masuk dalam criteria mendapat terapi statin harus dikeluarkan dari
populasi penelitian sesuai guideline yang ditetapkan. Sebelum pesien terdaftar,
kadar lipid harus dipertibangkan dengan baik setelah pasien puasa 12 jam.
Setalah STATCOPE (the prospective randomized placebo controlled trial of
simvastatin of COPD exacerbation) dimulai pada 4 maret 2010, peraturan
pemasuka obat dan makanan dikeluarkan
Hasil
Hasil primer adalah efek simvastatin dalam jumlah eksaserbasi yang digambarkan
sebagai jumlah serangan perorang pertahun. Hasil sekunder termasuk waktu
terhadap serangan pertama, keparahan serangan, jumlah kejadian serangan
jantung, kualitas hidup, dan perubahan variable spirometri.
4
Serangan digambarkan sebagai peningkatan keparahan atau onset baru dari 2 atau
lebih gejala respirasi terakhir (batuk, sputum, mengi, sesak, nyeri dada)
setidaknya 3 hari dan menuntut terapi Antibiotik atau glukokortikoid. Srangan
berat diklasifikasikan berdasarkan skala : ringan (memerlukan perawatan rumah
saja dan atau tanpa kontak dengan pelayanan kesehatan), sedang (memerlukan
sebuah kunjngan ke UGD), berat (memerlukan perawatan rumah sakit), dan
sangat berat (memerlukan intubasi dan ventilasi mekanik).
Kunjungan Penelitian
Variabel spirometri (FVC dan FEV1) dan penyakit khusus dan seluruh kualitas
hidup (ditaksir dengan menggunakan skor St. George’s respiratory questionnaire
<SGRQ> dan <SF-36>) yang dipertimbangkan dengan baik pada bulan ke 12, 24,
dan 36 dan pada visit terakhir jika tidak bertepatan dengan visit tahunan. skor
SGRQ dari 0-100 dengan skor terbawah mengindikasikan fungsi membaik dengan
minimal perbedaan klinikal bermakna dari 4 poin. Skor SF-36 adalah kuisionare
kesehatan tersendiri yang menggambarkan nilai terhadap 8 dimensi kesehatan.
Skor dari 0-100, dengan skor tertinggi mengindikasikan kesehatan membaik pada
dimensi lain. Perubahan klinik bermakna pada skor SF-36 adalah peningkatan 5
atau 10 poin dalam domain spesifik.
Spirometri sudah masuk dalam American thoracic society guidelines. Data yang
ditampilkan adalah persentasi dari reference predicted values, dengan
menggunakan persamaan prediksi menurut Harkinson dkk. Hanya data yg
diperoleh setelah pasien mendapat bronkodilator yang dapat dianalisa.
Seluruh uji, peserta yang diikuti pada kunjungan kesehatan setiap 3 bulan dan
dengan alat setiap bulan atau telp.
Analisa Sementara, Pemberhentian Pedoman, Rencana Pemantauan
Data dan monitoring keamanan dimulai kira-kira setiap 6 bulan untuk meninjau
dan memantau perkembangan, kepatuhan obat, keamanan dan hasil efikasi.
Tinjauan hasil data pada pertemuan mengundang uji statistic multiple pada
5
akumulasi data dengan menggunakan contoh perencanaan pemantauan yang
berdasarkan pada Alpha Spending approach of Land an DeMets.
Acuan formal untuk menghentikan penelitian akibat kegagalan tidak masuk
rencana pemantauan, tetapi khusus pada protocol hasil dari analisis. Pada
pertemuan maret 2013, tidak ada alas an dari efek terapi, bagaimanapun anggota
devoting untuk melanjutkan penelitian pada oktober 2013 dengan 878 partisipan
yang diambil acak. Hasil primer sama dengan penelitian dua kelompok (jumlah
eksaserbasi PPOK 1,33 eksaserbasi perorang pertahun pada kedua grup) kelebihan
penelitian ini adalah pada jumlah observasi yaitu 5%, tingkatan eksaserbasi
sedang dan berat tidak berbeda signifikan pada kedua kelompok penelitian, dan
jumlah kematian hamper sama (27 dalam simvastatin dan 26 pada placebo).
Analisis Statistik
Ukuran sampel dan kekuatan pertimbangan berdasarkan pada tingkat eksaserbasi
tahunan sebagai hasil utama. Kami memperkirakan bahwa kelompok plasebo akan
memiliki rata-rata 1,54 eksaserbasi per orang-tahun dan simvastatin yang akan
mengurangi tingkat ini sebesar 15%. Perkiraan Tingkat kelompok plasebo
berdasarkan pada tingkat eksaserbasi telah diamati pada kelompok plasebo
sebelumnya dengan percobaan azitromisin yang dilakukan kepada COPD yang
dilakukan oleh Clinical Research Network.
