Lymfómová skupina Slovenska
Stratégia liečby malígnych lymfómov,
aktualizácia odporúčaní LySkMiriam Ladická
12. marec 2011, Bratislava
Lymfómová skupina Slovenska
Lymfómová skupina Slovenska
Zmeny
• Aktualizácia a úprava pôvodnej verzie- WHO 2008 klasifikácia- zmeny v liečbe lymfómov
• Nové kapitoly- liečba lymfómov v detskom veku- toxicita liečby- genetika- PET
Lymfómová skupina Slovenska
WHO 2008 klasifikácia II. Nádory z prekurzorových buniekB-lymfoblastová leukémia/lymfóm, bližšie nešpecifikovaná (NOS)
B-lymfoblastová leukémia/lymfóm, s rekurentnými genetickýmiabnormalitamiB-lymfoblastová leukémia/lymfóm, s t(9;22)(q34;q11.2) BCR-ABL1B-lymfoblastová leukémia/lymfóm, s t(v;11q23); rearanžovaný MLL génB-lymfoblastová leukémia/lymfóm, s t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1(ETV6-RUNX1)B-lymfoblastová leukémia/lymfóm, s hyperdiploídiouB-lymfoblastová leukémia/lymfóm, s hypodiploídiou(hypodiploidná ALL)B-lymfoblastová leukémia/lymfóm, s t(5;14)(q31;q32) ; IL3-IGHB-lymfoblastová leukémia/lymfóm, s t(1;19)(q23;p13.3);E2A-PBX-1(TCF3-PBX1)
T-lymfoblastová leukémia/lymfóm
Lymfómová skupina Slovenska
WHO 2008 klasifikácia IIII. Nádory zo zrelých B-buniekDifúzny veľkobunkový lymfóm B-pôvodu (DLBCL), bližšie nešpecifikovaný B-bunkovýlymfóm bohatý na T-bunky a histiocytyPrimárny DLBCL CNSPrimárny kožný DLBCL, „končatinový“ typEBV pozitívny DLBCL stareckého vekuDLBCL asociovaný s chronickým zápalomLymfomatoidná granulomatózaPrimárny mediastinálny (týmusový) veľkobunkový B-lymfómIntravaskulárny veľkobunkový B-lymfómALK pozitívny veľkobunkový B-lymfómPlazmablastový lymfómVeľkobunkový B-lymfóm vznikajúci v multicentrickej Castlemanovej chorobeasociovanej s infekciou HHV8Primárny lymfóm asociovaný s efúziou (seróznej blany)B-bunkový lymfóm, neklasifikovateľný, s intermediárnymi črtami medzi DLBCLa Burkittovým lymfómomB-bunkový lymfóm, neklasifikovateľný, s intermediárnymi črtami medzi DLBCLa klasickým Hodgkinovým lymfómom
Lymfómová skupina Slovenska
WHO 2008 klasifikácia IIIIII. Nádory zo zrelých T a NK buniekT-bunková prolymfocytová leukémiaT-bunková leukémia z veľkých granulárnych lymfocytovChronické lymfoproliferatívne ochorenie z NK buniekAgresívna leukémia z NK buniekEBV-pozitívne T-bunkové lymfoproliferatívne ochorenie detíT-bunková leukémia/lymfóm dospelýchExtranodálny NK/T-bunkový lymfóm nazálneho typuT-bunkový lymfóm združený s enteropatiouHepatosplenický T-bunkový lymfómPodkožný T-bunkový lymfóm podobný panikulitídeMycosis fungoidesSézaryho syndrómPrimárne kožné CD30 pozitívne T-bunkové lymfoproliferatívne ochoreniaPrimárne kožné gamma-delta T-bunkové lymfómyPeriférny T-bunkový, bližšie nešpecifikovaný (NOS) lymfómAngioimmunoblastový T-bunkový lymfómAnaplastický veľkobunkový lymfóm (ALCL), ALK pozitívnyAnaplastický veľkobunkový lymfóm (ALCL), ALK negatívny
Lymfómová skupina Slovenska
WHO 2008 klasifikácia IVV. Lymfoproliferatívne ochorenia združené s imunodeficienciouLymfoproliferatívne ochorenia združené s primárnymi ochoreniami imunityLymfoproliferatívne ochorenia združené s HIV infekciouPosttransplantačné lymfoproliferatívne ochorenia (PTLD)
PTLD s plazmocytovou hyperpláziou a PTLD podobné infekčnej mononukleózePolymorfné PTLDMonomorfné PTLDPTLD typu klasického Hodgkinovho lymfómu
Iné iatrogénne s imunodeficienciou združené lymfoproliferatívne ochorenia
B-bunkové proliferácie s neistým potenciálom malignitylymfomatoidná granulomatózapostransplantačné polymorfné lymfoproliferatívne ochorenie
Lymfómová skupina Slovenska
Kritériá iwCLL (Hallek a spol., 2008)
• CLL - monoklonová lymfocytóza v periférnej krvi > 5.109/L- trvanie lymfocytózy > 3 mesiace, bez ohľadu na- prítomnosť nálezu v KD, LU alebo slezine- lymfocytóza <5x109/L - ak cytopénia pri infiltrácii KD,
- prítomné iné symptómy typické pre CLL• SLL - lymfadenopatia
- monoklonová lymfocytóza v periférnej krvi <5x109/L- chýbanie cytopénie ako dôsledok nádorovej infiltrácie KD
• Monoklonová B-lymfocytóza- monoklonová lymfocytóza v periférnej krvi <5x109/L- lymfocyty vykazujú fenotyp buniek CLL/SLL- chýbajú iné známky CLL/SLL
Lymfómová skupina Slovenska
Stratégia liečby CLL 1. línia
go-go slow-go no-go
FCRFCR red.
