SVEUČILIŠTE U ZAGREBU
PRIRODOSLOVNO-MATEMATIČKI FAKULTET
KEMIJSKI ODSJEK
ANDREA JURIĆ
KEMIJSKI SEMINAR 1
STEREOSELEKTIVNE ORGANOKATALITIČKE MICHAELOVE REAKCIJE
H.-H.Chang, K.-T.Chu, M.-H.Chiang, J.-L.Han, Tetrahedron 73 (2017) 727-734
Listopad 2017.
Contents 1.UVOD .................................................................................................................................................... 1
2.ORGANOKATALITIČKA STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA REAKCIJA (Z)-ETIL-3-NITRO-2-
FENILAKRILATA (2a) I ACETILACETONA (3a) ............................................................................................ 2
2.1.UTJECAJ SUPSTITUENATA α-SUPSTITUIRANIH β-NITROAKRILATA NA STEREOSELEKTIVNU
ORGANOKATALITIČKU MICHAELOVU REAKCIJU S ACETILACETONOM (3a) ........................................ 5
2.2. UTJECAJ SUPSTITUENATA 1,3-DIKARBONILA NA STEREOSELEKTIVNU ORGANOKATALITIČKU
MICHAELOVU REAKCIJU S α-SUPSTITUIRANIM β-NITROAKRILATOM (2a) ......................................... 6
2.3.ODREĐIVANJE APSOLUTNE KONFIGURACIJE MICHAELOVIH ADUKATA 4 I 5 ................................ 8
2.4.SINTEZA IZOKSAZOLA STEREOSELEKTIVNOM ORGANOKATALITIČKOM MICHAELOVOM
REAKCIJOM (Z)-ETIL-3-NITRO-2-FENILAKRILATA I ACETILACETONA ................................................. 10
3.CINCHONA ALKALOIDI ........................................................................................................................ 11
3.1.STRUKTURA CINCHONA ALKALOIDA ........................................................................................... 11
3.2.KATALITIČKA AKTIVNOST CINCHONA ALKALOIDA ....................................................................... 13
3.3. CINCHONA ALKALOIDI U MICHAELOVOJ REAKCIJI ..................................................................... 15
3.3.1. PRIRODNI CINCHONA ALKALOIDI ........................................................................................ 15
3.3.2. C-6-HIDROKSIL CINCHONA ALKALOIDI ................................................................................ 16
3.3.3. TIOUREA I UREA DERIVATI CINCHONA ALKALOIDA ............................................................. 17
3.3.4. CINCHONA ALKALOID PHASE TRANSFER KATALIZATORI ..................................................... 17
4. SINTETSKA PRIMJENA ORGANOKATALITIČKE STEREOSELEKTIVNE MICHAELOVE REAKCIJE ............. 19
4.1.STEREOSELEKTIVNA ORGANOKATALITIČKA MICHAELOVA REAKCIJA U SINTEZI β-
AMINOKISELINA................................................................................................................................. 19
4.2. STEREOSELEKTIVNA ORGANOKATALITIČKA MICHAELOVA REAKCIJA U „DIVERSITY ORIENTED„
SINTEZI ............................................................................................................................................... 22
4.2.1.ZAŠTIĆENI 2-NITROETENAMINI KAO SUPSTRATI .................................................................. 22
4.2.2. OKSINDOLI KAO SUPSTRATI ................................................................................................. 23
4.2.3. BENZOFURANONI KAO SUPSTRATI ...................................................................................... 24
4.2.4. β-KARBONIL HETEROARIL SULFONI KAO SUPSTRATI ......................................................... 25
4.2.5. OKSAZOLONI KAO SUPSTRATI ............................................................................................ 26
4.2.6. NITROFENILACETONITRILI KAO SUPSTRATI ......................................................................... 28
4.2.7. 1-ACETILINDOLIN-3-ONI KAO SUPSTRATI ........................................................................... 29
5. STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA ADICIJA VINILNOG MICHAELOVOG DONORA NA VINILNI
MICHAELOV AKCEPTOR ......................................................................................................................... 30
5.1.α,β-NEZASIĆENI γ-BUTENOLIDI ................................................................................................... 31
5.2.α,β-NEZASIĆENI γ-BUTIROLAKTAMI ............................................................................................ 31
5.3. STIRILIZOKSAZOLI ....................................................................................................................... 32
5.4. β-SUPSTITUIRANI DERIVATI CIKLOHEKSENONA ......................................................................... 34
6. INTRAMOLEKULSKA ORGANOKATALITIČKA STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA REAKCIJA .............. 35
7. ZAKLJUČAK ......................................................................................................................................... 37
8.POPIS LITERATURE .............................................................................................................................. 38
9.POPIS KRATICA ................................................................................................................................... 41
SAŽETAK
Michaelova reakcija jedna je od najznačajnijih metoda formiranja nove ugljik-ugljik
veze. U ovome radu prikazan je pregled Michaelovih reakcija koje omogućavaju sintezu
različitih spojeva s definiranom stereokemijom. Stereoselektivna organokataliza omogućava
sintezu optički aktivnih spojeva uz upotrebu ekološki prihvatljivih katalizatora pod blagim
reakcijskim uvjetima.