Kami berbasis perhitungan sampel ukuran kami pada tingkat alpha twosided 0,05,
kekuatan studi 90%, yang diharapkan jumlah eksaserbasi per orang/tahun pada
kelompok plasebo (1,54), jumlah yang diharapkan eksaserbasi per orang/tahun
pada kelompok simvastatin (1,54 × 0,85 = 1,31), durasi rata-rata tindak lanjut dari
2 tahun, dan probabilitas yang sama dilakukan ke kelompok plasebo atau
simvastatin. Kami menghitung bahwa kita perlu mendaftarkan 911 pasien; dengan
asumsi kerugian 10% untuk tindak lanjut, estimasi jumlah sampel besar adalah
1.002 pasien. Sebuah hasil sekunder penting adalah waktu untuk eksaserbasi
pertama. Dengan asumsi bahwa pengobatan simvastatin akan mengurangi
eksaserbasi tersebut sebesar 15% dan menyesuaikan dengan kerugian 10% untuk
6
tindak lanjut, kami memperkirakan bahwa 1.126 pasien akan diperlukan untuk
memberikan penelitian dengan kekuatan 90% untuk hasil sekunder ini. Mengikuti
rekomendasi dari FDA dan bimbingan dari papan data dan keamanan pemantauan
dengan pengecualian pasien yang menerima obat-obatan tertentu dan
mengesampingkan pasien dengan diabetes, masing-masing, kami
memproyeksikan bahwa 74 peserta tambahan akan diperlukan, untuk populasi
penelitian akhir 1200 pasien. Semua pasien yang dilakukan pengacakan sampel
diikuti sampai akhir penelitian. Hasil analisis dilakukan pada niat untuk
pengobatan dasar. Tingkat COPD eksaserbasi dalam dua kelompok studi
dibandingkan dengan penggunaan tingkat rasio. Independensi eksaserbasi tiap
individu dipertimbangkan untuk menjadi dua kelompok peserta dengan
memperhatikan eksaserbasi terpisah setidaknya memiliki onset waktu 14 hari
terpisah. Kekesalan nilai di masing-masing kelompok dan perbedaan antara
kelompok dianalisis dengan menggunakan Pemodelan regresi binomial negatif
dan waktu-berat niat untuk mengobati dianalisis dengan penyesuaian interval
kepercayaan antara partisipan variasi. Hasil pengukuran sekunder dinilai pada
awal dan pada 12, 24, dan 36 bulan (dan dikunjungan terakhir jika tidak
bertepatan dengan tahunan kunjungi). Analisis waktu pada eksaserbasi pertama
dan tingkat kematian dari setiap penyebab yang dilakukan dengan menggunakan
metode Kaplan-Meier, dengan kurva survival untuk kemungkinan hasil-bebas
yang tersisa dalam dua kelompok sebagai fungsi waktu dari pengacakan. grafik
dibandingkan dengan penggunaan uji log-rank. Hasil pengukuran yang
berkelanjutan, termasuk mutlak dan perubahan relatif di FEV dan FVC, penilaian
dyspnea, dan SGRQ skor dihitung sebagai tingkat perubahan dari waktu ke waktu,
dari awal sampai tanggal pengamatan terakhir.
HASIL
Pendaftaran dan Tindak Lanjut
Skrining untuk studi, pengacakan, dan tindak lanjut dari peserta ditunjukkan pada
Gambar 1. Pendaftaran mulai 4 Maret 2010, dan peserta terakhir terdaftar pada
7
tanggal 11 Oktober 2013. Peserta diikuti selama rata-rata (± SD) dari 641 ± 354
hari untuk Kelompok simvastatin dan 639 ± 351 hari pada kelompok plasebo.
Karakteristik Peserta
Karakteristik klinis demografis dan dasar dari peserta ditunjukkan pada Tabel 1
(Untuk lengkap demografi dan data dasar klinis, lihat Tabel S1 di Lampiran
Tambahan, tersedia di NEJM.org). Kami secara acak 885 peserta dengan COPD
ke dua kelompok belajar. Sebanyak 44% pasien adalah perempuan. pasien itu
memiliki usia rata-rata 62,2 ± 8,4 tahun, untuk FEV 41,6 ± 17,7% dari nilai
prediksi, dan riwayat merokok 50,6 ± 27,4 bungkus/tahun. Tidak ada perbedaan
yang signifikan antara dua kelompok sehubungan dengan karakteristik dasar.
Tindak lanjut informasi tambahan tidak tersedia untuk 8 dari 885 peserta (0,9%),
sehingga 430 pasien dalam kelompok simvastatin dan 447 di kelompok plasebo
termasuk dalam analisis primer.
