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Fluoxetina
Universidade Federal de São João del-Rei
Centro de Ciências da Saúde
Bacharelado em Bioquímica
Química Medicinal
5° Período de Bioquímica
Aline Rocha
Augusto César
Felipe Rocha
Rafaella Carvalho 1
Índice:
Histórico Patente Classificação Apresentação Composição da formulação Desenvolvimento Características Farmacocinética Síntese Farmacodinâmica Indicações e Contraindicações Interações Medicamentosas Reações adversas Posologia Precauções Preços Considerações Finais
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O trabalho que levou à descoberta da fluoxetina começou na Eli Lilly® em 1970.
Colaboração entre Bryan Molloy e Robert Rathburn.
Evidências do papel da serotonina (5-hidroxitriptamina) na depressão, começaram a surgir : o aumento da neurotransmissão da 5-HT está relacionado com diminuição da depressão.
Histórico
Fig 1: Foto de Eli Lily
Fig 2: Foto de Bryan Moloy
WONG et al., Life Science, 57 (5): 411-413 (1995) 3
Derivados sintetizados a partir do composto 3-fenoxi-3-
fenilpropilamina
Foram testados em ratos
Compostos 3-fenoxi-3 fenilpropilamina são estruturalmente similar a difenidramina.
Nisoxetina, um inibidor seletivo da recaptação da noradrenalina.
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Em 1972 Wong propôs que esses compostos voltassem a ser testados in vitro quanto ao seu efeito sobre a recaptação de serotonina, noradrenalina e dopamina.
Este teste, realizado por Jong-Sir Horng, mostrou que um composto chamado de “Prozac” era o mais potente inibidor da recaptação de seretonina.
Fig 3: Companhia Farmacêutica “Eli Lily” 5
A Fluoxetina foi descrita pela primeira vez na Literatura Científica como Lilly110140 em 15 de Agosto de 1974 da revista Life Sciences.
Sua ação antidepressiva comprovada pela primeira vez no ano de 1979. Bélgica no ano de 1986
Food and Drug Administration (FDA) dos
Estados Unidos no ano de 1987.
A fluoxetina foi o quarto SSRI a surgir no mercado,
após a indalpina, zimelidina e fluvoxamina.
Fig 4: Cápsulas de Fluoxetina, 20 mg. 6
A patente da Eli Lilly sob o Prozac expirou em agosto de 2001.
Só nos Estados Unidos, mais de 21,7 milhões de prescrições genéricas foram efetuadas em 2006, colocando-a na terceira posição entre os antidepressivos mais receitados, após a sertralina e o escitalopram.
Já foi aprovado e comercializado em mais de 90 países.
Patente
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Fig 5: A Patente do Fluoxetina. 8
O cloridrato de fluoxetina é classificado como medicamento de uso controlado, vendido somente sob apresentação de receita (TARJA VERMELHA).
Venda sob prescrição médica
Classificação
Fig 6: Três classificações que um fármaco pode assumir 9
Forma farmacêutica: Solução
Apresentação: Frascos com 20 mL .
Via de administração: Oral
Forma farmacêutica: Cápsulas de 20 mg .
Apresentação: Embalagens contendo 10, 20 ou 30 cápsulas
Via de administração: Oral
Forma farmacêutica: Cápsula de 30 mg Apresentação: Embalagem contendo 10 cápsulas.
Via de administração: Oral
Apresentação
Fig 7: Forma farmacêutica de solução (gotas) 10
Composição
Fig 8: Composição da forma farmacêutica de solução (em gotas) 11
Desenvolvimento
Fig 9: Moléculas utilizadas no estudo de relação estrutura-atividade
WONG et al.,Nat Rev Drug Discov, v. 4, n. 9, p. 764-774, (2005) 12
Nome IUPAC: (±) N-metil-3-fenil-3-[4-(trifluorometil)- fenoxi]propano-1-amina
Fórmula molecular: C17H18F3NO
Massa molecular:309, 1340 g/mol .
Característica: Pó branco e cristalino
Ponto de fusão: 158-159°C
Alta solubilidade em metanol e baixa em água e diclorometano.
Fluoxetina
Fig 10: Fórmula estrutural e representação tridmensional da Fluoxetina 13
Absorção;
Biodisponibilidade pode chegar a 90%;
Pico plasmático de 4 a 8 horas;
Fácil ligação com proteínas plasmáticas;
Tempo de meia vida: 1-4 dias.
Excreção via conjugação com glucuronídeo
Farmacocinética
HIEMKE et. al. ,Pharmacology & Therapeutics 85, 11–28 (2000) 11–28 14
Síntese
ROBERTSOM et al., J. Med. Chem., 31, 1412 (1988)
Fig 10: Rota de síntese da Fluoxetina
O
ClOH
Cl
OH
NH
R
O
NH
CF3
CBS/BH3 NaI
RNH2
R
NaH
F
CF3
15
16
Fig 11: Análise Retrossíntetica da (S)-Fluoxetina com a utilização de microorganismo, a partir do (S)-3-hidroxi-3-fenilpropanoato de etila.
ANTUNES et. al, Quím. Nova, v. 28 (2012)
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Depressão: Baixos níveis de neurotransmissores,
em especial a serotonina
Baixos níveis de Serotonina: mau humor, fome,
insônia, diminuição atividade motora e libido.
Farmacodinâmica
Fig 12: Biossíntese de Serotonina NADAL-VICENS et al., Farmacologia da Neurotransmissão Serotoninérgica e Adrenérgica Central
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Re-captação da Serotonina
NADAL-VICENS et al., Farmacologia da Neurotransmissão Serotoninérgica e Adrenérgica Central
Fig 13: Síntese e Secreção da Serotonina 19
Fig 14: Mecanismo de inibição da Fluoxetina 20
S-Fluoxetina é 1,5 vezes mais ativo que R-Fluoxetina.