Velika biološka aktivnost β-peptida i β-laktama potaknula je istraživanje
stereoselektivne sinteze β-aminokiselina koje su glavni strukturni motivi ovih važnih
bioloških molekula. Prema tome u radu je opisana i stereoselektivna Michaelova reakcija 1,3-
dikarbonilnih spojeva s α-supstituiranim β-nitroakrilatima koja je provedena upotrebom
cinchona alkaloid bifunkcionalnih organokatalizatora. Opisana reakcija predstavlja
potencijalnu metodu sinteze β2,2-aminokiselina koje imaju dva supstituenta na α-položaju.
ABSTRACT
Michael reaction is one of the powerful methods for the formation of carbon-carbon
bond. In this work is presented review of Michael reactions which have been used to generate
a large number of different compounds with defined stereochemistry. Stereoselective
organocatalysis allows synthesis of optically active compounds with environmentally benign
organocatalysts under mild reaction conditions.
The significant biological activities of β-peptides and β-lactams stimulated the
develompment of stereoselective synthesis of β-amino acids, which are fundamental motifs
for these important biological molecules. In this work also stereoselective Michael reaction of
1,3-dicarbonyl compounds with α-Substituted-β-Nitroacrylates has been described. This
reaction has been developed by using a cinchona alkaloid bifunctional organocatalysts.
Described reaction represents potential method for the synthesis of β2,2-aminoacids which
have two substituents on the α-position.
1
1.UVOD
Razvoj novih kemijskih transformacija za učinkovitu i praktičnu sintezu kompleksnih
struktura postao je glavni cilj sintetske organske kemije te je zbog toga istražen veliki broj
organskih reakcija koje omogućavaju sintezu različitih spojeva s definiranom stereokemijom.
Michaelova reakcija predstavlja jednu od najznačajnijih metoda formiranja nove ugljik-ugljik
veze i zbog toga se koristi za generiranje velikog broja organskih spojeva.1
Značajna biološka aktivnost β-peptida i β-laktama potaknula je istraživanje
stereoselektivne sinteze β-aminokiselina koje su glavni strukturni motivi ovih važnih
bioloških molekula. β2 –aminokiseline, su esencijalni strukturni elementi za formiranje
sekundarne strukture β-peptida. Za razliku od β3-aminokiselina koje su razgranate na β-
položaju, β2-aminokiseline su razgranate na α-položaju te ih je zbog toga puno teže dobiti
(Slika 1). Za sintezu enantiočistih β2-aminokiselina razvijen je veliki broj metoda kao što su
primjerice stereoselektivno katalitičko hidrogeniranje, Michaelova adicija nukleofila na
elektron-deficijentni alken te Mannichova reakcija.2
Slika 1. Kiralne β-aminokiseline
Stereoselektivna katalitička sinteza β2,2-aminokiselina, koje imaju dva supstituenta na
α-položaju je puno manje istražena i zbog toga sinteza enantiomerno čistih β2,2-aminokiselina
s kvaternim ugljikovim atomom predstavlja veliki sintetski izazov. Potencijalna metoda
sinteze ovakvih molekula bila bi stereoselektivna konjugirana adicija idealnog nukleofila na
α-supstituirane β-nitroakrilate.2 Xiao i suradnici su prvi proveli stereoselektivnu konjugiranu
adiciju tiola3 i oksima4 na α-supstituirane β-nitroakrilate uz cinchona alkaloid kao katalizator.
Melchiorre i Wang su opisali enantioselektivnu Michaelovu adiciju enona5 i 3-alkilidena 6 s α-
supstituiranim β-nitroakrilatima. Meggers7, Jia8 i Akiyama9 su proveli stereoselektivnu
Michaelovu adiciju indola na α-supstituirane β-nitroakrilate kataliziranu ili metalom ili
organskim katalizatorom.
.
2
1,3-dikarbonilni spojevi, kao što su npr. diketoni i ketosteri se najčešće koriste kao
idealni nukleofili u stereoselektivnoj Michaelovoj adiciji te u domino reakcijama.
1,3-dikarbonilni spojevi su vrlo važni strukturni motivi za sintezu velikog broja spojeva te su
značajne funkcionalne skupine za veliki broj kemijskih transformacija u heterocikličkim
spojevima zbog prisutnosti više reakcijskih mjesta u njihovoj strukturi koja imaju elektrofilna
i nukleofilna svojstva. 2
Chang i suradnici2 su prvi koji su proveli stereoselektivnu konjugiranu adiciju 1,3-
dikarbonilnih spojeva sa sterički ometenim α-supstituiranim β-nitroakrilatima, osim toga
dobiveni Michaelovi adukti mogu reagirati s hidroksilamin hidrokloridima pri čemu nastaju
kvaterni stereocentri s izoksazolnim prstenom.