Eksaserbasi COPD
Sebanyak 1.982 COPD eksaserbasi akut terjadi selama penelitian: 965 eksaserbasi
diantaranya 430 pasien dalam kelompok simvastatin dan 1017 eksaserbasi
diantaranya 447 pasien di kelompok plasebo. Tingkat COPD eksaserbasi adalah
serupa pada simvastatin dan plasebo kelompok: 1.36 ± 1,61 eksaserbasi per orang-
tahun dan 1,39 ± 1,73 eksaserbasi per orang-tahun, masing-masing (P = 0,54)
(Gambar. 2). Kami tidak menemukan hubungan jenis kelamin pada tingkat
eksaserbasi. Jumlah rata-rata hari ke eksaserbasi pertama juga serupa pada kedua
kelompok: 223 hari (95% confidence interval [CI], 195 untuk 275) pada
kelompok simvastatin dan 231 hari (95% CI, 193-303) pada kelompok plasebo (P
= 0,34) (Gambar. 3). Waktu untuk eksaserbasi pertama pada kelompok
simvastatin sedikit pendek untuk laki-laki daripada perempuan, tetapi perbedaan
ini tidak bermakna secara statistik (P = 0,09) (Gambar. S1 di Lampiran
Tambahan). Tingkat keparahan eksaserbasi tidak dipengaruhi oleh beban studi-
obat atau jenis kelamin. Pada jumlah dan tingkat keparahan eksaserbasi dalam
simvastatin dan kelompok plasebo ditunjukkan pada Tabel S2 dan S3 dalam
Lampiran Tambahan, dan tingkat eksaserbasi menurut keparahan ditunjukkan
8
pada Tabel S4 dalam Lampiran Tambahan. Sebanyak 296 dari 877 peserta
(33,8%) memiliki tiga atau lebih eksaserbasi selama penelitian (155 pasien pada
kelompok plasebo dan 141 di kelompok simvastatin; perbedaannya tidak
signifikan). Beban studi-obat tidak berpengaruh pada frekuensi eksaserbasi
(Gambar. S2 di Lampiran Tambahan). Tidak ada efek beban studi-obat pada
persentase pasien yang menerima antibiotik atau terapi glukokortikoid untuk
eksaserbasi (Tabel S8 dalam Lampiran Tambahan). Status merokok, studi senter,
usia pasien, tingkat keparahan obstruksi rendah dan digunakan atau tidak
digunakannya oksigen, hal ini tidak mempengaruhi hasil (Gambar. S3 di lampiran
Tambahan).
Hasil Tidak ada efek simvastatin pada fungsi paru-paru yang dinilai dengan
spirometri. Demikian juga, simvastatin tidak berpengaruh pada kualitas umum
atau spesifik pernafasan hidup, sebagaimana dinilai oleh SF-36 dan SGRQ,
masing-masing (Tabel S5 dalam Lampiran Tambahan). Efek samping yang paling
umum, selain dari eksaserbasi, adalah pneumonia dan kejadian pernapasan dan
kardiovaskular lainnya. Tingkat semua Efek samping fatal (jumlah serius efek
samping per orang-tahun) adalah serupa pada yang simvastatin dan kelompok
plasebo (0,63 ± 1,56) peristiwa dan 0,62 ± 1,48 acara, pada masing-masing; P>
0,20 untuk semua perbandingan), kecuali efek samping yang fatal dan serius. Efek
samping yang melibatkan saluran pencernaan, yang lebih sering dengan
simvastatin daripada dengan plasebo (pada 30 pasien [0,05 kejadian per
orang/tahun] vs 17 pasien [0,02 kejadian per orang-tahun], P = 0,02) (Tabel 2).
Ada 28 kematian di Kelompok simvastatin dan 30 pada kelompok plasebo (P =
0,89 dengan tabel analisis hidup). Penghentian penggunaan beban OBAT DAN
STUDI PENARIKAN. Alasan paling umum untuk penghentian obat penelitian
adalah penggunaan obat yang tidak kompatibel; Alasan umum lainnya adalah
diagnosis diabetes dan FDA peringatan tentang tambahan obat tidak kompatibel.
Sejumlah kecil peserta memiliki mialgia atau nilai-nilai laboratorium yang
abnormal, tapi harga tidak berbeda menurut beban studi-obat (Tabel S6 dalam
Lampiran Tambahan). Sebanyak 36 peserta (4,1%) menolak untuk melanjutkan
9
partisipasi untuk berbagai alasan, yang semuanya berhubungan dengan beban obat
(Tabel S7 di Tambahan
Usus Buntu).
Tingkat Lipid
Kolesterol total, high-density lipoprotein (HDL) dan lowdensity lipoprotein
(LDL) kolesterol, dan trigliserida adalah serupa pada simvastatin dan kelompok
plasebo pada awal; tingkat kolesterol LDL yang 113,9 ± 28,2 mg per desiliter
(2,95 ± 0,73 mmol per liter) pada simvastatin dan 114,4 ± 27,6 mg per desiliter
(2.96 ± 0.71 mmol per liter) pada plasebo,pada masing-masing. Pada 1 tahun
setelah pengacakan, high-density lipoprotein (HDL) kadar kolesterol pada
kelompok simvastatin memiliki meningkat sebesar 2,5 mg per desiliter (0,06
mmol perliter), sedangkan tingkat pada kelompok plasebo memiliki mengalami
penurunan sebesar 0,5 mg per desiliter (0,01 mmol perliter) (P = 0,01); Kadar
kolesterol LDL mengalami penurunan sebesar 33,2 mg per desiliter (0.86 mmol
per liter) pada kelompok simvastatin, dibandingkan dengan 6,6 mg per desiliter
(0,17 mmol per liter) di kelompok plasebo (P <0,001). (Data lengkap tentang
tingkat lipid disediakan pada Tabel S9 dalam Tambahan ar y Lampiran.)
