Giovanni Barbara
Dipartimento di Scienze Mediche e Chirurgiche
Università di Bologna
(1088 – 2014)
SINDROME DELL’INTESTINO IRRITABILE MECCANISMI FISIOPATOLOGICI
Impatto delle Malattie Funzionali nella
Pratica Clinica Ambulatoriale
RANK DIAGNOSI No VISITE
1 Dolore addominale 15.836
2 Diarrea 4.236
3 Stipsi 3.175
4 Vomito 2.861
5 Nausea 2.814
6 GERD, Dispepsia 1.982
7 Rettorragia 1.702
8 Altri, non specificati 1.357
9 Disfagia 1.148
10 Emorragia GI 1.073
Peery AF et al., Gastroenterology 2012;143:1179–1187
Disordini Funzionali Gastrointestinali
Gastro-duodenali• Dispepsia funzionale
• Aerofagia
Esofagei• Globo
• Ruminazione
• Dolore toracico funzionale
• Pirosi funzionale
• Disfagia funzionale Intestinali• S. dell’intestino irritabile
• Gonfiore funzionale addominale
• Stipsi funzionale
• Diarrea funzionale
• Dolore funzionale addominale
Anorettali• Incontinenza funzionale
• Dolore anorettale funzionale
• Dischezia
“Disordini funzionali GI non sostenuti da anomalie biochimiche o strutturali”
Definizione (Criteri di Roma III)
Dolore o fastidio addominale ricorrente per almeno 3 giorni negli ultimi 3 mesi associati
ad almeno 2 dei seguenti sintomi :
Miglioramento con l’evacuazione
Esordio associato a modificazioni della
frequenza delle evacuazioni
Esordio associato a modificazioni della
forma delle feci
Longstreth et al., Gastroenterology 2006;130:1480-91
Classificazione dell’IBS in base all’alvo
Longstreth et al., Gastroenterology 2006;130:1480-91
Bristol Stool Form Scale
0 25 50 75 100
2550
7510
0% Loose or Watery Stools (type 6, 7)
% H
ard
or L
umpy
Sto
ls (t
ype
1,
2)
IBS-C IBS-M
IBS-U IBS-D
Origine dei Sintomi nell’IBS
• Fattori psicologici
• Alterazioni della motilità
• Ipersensibilità viscerale
Percezione del dolore
Turbe dell’alvo
Brain-Gut axis
Risposta Motoria del Colon allo Stress
Almy TP et al., Gastroenterology 1949; 12:437-49
Series1
Moti
lità
3+
2+
1+
0
“Rassicurazione”
10 20 30 40Tempo (min)
“Scoperta del cancro”
FATTORI PSICOLOGICI: CAUSA O CONSEGUENZA?
NOPSY
YESPSY
12 years (questionnaires)
n=1002new FGID = 22% IBS = 8% FD = 4%
1775community
subjects
FGID
L’IBS precede ed è un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di ansia e depressione
…in alcuni pazienti lo stress origina dall’intestino l
! *
FD, functional dyspepsia; FGID, functional gastrointestinal disorder; PSY, psychological issue e.g. anxiety or depression Koloski NA et al. Gut 2012;61:1284-90
Origine dei Sintomi nell’IBS
• Fattori psicologici
• Alterazioni della motilità
• Ipersensibilità viscerale
Percezione del dolore
Turbe dell’alvo
Brain-Gut axis
Contrazioni Giganti Post-prandiali nel Colon Umano di Pazienti con IBS
Chey WJ, AJG 2001Rogers et al., Gut 1989
Controllo sano
IBS
0 50 100
130
0
500
1000
1500
2000
Indice motorio
IBS
Controllo
Pasto
Tempo (min)
CONTRAZIONI PROLUNGATE PROPAGATE
Kellow & Phillips, Gastroenterology 1987
Più comuni nell’IBS Si verificano nell’ileo Peristaltiche Non specifiche Fortemente correlate con il
dolore (pazienti con IBS)
Dolore addominale
Tempi di Transito Intestinale nell’IBS Studio con i Markers Radiopachi
Cann et al, Gut 1983
Controlli Diarrea Stipsi0
1
2
3
4
5
6Ore * p < 0.01 vs HC
*
*
Correlazione tra tempi di transito colico e scala di Bristol
O'Donnell et al Br Med J 1990;300:439-40
Tempi di transito colico (ore)
Bristol stool form score
1 2 3 4 5 6 7
80
40
0
Gonfiore e distensione addominale
• Gonfiore e distensione non sempre coincidono
- Solo il 50% dei pazienti con gonfiore presenta una distensione misurabileHougton et al., Gastroenterology 2006
- Gonfiore indotto da lattulosio non si associa a distensione addominale Basilisco et al., NGM 2003
Gonfiore e Distensione AddominaleMuscolatura Addominale e Ridistribuzione del Gas Intestinale
Paziente IBS con gonfiore
Tremolaterra et al. Gastroenterology 2006;130:1062-8Accarino et al., Gastroenterology 2009
diaphragmaticdescent
anterior abdominalwall protrusion
-30
-20
-10
0
10
20
30
RettoSuperiore
RettoInferiore
Ext obliquo
Int obliquo
Volontari saniIBS
Attim
vità
EM
G (%
)
*
*
*
* p<.05 vs basale
Origine dei Sintomi nell’IBS
• Fattori psicologici
• Alterazioni della motilità
• Ipersensibilità viscerale
Percezione del dolore
Turbe dell’alvo
Brain-Gut axis
Stimolo(intesità)
Risposta
3
2
1
0
Normale
4
3
2
0
Iperalgesia
5
4
3
1
Allodinia
0 = nulla 1 = fastidio 2 = fastidio intenso 3 = Dolore 4 = Dolore Intenso 5 = Dolore molto intenso
Percezione -Caratteristiche(corteccia somatosensoriale)
Anticipazione
Emotività - Esperienza(sistema limbico)
IPERSENSIBILITA’ / ALLODINIA NELL’IBS
0
30
60
Allodinia
Iperalgesia
Intensità dello stimolo
0 10050
Sensazione Fastidio Dolore
Whitehead et al., 1980
IBS
Controlli%
Pa
zie
nti
che
rip
orta
no
dol
ore
Attivazione Cerebrale Indotta da Stimolo Meccanico nell’IBS
Controllo
IBS
Verne et al., Pain 1996
MRI Funzionale
ACC: anterior cingulate; PCC: posterior cingulate; PFC: prefrontal cortex; Ins: insula
Stimolo Meccanico
Ipersensibilità Viscerale: Un marcatore biologico di IBS !
