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Structures de biomolécules : apports complémentaires expérience/théorie
Katia Le Barbu-Debus
Institut des Sciences Moléculaires d’Orsay (ISMO)Bât 210 - Université PARIS SUD
91 405 ORSAY Cédex
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Chiralité
Miroir plan
1
23
4
1
2 3
4
Enantiomère R Enantiomère S Rectus Sinister
* *
Dans un environnement symétrique, deux énantiomères présentent les mêmes propriétés physiques et chimiquesDeux énantiomères interagissent de manière différente avec un partenaire chiral par exemple une lumière polarisée circulairement
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(2R,3R)-(+)-propoxyphène : analgésique
(2R,3S)-(-)-propoxyphène : antitussif
Médicaments : effet différent selon la chiralité de la molécule(chiralité activité chimique)
La chiralité joue un rôle important dans la chimie du vivant
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Détermination d’une configuration absolue
• Synthèse asymétriqueA* B* ….. Z*A Z* avec catalyseur chiralConservation de la stéréochimie (ou inversion) pas toujours connue • Synthèse A Z* (mélange racémique à séparer)
• Extraction de produits naturels
Configuration absolue?
• Règles empiriques de conservation stéréochimique, règles de corrélations de certains motifs structuraux : il existe beaucoup d’exceptions• Détermination de la structure rayons X d’un monocristal : limitée
VCD
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Le Dichroïsme Vibrationnel Circulaire
Spectre de dichroïsme circulaire A = AL-AR
Lumière polariséecirculaire gauche
Lumière polariséecirculaire droite
Provient de la variation simultanée des moments de transition électrique µ et magnétique m.
Effets très faibles. Limite de détection= qq 10-6
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PMA50
Un spectromètre à transformée de Fourier couplée à un module de dichroïsme circulaire vibrationnel
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Avantage : propriété de l’état fondamental
1- Exploration complète de la surface d’énergie potentielle :Isomérisation (flexibilité conformationnelle)Solvatation (modèle continu, solvant explicite)
2- Calcul du spectre IR (approximation harmonique) pour chaque conformation
Statistique de Boltzmann (population à 300K)Facteur d’échelleRaies lorentziennes
3- Calcul du spectre VCDPondération sur les conformations
Test du spectre VCD
Méthodes de calcul du spectre de VCD
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Rôle de l’isomérie conformationnelle
Différence induite par la position du OH
Le spectre composite correspond mieux à l’expérience
(+)-cis oxathiane 5
A. Solladié-Cavallo et al., Tetrahedron : Asymmetry 12 (2001) 2605-2611
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Hydratation : transfert de chiralité
(A−C) Spectres VCD calculés des conformères de PO−(H2O)n=1-3 au niveau de théorie B3LYP/aug-cc-pVTZ, ainsi que le spectre VCD pondéré du poids de chaque complexe PO−H2On. (D) Spectre expérimental de VCD pour PO dans l’eau ainsi que le spectre VCD pondéré sur tous les complexes PO−(H2O)1,2,3 complexes.
Martin Losada; Phuong Nguyen; Yunjie Xu; J. Phys. Chem. A 2008, 112, 5621-5627.Propylene oxide
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Nos premières études
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Les dérivés de l’acide lactique
La présence du cycle aromatique influe fortement sur l’élongation CO
Calculs relativement simples : b3lyp/6-31+g(d,p) semblent bien fonctionner
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Quinine/Quinidine : deux pseudo-énantiomères
N
H
H
OH
H
N
OMe
3 4
1
89
4'
3'
(-)-Quinine (Qn) (1S,3R,4S,8S,9R)
N
H
HOH
H
N
MeO
1
43
89
3'4'
(+)-Quinidine (Qn) (1S,3R,4S,8R,9S)
• Les pseudoénantiomères n’ont pas le spectre systématiquement inversé•Prise en compte de cinq confomères pour chaque molécule
SenA., J. Phys. Chem. A, 2012, 116, 8334-8344
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V. Barone, J.Phys.Chem.Lett. 2012, 3, 1766-1773
-pinène
Vers les calculs anharmoniques
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Projets
Les dérivés de l’indanol
AII AIII
E = 0.48kcal/mol
(1R,2S)-cis-1-amino-2-indanol : comparaison phase gazeuse
(1R,2R)-trans-1-amino-2-indanol : influence de la liaison hydrogène
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Projets
Collaboration avec F.-H. Porée Laboratoire de Pharmacognosie Université Paris Descartes
Les guttiférones
Y. Fromentin et al., European Journal of Medicinal Chemistry 65 (2013) 284-294
•metabolites secondaires appartenant a la famille de PPAPS (Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols)
•Stéréochimie absolue n’est pas toujours confirmée.
•Activités biologiques intéressantes, notamment comme antiparasitaires
•Constituent des modèles intéressants pour la recherche de nouveaux candidats-médicaments.
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Remerciements
Anne Zehnacker-RentienAnanya Sen
ANR LASIHMODoRTRA Triangle de la Physique
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Je vous remercie de votre attention
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Intensités en VCD
0a0a01 QQ2
m
iR
a
a
VCDForce rotationnelle R
Partie imaginaire du produit scalaire des moments
dipolaires électrique et magnétique
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Mode de vibration actif en VCD
0 Q
.Q
0a0a
m
Qa
0
et m
Qa
0
01- et m NON orthogonaux2-
Bande VCD positive pour R (S) m // Bande VCD négative pour S (R ) m anti //
Conditions satisfaites uniquement si la molécule est chirale
AL D01a 2 R01
a
AR D01a 2 R01
a
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Traitement théorique: théorie des perturbations
tenseur polaire, approximation BO, fonction des coordonnées nucléaires
tenseur axial, rupture de l’approximation BO, fonction des coordonnées et des moments nucléaires
On perturbe la fonction d’onde par trois hamiltoniens de perturbation:
• Perturbation par un champ électrique (comme pour le calcul des intensités IR)
• Perturbation par un champ magnétique
• Perturbation par le mouvement des noyaux
Implémentation dans Gaussian, B3LYP-PW91 semble bien
10
10
m