Metabólitos tem maior tempo de meia-vida, cerca 7-15 dias.
S-Norfluoxetina é 20 vezes mais ativo que R-Norefluoxetina.
S-Norfluoxetina é mais ativo que o S-Fluoxetina
Farmacodinâmica
O
CF3
HN O
CF3
NH2
R,S- Norfluoxetina
R,S - Fluoxetina
CYP2C9
HIEMKE et. al. ,Pharmacology & Therapeutics 85, 11–28 (2000) 11–28 21
Depressão maior
Bulimia nervosa
Transtorno obsessivo-compulsivo (TOC)
Anorexia nervosa
Hiperatividade
Déficit de atenção
Neuropatia diabética
Fibromialgia
Síndrome do Pânico
Síndrome pré-menstrual
Síndrome de Raynaud OBS: Tratamento geralmente em combinação com psicoterapia
Indicações
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Pacientes hipersensíveis a droga
Doses menores devem ser administradas em idosos com doenças concomitantes, pacientes com doenças hepáticas e/ou renal ou que estejam usando medicação múltipla.
Contra indicações
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Triptofano
Inibidores a MAO
Outros antidepressivos
Lítio
Clearance do diazepam
Drogas altamente ligáveis a proteínas do plasma
Interações medicamentosas
http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g52_fluoxetina/FLUOXETINA/pag8.htm 24
Pesquisa de pré-lançamento (15% de 4000 pacientes)
Reações adversas
Porcentagem de desistência Motivo
5,3 % Reações psiquiátricas
3 % Reações digestivas
1,6 % Reações no sistema nervoso
1,5 % Reações no organismo como um todo
1,4 % Pele
Tabela 1: Reações Adversas 25
Depressão:
Dose inicial 20 mg/dia
Bulimia nervosa
Dose inicial 60mg/dia
Transtorno Obsessivo-Compulsivo: A dose de 20 mg/dia a 60 mg/dia é a recomendada.
OBS: Doses acima de 20 mg/dia devem ser ministradas duas vezes ao dia (manhã e meio dia) e não devem ultrapassar 80 mg/dia.
POSOLOGIA
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Instruções de uso para a apresentação solução oral
Fig 15: Instruções de uso
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Superdosagem
Sintomas: náuseas, vômitos e convulsões assim como outros sinais de agitação do SNC
Tratamento: estabelecer e manter a ventilação. Vômito e lavagem intestinal devem ser considerados.
Ingestão com outras substâncias
Álcool
Alimentos
Informações importantes
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Pode interferir na capacidade de julgamento, pensamento e ação.
Precauções
Fig 16: Alterações na Capacidade de julgamento , pensamento e ação 29
Fluoxetina 20 mg, 28 comprimidos
R$ 1,80 Fármacia Popular
R$ 14,96 TEUTO
R$ 23,50 Medley
Fluoxetina em solução, 20 mL
R$8,89 Medley
Sertralina 25mg, 14 comprimidos
R$ 13,22 Biossintética
Preços
Ultrafarma Saúde LTDA http://ultrafarma.com.br/ 30
A fluoxetina foi o primeiro inibidor seletivo da recaptação de serotonina lançado no mercado, reconhecido mundialmente como a pílula da felicidade, e tornou-se um dos anti-depressivos mais usados para combater a depressão além do transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) e bulimia nervosa.
É um potente inibidor específico, seletivo, da captação da serotonina nos neurônios pré-sinápticos, aumentando os níveis desse hormônio nas áreas sinápticas cerebrais.
Fornece um tratamento de grande eficácia no controle dessas doenças e deve ser administrado com amplo acompanhamento médico e familiar.
Considerações Finais
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WONG, D. T.; PERRY, K. W.; BYMASTER, F. P. The Discovery of Fluoxetine Hydrochloride (Prozac). Nat Rev Drug Discov, v. 4, n. 9, p. 764-774, 2005
ROBERTSON, D. W. et al. The absolute configurations and pharmacological activities of the optical isomers of fluoxetine, a selective serotonin-uptake inhibitor. Journal of Medicinal Chemistry, v. 31, n. 7, p. 1412-1417, 1988
http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g52_fluoxetina/FLUOXETINA/pag8.htm
ANTUNES, Octavio A. C.. Interfaces com a indústria. Quím. Nova, São Paulo, 2012 . Wong, DT, Bymaster FP, Engleman EA. (1995). "Prozac (fluoxetine, Lilly 110140), the first selective serotonin uptake inhibitor and an antidepressant drug: twenty years since its first publication". Life Sci 57 (5): 411-41.
FEIJO, Fernanda de Matos; BERTOLUCI, Marcello Casaccia; REIS, Cíntia. Serotonina e controle hipotalâmico da fome: uma revisão. Rev. Assoc. Med. Bras., São Paulo, v. 57, n. 1, Feb. 2011 .
C. HIEMKE,C.,HÄRTTER, S. Pharmacokinetics of selective serotonin reuptake inhibitors Pharmacology & Therapeutics 85 (2000) 11–28
NADAL-VICENS, M., CHYUNG, J.H., TURNER, T.J. Farmacologia da Neurotransmissão Serotoninérgica e Adrenérgica Central. Disponível em: http://www.ufpi.br/subsiteFiles/lapnex/arquivos/files/Farmacologia%20da%20neurotransmissao%20serotoninergica%20e%20adrenergica%20central.pdf
MÁXIMO, G.C ASPECTOS SOCIODEMOGRÁFICOS DA DEPRESSÃO E UTILIZAÇÃO DE SERVIÇOS DE SAÚDE NO BRASIL, Tese de Doutorado (UFMG), 2010.
Referências Bibliográficas
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