Mertz H et al., Gastroenterology 1995
Ipersensibilità95% Sensibilità
Normale5%
• 100 pazienti con IBS• Criteri di Roma I• Barostato rettale
P
20 60 100 140 180
0
10
20
30
40
50
60
IBS
Controllo
Volume (ml)
Dol
ore
rife
rito
(%)
Control IBS
Verne et al., Pain 1996
Prevalenza della Ipersensibilità Rettale nell’IBS Studi Condotti in Centri di Riferimento
Autore Centro Definizione della Soglia
% pazienti con sensibilità
Mertz, ‘90 UCLA Discomfort 3/5 95%
Bouin,’02 Montreal Dolore 3/10 88%
Posserud, ‘07 Gothenburg Dolore 61%
Dorn, ’07 UNC Dolore 3/5 50%
Van der Veek, ‘08 LeidenSoglia
(> 10mm; VAS) 33%
Camilleri, ‘08 Mayo Dolore 21% Ipers. 16% Ipos.
Fattori Genetici, Molecolari e Microbiologici nell’IBS
Polimorfismi genetici(IL-10, TGF-b, TNF-a, IL-6, SERT)
IpersensensibilitàBAM
Microbiota / Infezioni
Neurotransmittitori & recettori(SP, NGF, 5-HT)
Barriera mucosa ( ZO-1)
Stress (CRF)Ansia, depressione
Attivazione immunitaria
Barbara and Stanghellini. Gut 2009;58:1571-5
Metabolismo dellaserotonina
Micro-Ambiente Intestinale e IBS
Acidi biliari
Geni Stress
Microbiota
Cibo
Attivazione immunitaria
?
↓glutamina
Luminale
Mucosa
Interplay
Cellule epiteliali
Percezione dell’efficacia delle strategie per l’IBS
Dieta Farmaci (Prescrizione
medica)
Farmaci OTC Terapie alternative
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%82%
67%
45%
27%
5%10%
27%
16%9%
17%23%
53%
SINoNon so
Lacy BE et al., Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1329-41
Effetto delle fibre sui sintomi globali nell’IBS
Bijkerk et al, Aliment Pharmacol Ther 2004;19:245
-2-1 1 105Favours control Favours treatment
Total (95%CI) (45% pla vs 60% treatment)Test for heterogeneity chi square=27.97; P=0.0033Test for overall effect z=4.93; P<0.00001
SOLUBLE FIBREArthurs and Fielding, 1983
Jalihal and Kurian, 1999
Longstreth et al., 1981
Nigam et al., 1984
Prior and Whorwell, 1987
Toskes et al., 1993
Ritchie and Truelove, 1979
Ritchie and Truelove, 1980
Subtotal (95%CI) (41% pla vs 64% treatment)Test for heterogeneity chi square=13.44; P=0.062Test for overall effect z=6.31; P<0.0001
Subtotal (95%CI) (56% pla vs 50% treatment)Test for heterogeneity chi square=0.68; P=0.88Test for overall effect z=-1.01; P=0.3
INSOLUBLE FIBRECook et al., 1990Fowlie et al., 1992Snook and Shepherd, 1994Soltoft et al., 1976
FODMAPS Microbiota e IBSFermentable oligo-, di-, mono-saccharides and polyols (short chain carbohydrates)
Simren M. Gastroenterology 2014;146:10-12
Sensibilità al Glutine “la terra di nessuno”
• Reazione avversa al glutine
• Istologia/sierologia –va o non conclusiva per la diagnosi di celiachia
• I sintomi migliorano con dieta priva di glutine ?
IBS CDGS
GS, sensibilità al glutine; CD, malattia celiaca Sapone et al., BMC Medicine 2012;10;13
Effetto della dieta priva di glutine nell’IBS
Biesiekierski et al., Am J Gastroenterol 2011;106:508-14
34 pazienti con IBS e GS a dieta aglutinataEsposti al glutine in DBPC
Sintomi not adeguatamente controllati
• 13/19 pts (68%) - glutine • 6/15 pts (40%) – placebo
VAS
*P<0.0001
Microbiota e IBS: Scenari Clinici
90%guarigione
10%IBS
Gastroenterite
Bambini Donne Fattori psicologici Antibiotici
IBS
AntibioticiSistemici
disbiosi
MiglioramentoSintomatologico
ProbioticiAntibiotics N/A
IBS
Simren, Barbara et al., Gut 2013;62:159-76
• Vomiting • Diarrhea• Fever• >1 week• Antibiotics
• Improved
Post-infective IBS
• Persistent: • Abdominal pain• Diarrhea
• Blood work-up stool parasites, bacteria sigmoidoscopy (biopsy): all negative