2.ORGANOKATALITIČKA STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA REAKCIJA
(Z)-ETIL-3-NITRO-2-FENILAKRILATA (2a) I ACETILACETONA (3a)
Chang i suradnici2 su proveli reakciju (Z)-etil-3-nitro-2-fenilakrilata 2a s
acetilacetonom 3a kataliziranu tiourea derivatom cinchona alkaloida 1a u toluenu i pri sobnoj
temperaturi (Shema 1). Reakcija je provedena u trajanju od 60 h pri čemu je nastao produkt
4a u vrlo visokom prinosu (85 %) te uz vrlo visoku enantioselektivnost (ee 83%). Kao
katalizatori korišteni su različiti derivati bifunkcionalnih cinchona alkaloid organokatalizatora
ali upotreba tiourea derivata kininskih katalizatora 1e dala je najbolje rezultate (Tablica 1).
Provedena je optimizacija različitih reakcijskih parametara, te je pokazano kako smanjenjem
koncentracije katalizatora s 20 na 10 i 5mol % dolazi do smanjenja vrijednosti iskorištenja
reakcije (Tablica1). Ispitana je i količina nukleofila i pokazano je kako kada se koristi 10
ekvivalenata acetilacetona 3a se dobiju najbolje vrijednosti iskorištenja (95 %) i
enantioselektivnosti (ee 86 %). Optimizacijom ostalih reakcijskih uvjeta pokazano je kako su
najbolje vrijednosti iskorištenja i enantioselektivnosti dobivene kada se reakcija provodi pri
temperaturi od 10oC u ksilenu kao otapalu (3M) i uz 20mol% katalizatora 1e. Korištenjem
tiourea derivata kinidinskog katalizatora 1f dobiven je suprotni enantiomer od traženog, ent-
4a, uz prinos 65 % te uz ee 89 %.
3
Shema 1. Optimizacija reakcijskih uvjeta2
4
Tablica 1. Optimizacija reakcijskih uvjeta2
Katalizator 3a
(ekvivalenti)
Otapalo Vrijeme
reakcije
(h)
Prinos
(%)
Ee
(%)
1 1a 20 toluen 60 85 83
2 1b 20 toluen 60 94 67
3 1c 20 toluen 60 78 82
4 1d 20 toluen 60 79 81
5 1e 20 toluen 60 90 85
6a 1e 20 toluen 72 70 86
7b 1e 20 toluen 72 40 86
8 1e 15 toluen 60 95 85
9 1e 10 toluen 60 95 85
10 1e 8 toluen 60 88 85
11 1e 2 toluen 60 58 82
12 1e 10 eter 52 78 86
13 1e 10 diklormetan 69 75 84
14 1e 10 etil-acetat 93 76 86
15 1e 10 metanol 96 50 52
16 1e 10 acetonitril 96 18 80
17 1e 10 m-ksilen 51 98 86
18 1e 10 klorbenzen 46 91 85
19 1e 10 benzotrifluorid 45 81 86
20c 1e 10 m-ksilen 96 82 85
21d 1e 10 m-ksilen 99 90 86
22e 1e 10 m-ksilen 168 83 87
23f 1e 10 m-ksilen 72 98 88
24g 1e 10 m-ksilen 120 82 88
25h 1f 10 m-ksilen 96 65 89
a –10 mol % 1e , b -5 mol % 1e, c-0,5 M otopina, d- 0,3 M otopina, e-0,05 M otopina, f
-reakcija
provedena pri temperaturi 10oC, g-Reakcija provedena pri temperaturi 0oC, h- ee za spoj ent -4a.Sve ostale
5
reakcije su provedene s 0,1 mmol 2a, spojem 3a i 20 mol% katalizatorom u 0,5 ml otapala pri sobnoj
temperaturi.
2.1.UTJECAJ SUPSTITUENATA α-SUPSTITUIRANIH β-NITROAKRILATA NA
STEREOSELEKTIVNU ORGANOKATALITIČKU MICHAELOVU REAKCIJU S
ACETILACETONOM (3a)
Nakon optimizacije reakcijskih uvjeta proučavan je utjecaj supstituenata α-
supstituiranih β-nitroakrilata 2a-q na prinos reakcije te na enantioselektivnost (Shema 2).
Elektronska priroda supstituenata na fenilnom prstenu α-supstituiranih β-nitroakrilata 2b-i
ima mali utjecaj na njihovu reaktivnost te na stereoselektivnost reakcije. Kada su na α-
supstituirane β-nitroakrilate vezane ili elektron donorske ili elektron akceptorske skupine
traženi produkt 4 dobiven je u visokom prinosu te uz vrlo visoku enantioselektivnost, iako je
prinos spoja 4i nešto manji u usporedbi s drugima (Tablica 2).2
2-naftil i 2-tienil supstrati (2j i 2k) su dali produkte uz visoki prinos od 80 % i 89 % i s
visokim vrijednostima enantioselektivnosti od 85 % i 90 %. β-CO2Et-β-(3-indolil) nitroalken
2l je sintetiziran i primijenjen u ovoj reakciji. Željeni produkt 4l dobiven je uz prinos od 55 %
(Tablica 2). Proučavana je i reaktivnost α-alifatskih supstituiranih β-nitroakrilata 2m i 2n pri
čemu je samo n-pentil supstrat 2m dao produkt 4m uz prinos 68 % i ee 80 % (Tablica 2).