Bendamustin-RChlorambucil-R
Chlorambucilsuport. liečba
Alemtuzumabalog. Txkl. štúdie
Štandardnériziko
Del 17 Alemtuzumab
Lymfómová skupina Slovenska
Stratégia liečby CLL refraktérne ochorenie
go-go slow-go no-go
Bendamustin-RR-CHOP
suport. liečbaAlemtuzumab
Alog. Tx FluCamCFAROFAR
Del 17Alemtuzumabindividuálne
Lymfómová skupina Slovenska
Stratégia liečby CLL relapsgo-go Paliácia
Opakovať 1.líniu RAT
CVPCHOP
Alemtuzumabalog. Tx
Štandardnériziko
1. relaps >6 mesiacov
Del 17
Bulky, fludarabín
a alemtuzumab rezistencia
Ofatumumab
Lymfómová skupina Slovenska
Indukcia(6 mesiacov)
Udržiavacia liečba (2 roky)
SAKK2
EORTC1
Hainsworth4
ECOG5
PRIMA
GLSG3
Štúdie s udržiavacou liečbou rituximabom
1. van Oers M, et al. Blood 2006; 108:3295-3301.2. Ghielmini M, et al. Blood 2004; 103:4416–4423.3. Hiddemann W, et al. Blood 2005; 106:Abstrakt 920.4. Hainsworth J, et al. Blood 2003; 102:Abstrakt 1496.5. Hochster H, et al. Blood 2005; 106:Abstrakt 349.
1.línia Bez R
Lymfómová skupina Slovenska
Bendamustín
1963syntéza látky s purínovoua alkylačnou štruktúrou
Lymfómová skupina Slovenska
Štruktúra cyklofosfamidu, kladribínu a bendamustínu
adaptované podľa: Cheson B D , Rummel M J JCO 2009;27:1492-1501
Kladribín
Bendamustin
Cyklofosfamid
Lymfómová skupina Slovenska
Štruktúra chlorambucilu, cyklofosfamidu a bendamustínu
adaptované podľa: Gandhi V , Burger J A Clin Cancer Res 2009;15:7456-7461
Chlorambucil Cyklofosfamid
Bendamustin
Lymfómová skupina Slovenska
Bendamustín
syntéza látky s purínovoua alkylačnou štruktúrou
2008v USA schválené
použitie pre CLL a indol. B-NHL
prvé použitie v Nemecku
19691963
Lymfómová skupina Slovenska
Bedamustín
• CLL• Indolentné B-NHL• MCL
Monoterapia Kombinovaná liečba
- rituximab
Lymfómová skupina Slovenska
Bendamustín je cytotoxický a synergicky pôsobiaci s liečbou nukleozidovými analógmipri CLL a MCL s p53 mutáciou
adaptované podľa: Roué G et al. Clin Cancer Res 2008;14:6907-6915
CLL
MCL
Lymfómová skupina Slovenska
Off label indikácie Mimoriadny dovoz
• bendamustín, bortezomib, lenalidomid, alemtuzumab
• rituximab pre B-NHL iné ako DLBCL a FL
• prokarbazín, metotrexát (malé balenia pre intratekálnu aplikáciu), BiCNU
Lymfómová skupina Slovenska
Štádiá HL v detskom veku
mikro: zväčšenie lymfatických uzlín do 6 cm a tieňamediastina < 1/3 priemeru hrudníka
makro: zväčšenie lymfatických uzlín nad 6 cm a tieňamediastina >1/3 priemeru hrudníka
III1 : postihnutie brušných uzlín obmedzené na hornú časťbrucha (pozdĺž vetiev a.celiaca, perisplenickéa portálne uzliny)
III2 : v brušnej časti sú postihnuté uzliny paraaortálne,mezenteriálne, panvové a/alebo inguinálne
mikro
makro
Lymfómová skupina Slovenska
Klinické štádia NHL v detskom veku ( St Jude, Murphy)
Klin.št.
