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Sténoses des voies biliaires
Lithiase intra-hépatique
Olivier Chazouillères (Paris)
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Olivier CHAZOUILLERES
Service d’Hépatologie Centre de référence des
maladies inflammatoires des voies biliaires
Paris – Saint Antoine
Conflits d’intérêt: Consultant: Mayoly Spindler Aide à la recherche: Aptalis
Lithiase Intra-Hépatique
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Lithiase IntraHépatique (LIH) – Hépatolithiase Définitions
Calculs en amont de la convergence des canaux hépatiques droit et gauche
(indépendamment de la présence de calculs dans la voie biliaire principale [VBP] et/ou la vésicule)
En fonction de l’origine: n Lithiase intrahépatique secondaire :
migration rétrograde depuis la VBP (associée à calculs en place dans VBP ou résiduelle après traitement VBP)
n Lithiase intrahépatique primitive : calculs formés de novo dans les VBIH
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(D.Castaing)
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Prévalence Relative de la LIH
(% des patients avec calculs)
n Pays occidentaux: 1% (peu d’études)
n Asie: n Jusqu’à 50% en Chine (!?) n 5% au Japon
• Mais en diminution: • 1970-77: 4,1% • 1985-88: 2,2% • 1993-95: 1,7%
(Mori et al, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006)
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LIH – Classification par Composition 2 types
Calculs de Cholestérol
Calculs Pigmentaires Bruns
Composant > 50% Cholestérol Bilirubinate de Calcium Fréquence + +++
Couleur Jaunâtre à blanche
Brune à orange
Géographie Princ Occident Orient
Sex Ratio 3♀ / 1♂ ♀ = ♂
Taille Petite (le + souvent) Grande (le + souvent)
Voies biliaires Anormales
NON Habituellement
OUI (dilatation +/- sténose)
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d
Calculs de Cholesterol : Spécificités Intrahepatiques vs Vésiculaires
[C] Biliaire Basse des Phospholipides
(Jacquemin, Sem Liv Dis 2001)
MDR3
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Gène ABCB4 ⇒ Protéine MDR3
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Calculs Pigmentaires Bruns – Pathogénie (1) Formation de bilirubine non conjuguée (peu soluble)
précipitant sous forme de bilirubinate de calcium :
Principaux facteurs identifiés: Stase biliaire et infection
(isolées ou associées) n Bactéries: β–glucuronidase (déconjugaison bili) et
phospholipase A (hydrolyse PL → sels d’acides gras associés) n Stase:
• Dilatation congénitale (syndrome de Caroli en Occident) • Sténoses de toutes causes (post-opératoire, cholangite sclérosante
primitive ou secondaire, tumeurs…) • Lobe gauche (angle aigu VBP – canal hépatique G) ?
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Calculs Pigmentaires Bruns – Pathogénie (2)
n Facteurs additionnels : n Infections Parasitaires (Clonorchis sinensis, Ascaris
lumbricoides): fortuit plutôt que causal n Alimentation: pauvre en protéines → ⇓ inhibiteur β–glucuronidase
n Calculs pigmentaires IH relativement riches en Cholestérol
(plus de cholestérol que dans les calculs pigmentaires des voies biliaires extra-hépatiques):
n Bile sursaturée en cholestérol n ⇓ sécretion biliaire des phospholipides (⇓ expression MDR3
mais pas d’association claire avec les mutations ABCB4) (Shoda et al, Front Biosci 2006)
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Clinique et Prise en Charge
n Hépatolithiase sans anomalies des voies biliaires: syndrome LPAC (calculs de cholesterol)
n Hépatolithiase
avec anomalies des voies biliaires (calculs pigmentaires ou mixtes)
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Syndrome LPAC (Low Phospholipid Associated Cholelithiasis)
Symptômes biliaires (colique hépatique, angiocholite, pancréatite) avec les caractéristiques suivantes:
n Début des symptômes avant 40 ans * (Sex ratio: 3♀/ 1♂) n Récidive des symptômes après cholécystectomie * n Matériel échogène dans les voies biliaires intrahépatiques * n Antécédents personnels de cholestase gravidique n Antécédents familiaux de lithiase biliaire avant 40 ans n Début des symptômes en fin ou après une grossesse
*: forte association à présence mutation ABCB4
(Rosmorduc et al, Gastroenterology 2001, 2003)
14/60 (23%) femmes de moins de 30 ans avec lithiase symptomatique (Condat et al, Dig Liver Dis 2013)
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Matériel Echogène dans les Voies Biliaires Intrahépatiques au cours du Syndrome LPAC
Queue de comète Cône d’ombre
« twinkling artifacts »
Rôle de l’expérience de l’échographiste ++ Non visible en IRM
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Phénotype LPAC, n=156
Génotype ABCB4
51 % avec mutation* 49 % sans mutation
Grands réarrangements génomiques (Exons, introns) Variants dans le promoteur (PPARα, FXR) Autres gènes (ABCB11, ABCG5/G8, ABCC2)
(?) monoallélique: 80%, hétérozygote composite: 16%, homozygote: 4% (faux-sens) faux sens: 77%
(Poupon et al, Hepatology 2013)
* 37% (Pasmant et al, Eur J Hum Genet 2012)
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Traitement: Acide Ursodésoxycholique (AUDC)
Cholesterol solubilization
(Marschall et al, Gastroenterology 2006)
Efficacité +++ de l’acide ursodésoxycholique (AUDC): effet bénéfique sur les symptômes
observé avant la disparition des calculs
AMM 2012: AUDC 5-10 mg/kg/j
NB: Cholecystectomie non systématique
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Mutations ABCB4 dans la LIH Associée à des Dilatations non Kystiques des VBIH (~ 10%)
(Poupon et al, Gastroenterol Clin Biol 2010)
Dans les formes localisées: rôle de facteurs locaux méconnus ?