Suprotno od toga upotrebom cikloheksil supstrata 2n dobiven je produkt 4n samo u
tragovima, razlog tome mogu biti steričke smetnje cikloheksanskog prstena zbog čega je
reakcija usporena. Benzil, izopropil i tert-butil supstrati 2o-q dali su produkte 4o-q u
visokom prinosu te uz visoke vrijednosti ee pri čemu je vrijeme reakcije za supstrate 4p i 4q
bilo duže.2
Shema 2. Utjecaj supstituenata α-supstituiranih β-nitroakrilata na stereoselektivnu
organokatalitičku Michaelovu reakciju s acetilacetonom2
6
Tablica 2. Utjecaj supstituenata α-supstituiranih β-nitroakrilata na stereoselektivnu
organokatalitičku Michaelovu reakciju s acetilacetonom 2
R1
4 Vrijeme
reakcije
(h)
Prinos
(%)
ee (%)
1 C6H5 etil 4a 72 98 88
2 3-FC6H4 etil 4b 79 85 88
3 3-ClC6H4 etil 4c 82 72 87
4 3-MeC6H4 etil 4d 96 84 85
5 4-FC6H4 etil 4e 96 80 86
6 4-ClC6H4 etil 4f 98 85 86
7 4-MeC6H4 etil 4g 71 93 88
8 4-MeOC6H4 etil 4h 124 91 90
9 4-CF3C6H4 etil 4i 119 64 83
10 2-naftil etil 4j 148 80 85
11 2-tienil etil 4k 68 89 90
12 N-Ts(3-
indolil)
etil 4l
128 55 60
13 n-pentil etil 4m 28 68 80
14 cikloheksil etil 4n 120 - -
15 C6H5 benzil 4o 96 83 88
16 C6H5 izopropil 4p 100 87 87
17 C6H5 t-butil 4q 144 95 87
Reakcije su provedene s 2a-q (0,1 mmol), 3a (1,0 mmol) i 1e (20 mol %) u 0,5 ml m-ksilena pri 10oC
2.2. UTJECAJ SUPSTITUENATA 1,3-DIKARBONILA NA STEREOSELEKTIVNU
ORGANOKATALITIČKU MICHAELOVU REAKCIJU S α-SUPSTITUIRANIM β-
NITROAKRILATOM (2a)
Chang i suradnici2 su također ispitali i utjecaj supstituenata 1,3-dikarbonila na prinos i
enantioselektivnost reakcije s α-supstituiranim β-nitroakrilatima (Shema 3). Rezultati su
prikazani u Tablici 3. 1,1,1-trifluoro-2,4-pentandion 3a, 1,3-cikloheksandion 3b, dietil-
malonat 3c i Meldrumova kiselina 3d nisu dali očekivane produkte u optimalnim reakcijskim
uvjetima.
7
Etil-acetoacetat 3e je reagirao sa spojem 2a pri čemu je nastao Michaelov adukt 5e uz
umjerenu vrijednost iskorištenja (55%), nisku diastereoselektivnost(1,6:1) i visoku
enantioselektivnost (ee 88 % i 89 % ). 1,3-difenil-1,3-propandion 3f je također reagirao s
nitroalkenom 2a pri čemu je dobiven produkt 5f uz ee 87%, no produkt 5f dobiven je uz
prinos od 10% budući da je prilikom sinteze spoja 5f nastao veliki broj nusprodukata.2
Shema 3. Utjecaj supstituenata 1,3-dikarbonila na stereoselektivnu organokatalitičku
Michaelovu reakciju s α-supstituiranim β-nitroakrilatima 2
8
Tablica 3. Utjecaj supstituenata 1,3-dikarbonila na stereoselektivnu organokatalitičku
Michaelovu reakciju s α-supstituiranim β-nitroakrilatima 2
3 5 Vrijeme
reakcije
(h)
Prinos
(%)
dr ee (%)
1 3a 5a 120 - -
2 3b 5b 120 - -
3 3c 5c 120 - -
4 3d 5d 120 - -
5 3e 5e 72 55 1,6:1 88/89
6 3f 5f 168 10 - 87
Reakcije su provedene s 2a (0,1 mmol), 3 (1,0 mmol) i 1e (20 mol %) u 0,5 ml m-ksilena pri 10oC
2.3. ODREĐIVANJE APSOLUTNE KONFIGURACIJE MICHAELOVIH ADUKATA
4 I 5
Apsolutna konfiguracija Michaelovih adukata 4 i 5 određena je cirkularnim
dikroizmom budući da je bilo teško pronaći odgovarajući monokristal za rendgensku
spektroskopiju. Sintetizirana su dva spoja 6a i 6b (Slika 2) te je snimljen njihov CD spektar
kako bi se odredila njihova apsolutna konfiguracija prema metodi koju su opisali Hu i Zao. 11
Uz pretpostavku da se reakcije odvijaju preko sličnog prijelaznog stanja, usporedbom
CD spektra spoja 4a sa CD spektrima spojeva 6a i 6b određena je R-konfiguracija spoja 4a.