Postihnutie
I. Jedna uzlina alebo jedna extranodálna manifestácia bez lokálneho šírenia s výnimkou mediastinálnej, abdominálnej alebo epidurálnej lokalizácie
II. Viac uzlín a/alebo extranodálna manifestácia s lokálnym šírením alebo bez neho. Nepatrí sem mediastinálne, epidurálne alebo rozsiahle, neresekovateľné abdominálne postihnutie
III. Lokalizácia na oboch stranách bránice, všetky manifestácie v hrudníku (mediastínum, pleura, týmus), všetky rozsiahle, neresekovateľné abdominálne manifestácie, epidurálna lokalizácia
IV. Postihnutie kostnej drene (infiltrácia menej ako 25 %) a/alebo infiltrácia CNS
Lymfómová skupina Slovenska
Neskorá toxicita liečby lymfómov
• Toxicita podľa použitých chemoterapeutík• Monitorovanie neskorej toxicity• Vybrané neskoré nepriaznivé následky
rádioterapie (podľa Oeffingera KC a Hudsonovej MM, 2004, Children s Oncology Group, 2006)
Lymfómová skupina Slovenska
Indikácie PET, PET/CT vyšetrenia podľa histologického typu aich vhodné načasovanie
Lymfómová skupina Slovenska
Najčastejšie genetické markery GÉNY LOKUS TYPY LYMFÓMOV
14q32 prestavba génu pre ťažký reťazec IgH
B-bunkové neoplázie
2p11 prestavba génu pre ľahký reťazec IgK
B-bunkové neoplázie
t(11;14)(q13;q32) IgH/BCL-1 Mantle cell lymfóm
t(14;18)(q32;q21) IgH /BCL-2 Folikulový lymfóm, Veľkobunkový B lymfóm
t(9;14)(p13;q32) PAX5/IgH Lymfoplasmatický lymfóm
t(11;18)(q21;q21)t(3;14)(p14;q32)
t(1;14)(p22;q32), + 3
API2/MLTFOXP1/IgHBCL10/IgH
MALT (gastrický, pulmonálny)MALT (okulárny, adnexálny, štítnej žľazy)
MALT (pulmonálny)t(3;n)(q27;n), + 3 BCL-6 translokácia Folikulový lymfóm, Veľkobunkový B
lymfóm t(8;n)(q24;n) C-MYC translokácia Burkittov lymfóm
7q34 prestavba génov pre TCRβ T-bunkové neoplázie
7q15 prestavba génov pre TCRγ T-bunkové neoplázie
t(2;5)(p23;q35)t(2;n)(p23;n)
NPM/ALK (80%)iné (20%)
Anaplastický veľkobunkový lymfóm
i(7q)(q10) Hepatosplenický T-bunkový lymfóm
+ 3, + 5, + X Angioimunoblastický T-bunkový lymfóm
Lymfómová skupina Slovenska
GenetikaNajdôležitejšie vyšetrovacie metódy• 1. konvenčná a molekulová cytogenetika
(FISH)2. metóda molekulovej RNA/DNA genetiky
Doplnkové cytogenetické vyšetrenie:1. viacfarebná FISH (mFISH) 2. metóda komparatívnej genomickej hybridizácie (CGH)
Lymfómová skupina Slovenska
Revidované hodnotenieodpovede s PET (Chason BD 2007)
Lymfómová skupina Slovenska
www.lymphoma.sk
Lymfómová skupina Slovenska
Editori
Prof.MUDr.L. Plank, CSc ÚPA JLF UK a UNM a MBC sro, Martin
MUDr.A. Vranovský, PhD OKHT NOÚ, Bratislava
SpoluautoriMUDr.T. Balhárek, PhD ÚPA JLF UK a UNM, Martin
MUDr.V. Ballová NOÚ, Bratislava
MUDr.E. Bubanská, PhD KPOH, DFNsP, Banská Bystrica
MUDr. P.Dubinský ORO VOÚ, Košice
MUDr.J. Hudeček, CSc KHaT JLF UK a MFN, Martin
MUDr.D. Ilenčíková, PhD OLG NOÚ, Bratislava, t.č. Viedeň
MUDr.A. Kafková, PhD KHaOH FNsP L.Pasteura a LF UPJŠ, Košice
MUDr.M. Ladická OKHT NOÚ, Bratislava
MUDr.E. Mikušková OKHT NOÚ, Bratislava
Doc.MUDr.B. Mladosievičová, PhD ÚPF LF UK, Bratislava
MUDr.S. Palášthy OKH, FNsP J.A.Reimana, Prešov
MUDr.P. Povinec, PhD BIONT, Bratislava
MUDr.P. Szépe, CSc ÚPA JLF UK a UNM, Martin
Poďakovanie