DISKUSI
Pada penelitian prospektif besar, multisenter dan acak (randomized trial) ini, kami
menemukan bahwa penggunaan simvastatin 40 mg per hari tidak memiliki efek
pada frekuensi eksaserbasi, waktu terhadap eksaserbasi pertama, ataupun tingkat
keparahan eksaserbasi pada pasien dengan PPOK sedang hingga berat dengan
resiko tinggi untuk terjadi eksaserbasi. Simvastatin juga tidak menunjukkan efek
pada fungsi paru atau kualitas hidup baik secara spesifik maupun keseluruhan.
Kejadian merugikan serius akibat simvastatin tergolong rendah dan ditemukan
sama terhadap 2 grup uji. Data ini menunjukkan penggunaan simvastatin 40 mg
per hari tidak bermakna dalam mencegah eksaserbasi PPOK sedang hingga berat.
10
Hasil penelitian kami berbeda terhadap penelitian sebelumny yang menemukan
bahwa statin dapat mencegah eksaserbasi, mengurangi kemerosotan fungsi paru,
dan menurunkan mortalitas pada pasien PPOK.20-24 Analisa retrospektif dari
data besar Kanada menunjukkan bahwa terapi statin pada pasien PPOK tanpa
gangguan kardiovaskular berhubungan dengan penurunan besar-besaran tingkat
rawat inap pasien PPOK dan morbiditas serta mortalitas pasien PPOK.24 Sebuah
penelitian kohort melibatkan 76.232 pasien menunjukkan bahwa mereka yang
menerima dosis statin sedang (≥ 40 mg per hari), memiliki nilai Odds ratios untuk
influenza dengan kematian dan pneumonia dengan kematian menurun secara
signifikan.22 Hal yang sama dilaporkan pula terhadap penurunan mortalitas
pasien PPOK dengan pengguna statin pada populasi penilitian di Jepang dan
Norwegia.35,36 Keddisi dkk., membandingkan laporan tahunan kemunduran
FVC dan FEV1 berdasarkan pengguna statin dan bukan pengguna statin pada
perokok yang telah mendapat perlakuan dari Veterans Affairs (VA) medical
center.23 Penelitian ini menunjukkan partisipan yang menggunakan statin
memiliki kemunduran nilai FEV1 (p<0,001) dan FVC (p<0,001) dibandingkan
bukan pengguna statin. VA Normative Aging Study menunjukkan bahwa pasien
pengguna statin memiliki kemundurun nilai FEV1 dibandingkan pasien bukan
pengguna statin (p<0,001).20 penggunaan statin pada pasien dengan faktor resiko
jantung telah masuk dalam penelitian retropektif mungkin merupakan bagian
terpisah dari laporan sebelumnya.
Kami menggunakan simvastatin karena simvastatin merupakan salah satu obat
dari golongan HMG-CoA Reductase Inhibitor paling efektif untuk menurunkan
resiko kardiovaskular, terdistribusi luas dan terjangkau oleh masyarakat sebagai
obat generik.38,39 Efek antilipid dari simvastatin tergantung pada pemberian
dosis dan berbanding lurus dengan efek samping myopati. Efek antiinflamasi dari
simvastatin lebih rendah tergantung pada pemberian dosis, yaitu penurunan
maksimal tingkat C-Reactuve protein (CRP) pada dosis 20 hingga 40 mg per
hari.40 Kami meyakini bahwa efek antiinflamasi lebih penting dibandingkan efek
antilipid dalam meningkatkan keuntungan klinis. Jadi, pertimbangan antara
keuntungan dan resiko yang didapatkan adalah sama terhadap resiko mortalitas
11
simvastatin dosis 40-mg per hari, sehingga kami membuat dosis rendah menjadi
80 mg per hari (dengan efek antilipid terbesar).
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, penelitian tersebut
dihentikan secepatnya setelah ditemukan efek treatment yang tidak berhasil.
Bagaimanapun, penelitian yang cermat berdasarkan data dari STATCOPE dan
pemantauan yang aman serta investigasi menunjukkan tidak adanya sinyal untuk
menunda efek dari inflamasi simvastatin (tingkat serum CRP) pada layar pasien
penelitian. Hal ini merupakan keterbatasan kemampuan kami dalam mendeteksi
efek simvastatin untuk menurunkan tingkat eksaserbasi. Selain itu, partisipan
penelitian ini harus memiliki obstruksi saluran nafas sedang hingga berat,
sehingga tidak diketahui efek simvastatin terhadap pasien dengan obstruksi
saluran nafas lebih rendah. Akhirnya, rekomendasi dari FDA terbaru berkaitan
dengan interaksi antara simvastatin dengan obat lain telaah diumumkan selama
periode penelitian. Penelitian tersebut telah disamakan dengan penelitian dari obat
lain.