Konfiguracije svih ostalih produkata određene su prema opisanoj metodi. Za razliku od
ostalih produkata, produktu 4m (R=n-pentil) određena je uz pomoć CIP pravila S-
konfiguracija koja je potvrđena i CD spektrom spoja 4m.2
9
Slika 2.Strukture spojeva 6a, 6b, 4a i ent-4a 9
Chang i suradnici2 su također teoretski izračunali CD spektre oba enantiomera 4a i
ent-4a i takve spektre usporedili s eksperimentalno dobivenim spektrima spojeva 4a i ent-4a
pri čemu su eksperimentalno dobiveni spektri bili u skladu s teorijski izračunatim spektrima.
Ponovo je utvrđena R-konfiguracija spoja 4a.
Za detaljno objašnjenje stereokemije, temeljeno na apsolutnoj konfiguraciji i
mogućem „modelu prijelaznog stanja“ koji su predložili Hu i Zhao11 predložen je vjerojatni
model prijelaznog stanja uz upotrebu modela koji podrazumijeva aktivaciju s Cinchona
katalizatorom. Kinuklidin iz Cinchona katalizatora djeluje kao baza i deprotonira vodikov
atom metilenske skupine acetilacetona 3a pri čemu nastaje enolat uz stvaranje vodikove veze
s atomom dušika iz kinuklidina. α-aril β-nitroakrilati 2 također stvaraju vodikovu vezu s
tioureom iz katalizatora. Na taj način oba supstrata su aktivirana temeljeno na aktivacijskom
modelu koji su predložili Takemoto i suradnici. 10
Enolat kao nukleofil preferirano napada sa Si strane α-supstituiranih β-nitroakrilata 2 pri čemu
nastaju produkti 4 s (R)- konfiguracijom (Slika 3).
10
Slika 3.Model prijelaznog stanja2
U Michaelovim aduktima 4 i 5 opažena je keto-enolna ravnoteža 1,3-diketona. Omjer
keto:enol tautomera iznosio je od 3,8:1 do 145:1 što je potvrđeno NMR eksperimentom pri
različitim temperaturama. 2
2.4.SINTEZA IZOKSAZOLA STEREOSELEKTIVNOM ORGANOKATALITIČKOM
MICHAELOVOM REAKCIJOM (Z)-ETIL-3-NITRO-2-FENILAKRILATA I
ACETILACETONA
Izoksazolna strukturna jedinica je sastavni dio brojnih prirodnih i sintetskih spojeva.
Kondenzacijom spoja 4a s hidroksilamin hidrokloridom u etanolu pri 60oC nastaje izoksazol 7
uz prinos od 50 %(Shema 4). Upotrebom ovakve metode2 može se sintetizirati kiralni
nitroester na koji je vezan heterociklički prsten s kvaternim stereocentrom uz visoki prinos i
enantioselektivnost.
11
Shema 4. Sinteza izoksazola2
3.CINCHONA ALKALOIDI
Cinchona alkaloidi su prirodni produkti koji se nalaze u kori drveća roda Cinchona.
Ekstrakt iz praha kore vrste Cinchona se koristio za liječenje malarije od 17. stoljeća. Kinin,
glavni bioaktivni alkaloid dobiven iz kore Cinchona vrste se koristio kao lijek za malariju, no
nakon drugog svjetskog rata je zamijenjen sintetskim analozima kao što su npr. klorokin i
primakin. Ekstrakt kore Cinchona vrste ima antitumorsku i antibakterijsku aktivnost, može se
koristiti kao insekticid, analgetik, fungicid i germicid. Također može se koristiti za
poboljšanje probave, te daje gorak okus nekim pićima.12
Cinchona alkaloidi kao prirodni produkti su vrlo dobar izbor za indukciju kiralnosti u
željenom produktu. Razlog tome su njihova slijedeća svojstva: prirodni su produkti,
komercijalno su dostupni uz vrlo niske cijene, stabilni su i obnovljivi. Jednostavno se
strukturno modificiraju za različite katalitičke primjene i lako su dostupni kao diastereomerni
parovi što omogućava nastanak ili jednog ili drugog enantiomera.12
3.1.STRUKTURA CINCHONA ALKALOIDA
Osnovnu strukturu Cinchona alkaloida čine dva rigidna prstena (slika 4), aromatski
kinolinski prsten i alifatski kinuklidinski prsten koji su povezani s dvije ugljik-ugljik
12
jednostruke veze. Sadrže 5 stereocentara C-3, C-4, N-1, C-8 i C-9 ali postoje u parovima koji
se razlikuju samo u konfiguraciji na N-1 i na dva ugljikova atoma koja povezuju 2 prstena, C-
8 i C-9. Apsolutna konfiguracija na C-3 i C-4 je identična u oba para i ista je u svim
Cinchona alkaloidima koji se nalaze u prirodi. Postoji 8 Cinchona alkaloida koji se
nalaze u prirodi, odnosno 4 diastereomerna para (Slika 5) iako se često opisuju kao
pseudoenantiomeri. Apsolutna konfiguracija prirodnog kinina je 1S, 3R, 4S, 8S, 9R, a
kinidina 1S, 3R, 4S, 8R, 9S. Oni su diastereomeri ali se ponašaju kao enantiomeri jer kada se
koriste kao kiralni katalizatori kinin daje 1 enantiomer dok kinidin daje suprotni enantiomer s
jednakom selektivnošću.12
Slika 4.Struktura cinchona alkaloida12
13
Slika 5. Strukture i konfiguracije 8 glavnih Cinchona alkaloida12
3.2.KATALITIČKA AKTIVNOST CINCHONA ALKALOIDA
Razlog katalitičke aktivnosti Cinchona alkaloida su njihove strukturne karakteristike.
