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SOLUCIÓN ESTÉRIL INYECTABLE
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DEFINICIONES
Producto estéril: Producto que requiere esterilidad, la cual es diseñada y garantizada a través de la validación. El mismo puede obtenerse a partir de un procesamiento aséptico o mediante un proceso con esterilización en el envase final. Esterilidad: Ausencia de microorganismos vivos.
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• Parenteral: se refiere a la vía de administración de una droga por inyección debajo o a través de una o más capas de la piel o mucosas.
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CLASIFICACIÓN
• Según la vía de administración seleccionada:– IV, IM, SC.
• Según el volumen a administrar:– Parenterales masivos: solución para
administrarse IV, unidosis de mas de 100 mL (USP 31) (suero)
– Parenterales de volumen pequeño: Preparados de menos de 100mL (jeringa prellenada)
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¿Qué se administra parenteralmente?
• Soluciones• Suspensiones• Emulsiones• Polvos para reconstituir (liofilizados)
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• Constituyentes• Etapas de fabricación y equipos • Variables críticas • Ensayos que deben efectuarse
para evaluar calidad
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FORMULACIÓN DE PARENTERALES
1. Principio activo: soluble 2. Solventes: Propilenglicol, glicerina, aceites.3. Preservantes:
- Microbiológicos: Alcohol bencílico 2%. Parabenos.- Antioxidantes: Ácido ascórbico. Sodio bisulfito o
metabisulfito.
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4. Reguladores de pH. Fosfatos, acetatos y citratos.
5. Ajustadores de la tonicidad. NaCl y otros electrolitos. Misma presión osmótica que el cuerpo. En Sc preparados no ajustados a la tonicidad de los tejidos son muy doloroso
FORMULACIÓN DE PARENTERALES
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Agua
Agua para inyección, WFI.
Características especiales:EstérilLibre de Pirógenos:
PreparadoEmpaques primarios.Aplica solo para Parenterales masivos
Área de producción, llenado y otros procesos
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ETAPAS Y EQUIPOS
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Áreas de producción
• Producción debe realizarse en área limpia en el que el ingreso debe ser a través de esclusas para el personal, equipos y materiales
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Operaciones
• Preparación de materiales, producción y esterilización debe llevarse a cabo en áreas separadas dentro del área limpia.
Categorías de producciónA) Producción asépticaB) Producción con esterilización finalC) Producción con esterilización por filtración
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• A: es el área específica de operaciones de alto riesgo. Estas condiciones se consiguen normalmente en cabina de flujo laminar. Proporcionar velocidad homogénea del aire de 0.45/s
• B: entorno para el grado A, en el caso de preparación y llenado aséptico.
• C y D: áreas limpias para realizar fases menos críticas de la fabricación de medicamentos estériles
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• El agua para inyectables obtenida de la destilación se dirige a reactores donde es mezclada con diferentes químicos, el resultado de ésta mezcla es lo que se denomina Solución. El producto final es envasado con una tecnología altamente limpia.
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PREPARADO SOLUCIÓN
AFORO
FILTRACIÓN
LLENADO
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Limpieza y sanitización
área.
BPM.
Esterilizar ampollas. Colocar
pre-área.
Esterilizar equipo de
elaboración y de máquina
rota.
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Colocar agua recién destilada
(analizar y aprobar) T menor 30C
PREPARACIÓN SOLUCIÓN.
Inyectar nitrógeno sin interrupción.
pH.
AFORO.
FILTRACIÓN en tanque
presurizado.
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Recibir en tanque (área de llenado). Atmósfera nitrógeno.
Inspección visual de
membrana.
LLENADO. Probeta
calibrada tomar
muestra.
Aguja gasificación nitrógeno.
Ver cada 30 minutos.
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• Las inspecciones y controles deben realizarse desde afuera de las áreas limpias.
• Tubo para trasiego solución filtrada área de fabricación hacia área estéril con dispositivo de cierre.
• Ampollas bioindicador.
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Parenterales ver pH en soluciones acuosas.- Crítico: esterilizado, tiempo y T en
autoclaves- Integridad de filtro pre y post filtrado
(para saber siempre que el filtro no esté roto o dañado)
- Monitoreo por difusión de gas
Variables críticas
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Post llenado revisión de partículas suspendidas: al total de unidades producidas, vidrios, material quemado, fibras, etc.
Esterilidad que el llenado haya sido asépticoIntegridad del sello parenterales de
pequeño volumen, se colocan en recipiente pequeño que aguanta vacío.
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ENSAYOS QUE DEBEN EFECTUARSE PARA EVALUAR LA CALIDAD
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DETERMINACIÓN REFERENCIA
1. Descripción Especificación interna
2. Identificación Especificación interna
3. pH (soluciones acuosas) Especificación interna
4. Claridad y color de solución Especificación interna
5. Materia extraña y partículas Especificación interna
6. Contenido del envase USP 36 <1>
7. Hermeticidad FEUM 2004 MGA0486 Método III
8. Valoración
9. Ensayo microbiológico de esterilidad
USP 36 <71>
10. Ensayo microbiológico prueba de endotoxinas bacterianas
USP 36 <85>
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1. Descripción
Transferir a dos tubos Nessler o de comparación. En un tubo colocar muestra, en otro tubo colocar estándar. El volumen debe ser igual y en un fondo blanco.
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2. Identificación
Comparar estándar y muestra (valoración). Por ejemplo: HPLC mismo tiempo de retención y área parecida
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3. pH
Ajustar a temperatura. Tomar lectura estable.
4. Claridad y color
Observar contenido total de ampollas sin abrir, bajo condiciones adecuadas de visibilidad.
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6. Contenido de envase
a) Si volumen nominal es 3 mL o mayor, seleccionar 5 envases y tomar contenido total de cada envase con jeringa hipodérmica. Descargar en probeta calibrada.
b) Si es 2 mL o menos, el contenido de una cantidad de envases puede combinarse para obtener volumen requerido. Cada envase diferente y seca jeringa y aguja.
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7. Hermeticidad
Se sumergen 20 muestras boca abajo en recipiente y solución azul de metileno al 1%m/v u otro colorante. Se aplica vacío hasta diferencial -50kPa por no menos de 5 minutos.
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9. Ensayo esterilidad
• Prueba inoculación directa del medio de cultivo. Se realiza para comprobar ausencia hongos, bacterias y levaduras vivas.
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• Prueba esterilidad por filtración de membrana: – Desinfectar 3 veces envase. – Abrir y verter en medio:
• Fluido tioglicolato• Tripticasa Soya
– Agitar e incubar 14 días• 32.5 C• Temperatura ambiente
– Controles
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10. Ensayo endotoxinas bacterianas
PEB para detectar o cuantificar EB gram-negativa usando un lisado de amebocitos del cangrejo herradura (Limulus polyphemus o Tachypleus tridentatus).
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3 técnicas: - Coagulación (Gelificación)
- Positivo: formación gel que se invierte 180 grados y no se rompe
- Negativo: si no se forma gel intacto - Turbidimétrica (Turbidez)- Cromogénica (Color)
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LITERATURA CITADA
FARMACOPEA DE ESTADOS UNIDOS MEXICANOS. FEUM. 8ª edición. FARMACOPEA ESTADOS UNIDOS DE AMERICA. 2013. USP 36. REGLAMENTO TÉCNICO CENTROAMERICANO 11.03.42:07.