Kesimpulannya , simvastatin pada dosis 40 mg per hari yang biasa digunakan,
tidak dapat menurunkan tingkat eksaserbasi atau perpanjangan waktu eksaserbasi
pertama pada pasien dengan PPOK sedang hingga berat. Selanjutnya, simvastatin
tidak memiliki efek pada fungsi paru, kualitas hidup, tingkat efek samping berat
ataupun mortalitas. Oleh karena itu, data tidak menunjukkan keuntungan terapi
simvastatin pada pasien dengan PPOK sedang hingga berat.
Didukung dana oleh National Heart, Lung and Blood Institute dari National
Institutes of Health dan Canadian Institutes of Health Reasearch.
Artikel diterbitkan pada 18 Mei 2014 di NEJM.org.
12
APPENDIXThe authors’ full names and degrees are as follows: Gerard J. Criner, M.D., John E. Connett, Ph.D., Shawn D. Aaron, M.D., Richard K.Albert, M.D., William C. Bailey, M.D., Richard Casaburi, M.D., Ph.D., J. Allen D. Cooper, Jr., M.D., Jeffrey L. Curtis, M.D., Mark T.Dransfield, M.D., MeiLan K. Han, M.D., Barry Make, M.D., Nathaniel Marchetti, D.O., Fernando J. Martinez, M.D., Dennis E.Niewoehner, M.D., Paul D. Scanlon, M.D., Frank C. Sciurba, M.D., Steven M. Scharf, M.D., Ph.D., Don D. Sin, M.D., M.P.H., Helen Voelker, B.A., George R. Washko, M.D., Prescott G. Woodruff, M.D., and Stephen C. Lazarus, M.D.The authors’ affiliations are as follows: the Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Temple University School of Medicine, Philadelphia (G.J.C., N.M.); Department of Biostatistics, School of Public Health (J.E.C.), Data Coordinating Center (J.E.C.,H.V.), and Department of Pulmonary, Allergy, Critical Care, and Sleep Medicine (D.E.N.), University of Minnesota, Minneapolis, and Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Mayo Clinic, Rochester (P.D.S.) — all in Minnesota; Ottawa Hospital Research Institute, University of Ottawa, Ottawa (S.D.A.), and Department of Medicine and University of British Columbia James Hogg Research Centre, Institute for Heart and Lung Health, University of British Columbia, Vancouver (D.D.S.) — both in Canada; Department of Medicine, Denver Health Medical Center (R.K.A.), and Division of Pulmonary Critical Care and Sleep Medicine, National Jewish Health (B.M.) — both in Denver; Department of Pulmonary Allergy and Critical Care Medicine (W.C.B., M.T.D.) and the Pulmonary Section (J.A.D.C.), University of Alabama at Birmingham and Birmingham Veterans Affairs Medical Center, Birmingham; Harbor–UCLA ResearcH and Education Institute, Los Angeles (R.C.); Department of Pulmonary Medicine, Veterans Affairs Medical Center and University of Michigan (J.L.C.), and Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Michigan Health System (M.K.H., F.J.M.) — all in Ann Arbor; Department of Pulmonary, Allergy, and Critical Care Medicine, University of Pittsburgh Medical Center, Pittsburgh (F.C.S.); Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of Maryland, Baltimore (S.M.S.); Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Boston (G.R.W.); and Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco (P.G.W., S.C.L.).
REFERENSI1. Mini.o AM, Murphy SL, Xu J, Kochanek KD. Deaths: final data for 2008. Natl Vital Stat Rep
2011;59:1-126.2. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive
pulmonary disease. N Engl J Med 2010;363:1128-383. Seemungal TA, Donaldson GC, Paul EA, Bestall JC, Jeffries DJ, Wedzicha JA.Effect of
exacerbation on quality of life in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1418-22.
4. Soler-Catalu.a JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, Salcedo E, Navarro M, Ochando R. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax 2005; 60:925-31.
5. Dalal AA, Christensen L, Liu F, Riedel AA. Direct costs of chronic obstructive pulmonary disease among managed care patients. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2010;5:341-9.
6. Druss BG, Marcus SC, Olfson M, Pincus HA. The most expensive medical conditions in America. Health Aff (Millwood) 2002; 21(4):105-11.
7. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-54.
8. Albert RK, Connett J, Bailey WC, et al. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med 2011;365:689- 98. [Erratum, N Engl J Med 2012;366:1356.]
9. Calverley P, Pauwels R, Vestbo J, et al. Combined salmeterol and fluticasone in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet 2003;361:449-56. [Erratum,Lancet 2003;361:1660.]