(Cetta et al, Gastroenterology 1996)
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LIH avec Anomalies des Voies Biliaires (Calculs Pigmentaires)
n Episodes de douleurs biliaires, fièvre, ictère (angiocholite, « recurrent pyogenic cholangitis »), complications septiques (abcès hépatiques, choc septique…)
n A long terme: cholangite sclérosante secondaire, thrombose portale, atrophie lobaire, cholangiocarcinome (5 -15 %)
n Patients asymptomatiques (jusqu’à 39%)
n Evolution très variable
(Kusano et al, J Clin Gastroenterol 2001)
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Outils Diagnostiques n Objectifs:
n Non seulement présence des calculs intrahépatiques n Mais aussi siège exact, sténose des canaux biliaires (cause ?),
cholangiocarcinome associé, aspect du parenchyme, flux sanguin…
n Examens non-invasifs: n Echographie n Scanner n Cholangio-IRM +++ (performance vs cholangio dir : 98%
pour calculs, 97% sténoses biliaires) ⇒ cartographie de l’arbre biliaire (Park et al, Endoscopy 2004)
n Examens invasifs: gold standard mais morbidité significative n CPRE n Cholangiographie trans-hépatique (CTH)
Rôle principal: thérapeutique
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Cholangio-IRM et Hépatholithiase
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Traitement (Patients Symptomatiques)
n Objectifs principaux: n Suppression des épisodes d’angiocholite n Prévenir la récidive, la progression et les complications ⇒ Elimination des calculs et correction de la stase biliaire
n Moyens:
n Approche endoscopique (+/- lithotritie) n Approche per-cutanée (+/- lithotritie) n Chirurgie (+/- anse jéjunale sous-cutanée pour
accès interventionnel) n AUDC
n Absence de modalités bien établies (faible niveau de preuve)
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Prise en Charge Multidisciplinaire (individualisation du traitement)
Elimination des calculs: - CTH *
- Chirurgie - +/- Endoscopie * (*: séances multiples)
Correction de la stase biliaire: - CTH *
- Résection Chir - +/- Endoscopie *
(*: séances multiples)
Résection chirurgicale préférée en cas de: - LIH unilobaire (gauche +++)
- Atrophie lobaire et abcès - Suspicion de cholangiocarcinome
- Echec des autres traitements Parfois transplantation hépatique
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(Kusano et al, J Clin Gastroenterol 2001)
♣ 122 hépatolithiases asymptomatiques (/311) ♣ Suivi moyen: 10 ans ♣ 14 (11,5%) sont devenus symptomatiques
Conclusions: “Close observation is an alternative management at initial presentation for patients with asymptomatic hepatolithiasis without extrahepatic stones or lobar liver atrophy”.
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AUDC
n Calculs pigmentaires riches en cholestérol et faible concentration biliaire en phospholipides
n « Ursodeoxycholic acid treatment of primary hepatolithiasis in Caroli's syndrome » n 12 patients avec LIH et Caroli n AUDC (10-20 mg/kg/j) n Suivi: 48 mois
→ Rémission clinique → Dissolution des calculs chez tous
(9 partielles, 3 complètes) (Ros et al, Lancet 1993)
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Conclusions 2 principaux types de LIH
(mais formes de passage)
n « Nouvelle » LIH (calculs de cholestérol) ⇒ LPAC syndrome:
• Echographie • Test génétique (ABCB4) • AUDC
n « Traditionnelle» LIH (calculs pigmentaires bruns/mixtes) • Cartographie de l’arbre biliaire (Cholangio-IRM) • Prise en charge multidisciplinaire des patients
symptomatiques (endoscopique, percutanée, chirurgicale)