Voluminozni kinolinski i kinuklidinski sustav stvaraju ograničeni prostor oko supstrata (eng.
chiral pocket) koji omogućava enantioselektivnu reakciju.12 Slobodna rotacija oko 2 atoma
koja povezuju kinolinski i kinuklidinski prsten, C-8 i C-9 omogućava nastanak veliki broj
konformacija s različitim stabilnostima i sposobnostima u određivanju enantioselektivnosti u
pojedinom katalitičkom procesu.
Dijkstra i suradnici13 su uz pomoć NMR-a identificirali 4 stabilne konformacije
kinidina (slika 6).
14
Slika 6.Konformacije kinidina13
Na stabilnost različitih konformera koji se stvaraju oko dva vezna ugljikova atoma mogu
utjecati periferne skupine R1 i R2, prema tome kiralnost produkta može biti uvjetovana
navedenim supstituentima.
Cinchona alkaloidi su vrlo često korišteni u sintezi katalizatora za stereoselektivnu
katalizu budući da njihova struktura omogućava mijenjanje različitih supstituenata pri čemu
nastaje veliki broj njihovih derivata. Na ovaj način, mijenjanjem supstituenata se može
povećati ili smanjiti njihova voluminoznost te se može kontrolirati stereokemijski ishod
reakcije. 12
Dušikov atom kinuklidina je nukleofilan te odgovoran za bazični karakter Cinhona
alkaloida. pKa Cinchona alkaloida u vodi je 3 puta viši od kinolinskog dušika. Može se
ponašati kao ligand u reakcijama kataliziranim metalima te kao reaktivni centar.12
Kinolinski aromatski prsten je potencijalno vezno mjesto te se može adsorbirati na
čvrste površine u heterogenoj katalizi. Kinolinski prsten ima elektron donorska svojstva zbog
15
čega može omogućiti stvaranje donor-akceptorskog kompleksa s elektron-deficijentnim
molekulama. C9 stereocentar omogućava postojanje dva diastereomera pri čemu mogu nastati
oba enantiomera uz gotovu jednaku selektivnost.12
Cucinotta i suradnici14 su proučavali mehanizam stereoselektivne katalize Cinchona
alkaloidima te su korištenjem različitih računalnih metoda pokazali da ovi katalizatori
uglavnom djeluju kao bifunkcionalni katalizatori. Kinuklidinski prsten aktivira nukleofil kroz
opću baznu katalizu, a hidroksilna skupina na C-9 aktivira elektrofil stvaranjem vodikovih
veza. Dvije funkcionalne skupine stvaraju interakcije nalik enzimima koje orijentiraju
reaktante u optimalnu poziciju za reakciju i također stabiliziraju prijelazno stanje reakcije.
Struktura prijelaznog stanja stabilizirana vodikovim vezama objašnjava enantioselektivnost
reakcije. Cuccinotta i suradnici14 su pokazali da kada je OH skupina na C-9 ugljikovom atomu
supstituirana O-benzoilom značajno se smanjila stereoselektivnost reakcije što je potvrdilo
ulogu OH skupine u katalitičkom procesu.
3.3. CINCHONA ALKALOIDI U MICHAELOVOJ REAKCIJI
Michaelova reakcija je najčešće korištena metoda formiranja ugljik-ugljik veze. Zbog
velikog broja mogućih Michaelovih donora i akceptora koji mogu nastati mijenjanjem
elektron-odvlačećih skupina na njima, Michaelove reakcije zahtijevaju upotrebu različitih
tipova katalizatora. Prema tome, Michaelove reakcije otkrivaju različite tipove Cinchona
alkaloid katalizatora, kao što su: prirodni Cinchona alkaloidi, C-6' hidroksil Cinchona
alkaloidi, Cinchona urea i tiourea, C-9 primarni amini Cinchona alkaloidi, Cinchona alkaloid
phase-transfer katalizatori itd.12
3.3.1. PRIRODNI CINCHONA ALKALOIDI
Prirodni Cinchona alkaloidi kinin 1 i kinidin 2 korišteni su u konjugiranoj adiciji 1,3-
dikarbonilnih spojeva 8a-i na maleimide 9. Produkt 10 dobiven je u visokom prinosu te uz ee
98 % pri čemu su dobivena 2 stereocentra od kojih je jedan kvaterni. U slučaju korištenja
maleimida 9a dobiveno je iskorištenje reakcije od 99 % (Shema 6).15
16
Shema 6. Konjugirana adicija 1,3-dikarbonilnih spojeva 8a-i na maleimide 9 15
Stvaranje kvaternog stereocentra obično predstavlja izazov zbog steričkih faktora a
takvi kvaterni stereocentri su obično važni strukturni motivi medicinskih prirodnih produkata
i farmaceutika. Wang i suradnici 16 su dokazali da su nemodificirani alkaloidi puno
učinkovitiji u reakcijama u usporedbi s njihovim derivatima. Prisutnost slobodne OH-skupine
na C-9 atomu je vrlo bitno za njihovu reaktivnost i selektivnost reakcije.
