![Page 1: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/1.jpg)
SINDROMUL SJOGREN
PRIMITIV SI SECUNDAR Prof. Coman Tanasescu
Spitalul Colentina
![Page 2: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/2.jpg)
DEFINIŢIE
Boală sistemică, autoimună
Afectează glandele exocrine
Infiltrate de limfocite, monocite sau
plasmocite - glandele salivare si lacrimale
Xerostomie
Xeroftalmie
Artrită
![Page 3: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/3.jpg)
Denumire - istoric
Boala Miculicz – 1888
Sindrom Gougerot – 1925
Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca
Sindrom sicca
Exocrinopatie autoimună
Epiteliopatie autoimună
![Page 4: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/4.jpg)
Femei – bărbaţi = 9/1
25 – 60 ani, perimenopauză, f.rar la copii
PRIMAR – fără altă boală (50%)
- hipertrofie parotide 30%
- antiRo/SS-A, antiLa/SS-B
SECUNDAR – altă boală de colagen, artrita reumatoidă !!!
- VHC, HIV
- serologia bolii principale
![Page 5: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/5.jpg)
PATOGENIE
Stimulare cronică a sistemului imun
Histologic – infiltrate focale cu limfocite (B,
T) şi plasmocite
Infiltratele cresc şi ocupă limitanta internă a
glandelor exocrine – disfuncţie, hipertrofie,
degenerare, necroză, atrofie
![Page 6: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/6.jpg)
PATOGENIE
Inflamaţia cronică autoimunitate
Apoptoza celulară – infecţii (HCV, EBV, HIV)
Disfuncţie iniţială a sistemului nervos autonom
Predispoziţie genetică primar - HLA B8-DR3, DRw52
secundar – HLA DR4
Anomalie în secreţia de acetilcolină
![Page 7: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/7.jpg)
PATOGENEZA
Epitelita autoimună-patogeneza moleculară şi contribuţia limfocitelor
Rolul stress-ului în declanşarea SS
Proteomica salivară în SS
![Page 8: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/8.jpg)
Caracterele epitelitei autoimune
Epiteliu normal=echilibru între lf. Th1 şi Th2
Leziuni precoce/uşoare →prezente citokine
sintetizate de lf. Th2 (IL-4, IL-13) cu rol in
imunitatea umorală
Leziuni SS avansate→predomină lf .Th1
-elaborează IL-2;IL-3;IFNγ;IL-10;TNFα
-se corelează cu IL-12 si IL-18
![Page 9: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/9.jpg)
Interleukinele 18 şi 12
Produse de :
1.celule prezentatoare de antigen activate: macrofage,celule dendritice ,limfocite B
2.alte tipuri celulare:epiteliale,osteoclaste
Rol semnificativ în răspunsul imun:
1.recrutare/activare de celule inflamatorii
2.switch Th2/Th1
3.secreţie de citokine-IFNγ ,TNFα ,IL-4
![Page 10: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/10.jpg)
Interleukina 18
Exprimată de macrofage CD 68+
Creşterea expresiei se corelează cu :
1.leziuni avansate=
↑scor focus
↑nr.limfocite T şi B
↑nrCPA(MΦ,dendritice)
2.mărirea volumului gld.salivare
3.scăderea nivelului seric al C4
![Page 11: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/11.jpg)
Interleukina 12
Exprimată predominant la nivelul
limfocitelor B infiltrative
Lf.B infiltrative IL-12(+)se corelează
negativ cu: -scor focus
-nr celule IL-18(+)
Scăderea expresiei IL-12 se asociază
cu :
-mărirea volumuui gld.salivare
-scăderea nivelului C4
![Page 12: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/12.jpg)
Caracterele epitelitei autoimune
Expresia interleukinelor 18 şi 12 = predictor al evoluţiei bolii :
IL-18 =factor de prognostic negativ
IL-12=factor de prognostic ,,protectiv”
Nivelul seric scăzut al C4 / crioglobuline Ig Mk reprezintă factor de prognostic pentru evoluţia severă limfom / glomerulonefrită
![Page 13: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/13.jpg)
Histopatologia SS
Glanda salivara Tesut hepatic
Tesut pulmonar Tesut renal
![Page 14: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/14.jpg)
Stress-ul : factor de risc pt SS
Stress prelungit=>Hipofuncţia ax HPA şi ax SNsimpatic-MSR
↓ nivel glucocorticoizi & catecolamine => alterare transport celular,proliferare,secreţie citokine,producţie Ac, activitate citolitică
Interacţiune stress-alele predispozante-factori hormonali =>activare autoimunitate
Studii retrospective au relevat preexistenţa unui stress negativ major la pacienţi ce nu au putut dezvolta strategii adaptative
↑Risc relativ de apariţie SS în cazul absenţei suportului social
![Page 15: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/15.jpg)
Proteomica salivară în SS
Proteom=set complet de proteine produs de un organism
Noradrenalina controlează secreţia proteică salivară , acetilcolina - apa şi electroliţii
Modificări proteice salivare în SS datorită :
-injuriei oxidative
-citokinelor proinflamatorii
Proteine antimicrobiene salivare=defensine şi catelicidine
![Page 16: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/16.jpg)
Proteomica salivară în SS
Studiul proteomicii salivare poate ajuta la :
- prevenirea complicaţiilor buco-
dentare/oculare
- dezvoltarea de noi terapii pt bolile
inflamatorii
![Page 17: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/17.jpg)
Manifestările digestive
Glandele salivare – 1,5 l salivă/24 ore
parotide – 70% saliva stimulată
submandibulare – 80% saliva nestimulată (repaus)