10. Jialal I, Stein D, Balis D, Grundy SM, Adams-Huet B, Devaraj S. Effect of hydroxymethyl glutaryl coenzyme a reductase inhibitor therapy on high sensitive C-reactive protein levels. Circulation 2001;103:1933-5.
13
11. Johnson BA, Iacono AT, Zeevi A, Mc-Curry KR, Duncan SR. Statin use is associated with improved function and survival of lung allografts. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:1271-8.
12. Mortensen EM, Copeland LA, Pugh MJ, et al. Impact of statins and ACE inhibitors on mortality after COPD exacerbations.Respir Res 2009;10:45.
13. Kruger P, Bailey M, Bellomo R, et al. A multicenter randomized trial of atorvastatin therapy in intensive care patients with severe sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2013;187:743-50.
14. Kinlay S, Schwartz GG, Olsson AG, et al. High-dose atorvastatin enhances the decline in inflammatory markers in patients with acute coronary syndromes in the MIRACL study. Circulation 2003;108: 1560-6.
15. Inoue I, Goto S, Mizotani K, et al. Lipophilic HMG-CoA reductase inhibitor has an anti-inflammatory effect: reduction of MRNA levels for interleukin-1beta, interleukin-6, cyclooxygenase-2, and p22phox by regulation of peroxisome proliferatoractivated receptor alpha (PPARalpha) in primary endothelial cells. Life Sci 2000; 67:863-76.
16. Hothersall E, McSharry C, Thomson NC. Potential therapeutic role for statins in respiratory disease. Thorax 2006;61:729-34.
17. Ferns GA. Differential effects of statins on serum CRP levels: implications of recent clinical trials. Atherosclerosis 2003;169:349-51.
18. Bellosta S, Via D, Canavesi M, et al. HMG-CoA reductase inhibitors reduce MMP-9 secretion by macrophages. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998;18:1671-8.
19. Balk EM, Lau J, Goudas LC, et al. Effects of statins on nonlipid serum markers associated with cardiovascular disease: a systematic review. Ann Intern Med 2003;139:670-82.
20. Alexeeff SE, Litonjua AA, Sparrow D, Vokonas PS, Schwartz J. Statin use reduces decline in lung function: VA Normative Aging Study. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:742-7.
21. Blamoun AI, Batty GN, DeBari VA, Rashid AO, Sheikh M, Khan MA. Statins may reduce episodes of exacerbation and the requirement for intubation in patients with COPD: evidence from a retrospective cohort study. Int J Clin Pract 2008;62:1373-8.
22. Frost FJ, Petersen H, Tollestrup K, Skipper B. Influenza and COPD mortality protection as pleiotropic, dose-dependent effects of statins. Chest 2007;131:1006-12.
23. Keddissi JI, Younis WG, Chbeir EA, Daher NN, Dernaika TA, Kinasewitz GT. The use of statins and lung function in current and former smokers. Chest 2007; 132:1764-71.
24. Mancini GB, Etminan M, Zhang B, Levesque LE, FitzGerald JM, Brophy JM Reduction of morbidity and mortality by statins, angiotensin-converting enzyme inhibitors, and angiotensin receptor blockers in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Am Coll Cardiol 2006; 47:2554-60.
25. Lee TM, Chen CC, Shen HN, Chang NC. Effects of pravastatin on functional capacity in patients with chronic obstructive pulmonary disease and pulmonary hypertension. Clin Sci (Lond) 2009;116:497-505.
26. Rabe KF, Hurd S, Anzueto A, et al. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease: GOLD executive summary. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:532-55.
27. Detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III): final report 2014. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute (http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3full.pdf).
28. FDA drug safety communication: ongoing safety review of high-dose Zocor (simvastatin) and increased risk of muscle injury. March 2014 (http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm204882.htm#TableofSimvastatinDoseLimitations).
29. Barr JT, Schumacher GE, Freeman S, LeMoine M, Bakst AW, Jones PW. American translation, modification, and validation of the St. George’s Respiratory Questionnaire Clin Ther 2000;22:1121-45.
30. Ware JE Jr, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health survey (SF-36).I.Conceptual framework and item selection.Med Care 1992;30:473-83.
31. Wyrwich KW, Finn SD, Tierney WM, Kroenke K, Babu AN, Wolinsky FD. Clinically important changes in health-related quality of life for patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Gen Intern Med 2003;18:196-202.
32. Miller MR, Hankinson J, Brusasco V, et al. Standardisation of spirometry. Eur Respir J 2005;26:319-38.
14
33. Hankinson JL, Odencrantz JR, Fedan KB. Spirometric reference values from a sample of the general U.S. population. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:179-87.
34. Lan KKG, DeMets DL. Design and analysis of group sequential tests based on the type 1 error spending rate function. Biometrika 1987;74:149-54.
35. Ishida W, Kajiwara T, Ishii M, et al. Decrease in mortality rate of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) with statin use: a population-based analysis in Japan. Tohoku J Exp Med 2007;212:265-73.