Stereoselektivna Michaelova adicija pentan-2,4-diona na (E)-nitrooolefine uz 10 mol
% kinidin kao katalizator u tetrahidrofuranu dala je Michaelov adukt u prinosu od 52 % ali uz
ee 17 %. 16
3.3.2. C-6-HIDROKSIL CINCHONA ALKALOIDI
Do 1990. U bifunkcionalnim kininskim katalizatorima najbitnijom za stvaranje
vodikove veze se smatrala OH skupina na C-9 atomu.
Marcelli i suradnici17 su opisali upotrebu cinchona alkaloida koji sadrže fenolnu hidroksilnu
skupinu na položaju C-6'. Takvi katalizatori koriste fenolnu hidroksilnu skupinu za aktivaciju
elektrofila. Fenolna hidroksilna skupina je puno udaljenija od tercijarnog amina, koji aktivira
nukleofile, nego u nemodificiranim Cinchona alkaloidima. Također, takvi katalizatori imaju
17
slobodan C-9 položaj na koji se mogu vezati različiti supstituenti čime se može utjecati na
enantioselektivnost reakcije (Slika 7).
Slika 7. Struktura cinchona alkaloida s hidroksilnom skupinom na C-6 položaju 17
3.3.3. TIOUREA I UREA DERIVATI CINCHONA ALKALOIDA
Connon i suradnici18 su opisali derivatizaciju Cinchona alkaloida suspstituiranjem C-9
OH skupine s urea ili tiourea strukturnom jedinicom i njihovu primjenu u stereoselektivnoj
katalizi. Urea ili tiourea veže se na cinchona alkaloid stvaranjem vodikove veze. Stereokemija
takve voluminozne skupine na C-9 atomu određuje konformacijsku stabilnost prijelaznog
stanja intermedijera i sterokemijski ishod reakcije. Prema tome razvijen je veliki broj urea i
tiourea derivata Cinchona alkaloida koji su uspješno primijenjeni u stereoselektivnoj katalizi.
3.3.4. CINCHONA ALKALOID PHASE TRANSFER KATALIZATORI
Cinchona alkaloidi se koriste u razvoju phase transfer katalizatora budući da su
relativno jeftini te se lako mogu kvaternizirati. Cinchona phase transfer katalizatori su četvrta
generacija u razvoju phase transfer katalizatora. Prva, druga i treća generacija katalizatora
temeljena je na steričkim faktorima koje uzrokuju supstituenti, dok je četvrta generacija
temeljena na istraživanju elektronskog efekta N-1 supstituenata, koji mogu stvarati vodikove
veze, kao što su fluoro, N-okso i cijano skupine.19
Ramachandran i suradnici20 su opisali enantioselektivnu sintezu derivata 4-
alikilidenglutaminske kiseline 13 koja podrazumijeva konjugiranu adiciju-eliminaciju
upotrebom phase transfer katalizatora 14 (PTC) (Shema 7). Reakcija N-(difenilmetilen)glicin
tert-butil estera 11 s esterom 12 dala je produkt 13 uz prinos od 63 do 92 %.
18
Shema 7. Enantioselektivna sinteza derivata 4-alikilidenglutaminske kiseline 13 reakcijom
estera 11 s esterom 12 uz upotrebu phase transfer katalizatora 14 20
19
4. SINTETSKA PRIMJENA ORGANOKATALITIČKE STEREOSELEKTIVNE
MICHAELOVE REAKCIJE
4.1.STEREOSELEKTIVNA ORGANOKATALITIČKA MICHAELOVA REAKCIJA
U SINTEZI β-AMINOKISELINA
Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija ima primjenu u sintezi
prirodnih produkata koji pokazuju određenu biološku aktivnost, kao što su primjerice β-
aminokiseline2, osim toga osobito su važne i organokatalitičke kaskadne reakcije i hetero
Michaelove adicije. 1
Enantioselektivna sinteza β-aminokiselina ima vrlo veliku važnost zbog svoje
farmaceutske primjene. β-aminokiseline imaju hipoglikemična i antiketogena svojstva,
antibakterijsku i antifungalnu aktivnost, mogu se koristiti kao antihelmintici te kao
insekticidi.21
β-aminokiseline su temeljni strukturni motivi za sintezu farmaceutskih i agrokemijskih
ciljnih molekula a također sudjeluju u formiranju stabilne sekundarne strukture β-peptida te se
vrlo često koriste kao kiralni početni materijali, kiralni pomoćni reagensi i katalizatori u
organskoj sintezi.21
Sibi i suradnici22 su opisali upotrebu tiouree kao katalizatora u konjugiranoj adiciji O-
supstituiranih hidroksilamina na pirazolkrotonate pri čemu su dobiveni različiti derivati koji
se vrlo lako mogu prevesti u β-aminokiseline (Shema 8). Kada se koriste α,β-nezasićeni
spojevi s alkilnim supstituentima na β-ugljikovom atomu dobiveni su Michaelovi adukti uz
veći prinos te veću enantioselektivnost u usporedbi s fenilnim supstituentima na β-ugljikovom
atomu α,β-nezasićenog spoja.