sublinguale – sub baza limbii
glande salivare minore – buze, mucoasa jugală etc. –
10%
lubrifiere, curăţare, facilitarea inghiţirii, prevenirea
proliferării virale, microbiene, fungice, control pH (carii
dentare), digestie
![Page 18: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/18.jpg)
Manifestările digestive
Uscăciunea gurii
Deglutiţie dificilă
Dificultăţi de vorbire
Modificări de gust, senzaţie de arsură
Patologie dentară
BRGE – absenţa salivei alcaline
Candidoză orală
Insomnie
BIOPSIE GLANDE SALIVARE MINORE
![Page 19: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/19.jpg)
Alte cauze de xerostomie
psihogenă
deshidratare
diabet zaharat
traumatisme
medicaţie :
- psihitrope
- parasimpatolitice
-antihipertensive
iradiere
congenital
infecţie virală
![Page 20: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/20.jpg)
Manifestările oculare
Glandele lacrimale – unghiul extern
Secreţia se acumulează în unghiul intern şi se elimină prin canalele lacrimale
Apă + elemente vitale pentru sănătatea ochiului : factori de creştere epitelială, fibronectină, vitamine, agenţi antimicrobieni, substanţe ce nutresc globul ocular
![Page 21: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/21.jpg)
Manifestările oculare
Uscăciune, durere oculară, tulb. vedere
Fotofobie, prurit
Agravare spre seară
Alte cauze: blefarita, infecţii virale, iritaţie de la lentile, medicamente (antihistaminice, diuretice, psihotrope)
Test SCHIRMER – sub 5 mm în 5 minute
- colorare cu Roz Bengal
![Page 22: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/22.jpg)
Manifestări sistemice
Sindrom reumatoid – similar cu PR
Limfom malign non-Hodgkin LB
Raynaud – precoce, debut
Miozita – 20%
Piele – uscăciune (55%) hiperkeratoză,
prurit
Vaginal – dispareunie
![Page 23: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/23.jpg)
Manifestări sistemice
Rinosinusale
Pulmon – traheobronşita sicca, FID,
pneumonii interstiţiale
Secreţie gastrică – HP, limfom MALT
Hepatic – CBP, VHC
![Page 24: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/24.jpg)
Manifestări sistemice
Vasculite – purpură, mononevrită multiplex
Polineuropatii
Renal (cistita cronică, litiaza, GN)
Tiroidita autoimună
![Page 25: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/25.jpg)
Aspecte umorale
VSH (90%), hipergamaglobulinemie (80%)
Autoanticorpi
Factor reumatoid - 95%
Antinucleari – 90%
Anti-SS-A - 80% (Ro)
Anti-SS-B - 50% (La)
![Page 26: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/26.jpg)
DIAGNOSTICUL POZITIV
- Criterii Consens Americano-European -
1.Simptome xeroftalmie > 3 luni
2.Semne xeroftalmie = Schirmer(+); eroziuni
corneene
3.Simptome xerostomie > 3 luni
4.Teste (+) pt scăderea secreţiei salivare
5.Scor focus > 1 (biopsie gl. salivare minore)
6.AutoAc (+)=anti SS-A, SS-B
![Page 27: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/27.jpg)
Diagnostic diferenţial al hipertrofiei
de glande salivare
30% SS primar
Unilaterală – neoplasm, infecţii, obstrucţie
Bilaterală asimetrică
Sjogren
Boli granulomatoase – sarcoidoza, tbc, lepra
HIV
Bilaterală simetrică
Diabet, ciroza, hiperlipoproteinemia
Pancreatita cronică
Hipofuncţie gonadală, ingestie fenilbutazona
![Page 28: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/28.jpg)
PROGNOSTIC
Boală cronică foarte lent progresivă
Cea mai benignă dintre bolile autoimune
Morbiditate mare
Mortalitate redusă
Risc limfom x 44
![Page 29: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/29.jpg)
TRATAMENT
Lacrimi artificiale
Agonişti colinergici
Metotrexat, ciclofosfamida
Corticoterapie
Hidroxiclorochina 200 mg/zi
![Page 30: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/30.jpg)
Raţionamentul tentativelor terapeutice
IFNα uman (cp. perlingual): acţiune antivirală (în sarcom Kaposi HIV+ , hepatite VHB / VHC)
! INEFICIENT
Anti TNFα justificaţi din cauza :
-excesului intralezional de TNFα
-distrucţiei prin up-regulation a Fas
-stimulării secretiei epiteliale de MMP
-up-regulation a MIP-1 şi CCR4
! INEFICIENŢI
![Page 31: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/31.jpg)
Limfocitul B - ţintă a terapiei biologice
Rolurile LB :
-produce Ac => complexe imune
-etaleaza Ag ,promoveaza costimularea=>lf.T activ
-eliberează citokine=>↑ inflamaţia
-formează structuri limfoide organizate
Studiile mici cu Rituximab(375 mg/m²/sapt x 4), Epratuzumab(360mg/m²/2 sapt x 4) si titrul BAFF au fost pozitive,dar nu suficiente pt confirmarea eficacităţii
Efalizumab = date contradictorii
![Page 32: SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR - … · Denumire - istoric Boala Miculicz – 1888 Sindrom Gougerot – 1925 Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca Sindrom sicca](https://reader031.vdocuments.pub/reader031/viewer/2022013114/5b909ddb09d3f2b86e8c621c/html5/thumbnails/32.jpg)
Noi abordări terapeutice în SSP
Studii clinice randomizate negative pentru:
-comprimate perlinguale cu IFNα
-inhibitori de TNFα (infliximab, etanercept)
Biologice aflate in studiu:
-Rituximab (anti CD 20)
-Epratuzumab (anti CD 22)
-Efalizumab (anti CD 11)
Biologice de avut în vedere (dpdv al mecanismului
de acţiune):- anti Interferon α
- CTLA 4-Ig (Abatacept)