36. S.yseth V, Brekke PH, Smith P, Omland T. Statin use is associated with reduced mortality in COPD. Eur Respir J 2007;29:279-83.
37. Andell P, Koul S, Martinsson A, et al. Impact of chronic obstructive pulmonary disease on morbidity and mortality after myocardial infarction. Open Heart 2014;1: e000002 (http://openheart.bmj.com/content/1/1/e000002.full.pdf).
38. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360:7-22.
39. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361: 2005-16.
40. Li JJ, Chen MZ, Chen X, Fang CH. Rapid effects of simvastatin on lipid profile and C-reactive protein in patients with hypercholesterolemia. Clin Cardiol 2003;26:472-6.
41. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-9.
42. MAAS Investigators. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS). Lancet 1994;344:633-8.
43. Lahousse L, Loth DW, Joos GF, et al. Statins, systemic inflammation and risk of death in COPD: the Rotterdam study. Pulm Pharmacol Ther 2013;26:212-7.
Copyright © 2014 Massachusetts Medical Society.
15
EVIDENCE BASED MEDICINE
Evidence Based Medicine (EBM) adalah suatu pendekatan medik yang didasarkan
pada bukti-bukti ilmiah terkini untuk kepentingan pelayanan kesehatan penderita.
Dalam prakteknya, EBM memadukan antara kemampuan dan pengalaman klinik
dengan bukti-bukti ilmiah terkini yang paling dapat dipercaya.
Praktik EBM terdiri atas lima langkah. Kelima langkah EBM itu dikenal dengan
sebutan 5A: Asking, Acquiring, Appraising, Applying, Assessing. (Tabel 1)
Pada kegiatan jurnal reading ini, penulis telah mendapatkan jurnal yang hendak
ditelaah yaitu Simvastatin for the Prevention of Exacerbations in Moderate-
To-Severe COPD.
16
Jurnal ini telah menjawab pertanyaan dasar telaah jurnal, yaitu:
P : Data retrospektif menunjukkan simvastatin memiliki efek terhadap
penurunan tingkat keparahan PPOK. Penelitian ini menilai secara
prospektif efek simvastatin terhadap tingkat eksaserbasi PPOK
I : intervensi yang didapatkan adalah grup 1 sebagai pengguna simvastatin
40 mg per hari, dan grup 2 sebagai pengguna plasebo per hari. Perlakuan
ini di follow up dalam 12 hingga 36 bulan.
C : Simvastatin 40 mg per hari dibandingkan plasebo per hari tidak
menunjukkan hasil yang bermakna secara statistik, dengan hasil p-value <
0,54
O : Simvastain 40 mg/hari tidak berpengaruh terhadap tingkat eksaserbasi
maupun waktu mencapai eksaserbasi pertama pasien PPOK dg resiko
tinggi
EBM merupakan praktik penggunaan bukti riset terbaik yang tersedia (best
available evidence). Tetapi tidak semua sumber bukti memberikan kualitas bukti
yang sama, karenanya perlulah dilakukan suatu penilaian secara kritis (critical
appraisal) terhadap bukti-bukti tersebut berdasarkan validitas, importance, and
applicability. Penilaian inilah yang merupakan langkah ketiga dalam melakukan
EBM. Berikut penjelasan dari tiga komponen dasar critical appraisal:
Validity: apakah temuan benar? Bukti yang diperoleh dari sebuah riset
tergantung dari desain studi, cara peneliti memilih subjek/ sampel pasien
penelitian dan cara mengukur variabel. Semakin tinggi hierarki desain studi
maka semakin valid pula hasil penelitian. Telaah jurnal secara umum
menggunakan penilaian Struktur dan Isi Makalah, yang terdiri dari penilaian
atas judul makalah, pengarang dan institusi, abstrak, pendahuluan, metode,
hasil, diskusi, ucapan terima kasih, dan daftar pustaka.
Importance: apakah temuan penting (signifikansi statistik dan signifikansi
klinis? Ini dilihat dari kemampuan secara substantif dan konsisten mengurangi
risiko terjadinya hasil buruk (bad outcome), atau meningkatkan probabilitas
terjadinya hasil baik (good outcome).
17
Applicability: apakah temuan bisa diterapkan pada pasien saya? Seberapa
efektif dan efisien kah temuan studi ini terhadap pasien?
Berikut adalah hasil yang penulis dapatkan dari jurnal dengan metode VIA:
V : Desainnya merupakan Randomised Controlled Trial (RCT).. Sehingga
merupakan sumber data yang sangat valid mengingat RCT menduduki posisi
validitas barisan atas.
Selanjutnya dilakukan telaah jurnal menggunakan “Check List Umum Penilaian
Struktur dan Isi Makalah”. Hasilnya adalah sebagai berikut:
a) Judul Jurnal
“Simvastatin for the Prevention of Exacerbations in Moderate-to-Severe
COPD ” Judul jurnal menunjukkan isi dari jurnal tersebut, sehingga judul
jurnal ini dapat dikategorikan tepat, padat dan jelas. Judul jurnal tersebut tidak
terlalu panjang ataupun terlalu pendek. Ini merupakan daya tarik tersendiri bagi
pembaca untuk memilih jurnal tersebut. Namun, judul jurnal tersebut tidak
mencantumkan desain penelitian, sehingga dirasa kurang menarik.
b) Pengarang dan Institusi
Aturan baku penulisan nama pengarang adalah nama keluarga ditulis lebih
dahulu diikuti dengan nama awal. Nama dan status pengarang tersebut
dituliskan di bawah judul dan setiap pengarang diberikan angka (footnote)
yang menerangkan institusi pengarang tersebut lengkap dengan alamat institusi
18
Perhatikan nilai kekuatan bukti yang bisa diharapkan dari sebuah desain studi ketika melakukan Critical Appraisal
tersebut. Penjelasan mengenai footnote tersebut diletakkan pada kotak khusus.
Hal ini sesuai dengan yang tertulis di jurnal tersebut.
c) Abstrak
Abstrak ditulis secara terstruktur dan lengkap dimulai dari objective, design,
data sources, results dan conclusions. Setiap bagian dari abstrak memberikan
informasi tersendiri yang dirangkum secara ringkas dan mudah dimengerti.
Selain itu jumlah kata di dalam abstrak jurnal adalah 415. Abstrak yang baik
memiliki jumlah kata antara 200 hingga 250. Karenanya abstrak jurnal ini telah
memenuhi syarat abstrak yang baik.
d) Pendahuluan
Pendahuluan tidak lebih dari 1 halaman. Setiap pernyataan memiliki sumber
yang jelas, hal ini dibuktikan dengan adanya footnote yang merujuk ke daftar
pustaka. Sehingga memiliki bukti yang kuat.
e) Metode
Pada awal penulisan metode, disebutkan desain, tempat dan waktu penelitian,
begitu pula populasi sumber yang dipilih. RCT ini dipermudah dengan
menggunakan software RevMan berdasarkan PRISMA Guidelines.
f) Hasil
Penulisan hasil didukung dengan adanya tabel deskripsi subjek penelitian dan
hasil dari skrining serta diperjelas dengan adanya gambar-gambar yang
mendukung penjelasan dan tabel. Tabel menjelaskan lebih ringkas mengenai
paragraf-paragraf pada hasil. Didalamnya melingkupi perbandingan
karakteristik subjek, deskripsi ringkas sampel yang loss to follow-up, jumlah
sampel yang diteliti, hasil yang dicapai (outcome) dengan perbedaan risiko
komparatif, risiko relatif dan kualitas bukti yang ditemukan.
Outcome dijelaskan per poin dan masing-masing poin dijelaskan mengenai
hasil uji statistiknya baik risiko relatif, confidence interval, dan significancy.
Pada hasil jurnal in juga ditemukan outcome lainnya yang tidak direncanakan.
Secara umum tabel sesuai dengan naskah penjelasan hasil sehingga sangat
informatif.
g) Diskusi
19
Pada diskusi dibahas mengenai semua hal yang ada pada hasil dan
menghubungkannya dengan hipotesis. Disebutkan pula adanya keterbatasan
dan kesulitan dalam melakukan RCT ini, perbedaan dengan review lainnya, dan
kemungkinan dampaknya terhadap hasil. Pada akhir paragraf ditulis
kesimpulan dari RCT tersebut. Kesimpulan didasarkan pada data yang
didapatkan dan ditambahkan dengan hasil tambahan. Lalu pada akhirnya ditulis
pula saran peneltian selanjutnya.
h) Ucapan Terima Kasih
Ucapan terimakasih ditujukan pada orang yang tepat dan dinyatakan
sewajarnya.
i) Daftar Pustaka
Daftar pustaka disusun sesuai dengan aturan jurnal yang baku. Semua footnote
pada naskah dijelaskan di daftar pustaka. Semua footnote merujuk pada sumber
yang jelas.
I : Temuan pada jurnal ini sangat penting untuk mengetahui efek pemberian
simvastatin terhadap pencegahan PPOK eksaserbasi sedang - berat.
A : Temuan di jurnal ini sangat bermanfaat dalam menyelesaikan
permasalahan klinik pasien PPOK,
Dari jurnal ini saya menemukan bahwa Simvastatin pada dosis 40 mg per hari
yang biasa digunakan, tidak dapat menurunkan tingkat eksaserbasi atau
perpanjangan waktu eksaserbasi pertama pada pasien dengan PPOK sedang
hingga berat. Selanjutnya, simvastatin tidak memiliki efek pada fungsi paru,
kualitas hidup, tingkat efek samping berat ataupun mortalitas. Oleh karena itu,
data tidak menunjukkan keuntungan terapi simvastatin pada pasien dengan PPOK
sedang hingga berat.
20
21