Shema 8.Sinteza derivata β-aminokiselina 16 iz spoja 15 i O-supstituiranih hidroksilamina uz
tioureu kao katalizator22
20
Chen i suradnici23 su opisali organokatalitičku stereoselektivnu Michaelovu reakciju
koja podrazumijeva enantioselektivnu konverziju jednostavnog aldehida u β-aminokiselinu.
2-heksenal stereoselektivnom aminacijom praćenom in situ Pinnickovom oksidacijom daje
odgovarajuću β-aminokiselinu uz vrlo visoku enantioselektivnost (92 %). Kidanje N-O veze
postignuto je redukcijom uz Zn/HOAc u blagim reakcijskim uvjetima (Shema 9).
Shema 9. Enantioselektivna konverzija jednostavnog aldehida 17 u β-aminokiselinu 2023
Sličnu reakciju proveli su Cordova i suradnici.24 Reakcijom prolin derivata kiralnih
amina s N-Cbz metoksiaminom kao nukleofilom dobiveni su α,β-nezasićeni aldehidi (Shema
10). β-aminoaldehidi dobiveni u visokom prinosu (99 %) oksidacijom u odgovarajuću
karboksilnu kiselinu i uklanjanjem zaštitne skupine s aminskog djela molekule daju β3-
aminokiselinu.
21
Shema 10.Sinteza aminokiseline 24 stereoselektivnom organokatalitičkom Michaelovom
reakcijom24
Kada se kao nukleofili koriste hidroksilamini zaštićeni karbamatom, dobiveni su
ciklički 5-hidroksi-izooksazolidinoni u prinosu od 98 % koji hidrogenolizom daju
odgovarajuću β3 –aminokiselinu u prinosu od 97 % (Shema 11).24
Shema 11.Sinteza β-aminokiseline 28 stereoselektivnom organokatalitičkom Michaelovom
reakcijom24
22
4.2. STEREOSELEKTIVNA ORGANOKATALITIČKA MICHAELOVA REAKCIJA
U „DIVERSITY ORIENTED„ SINTEZI
Za sintezu optički aktivnih spojeva koristi se stereoselektivna organokataliza koja
podrazumijeva upotrebu jeftinih i ekološki prihvatljivih katalizatora u blagim reakcijskim
uvjetima. Prema tome, zahvaljujući brzom razvoju stereoselektivne organokatalize tijekom
posljednjih godina postignut je značajan napredak u razvoju organokatalitičke
stereoselektivne Michaelove reakcije s različitom kombinacijom Michaelovih donora i
akceptora. Organokatalitička stereoselektivna Michaelova reakcija ima primjenu u sintezi
strukturno različitih spojeva iz malog broja početnih molekula (eng. target and diversity
oriented synthesis) što se najčešće koristi u farmaceutskoj industriji za sintezu lijekova. Za
takve reakcije razvijen je veliki broj novih supstrata i pristupa. 1
4.2.1.ZAŠTIĆENI 2-NITROETENAMINI KAO SUPSTRATI
1,2-diamino strukturni motiv kao i susptituirani 3-aminopirolidini se nalaze u velikom
broju farmaceutskih spojeva. Ma i suradnici 25 su proveli organokatalitičku Michaelovu
reakciju zaštićenog 2-nitroenamina 29 s aldehidom 30 pri čemu su dobili sintetski koristan
1,2-diamino prekursor 31 (Shema 12). U prisutnosti diarilprolinol sililetera kao katalizatora
spoj 31 je dobiven u vrlo visokom prinosu i uz vrlo visoku enantioselektivnost.
Diastereoselektivnost spoja 31 je kontrolirana upotrebom Z ili E izomera funkcionaliziranih
nitroolefina. Ftaloil zaštićeni 2-(E)-nitroetenamin 29 u reakciji s aldehidom 30 dao je sin
produkt 31, dok je reakcija acil zaštićenog 2-(Z)-nitroetenamina s aldehidom 2 rezultirala anti
produktom. Optički aktivni spoj 31 može reakcijom redukcije/aminacije uz Zn/HOAc dati
odgovarajući aminopirolidin 32.
23
Shema 12. Zaštićeni 2-nitroetenamini kao supstrati u stereoselektivnoj organokatalitičkoj
Michaelovoj reakciji25
4.2.2. OKSINDOLI KAO SUPSTRATI
Oksindoli koji imaju na položaju C3 tetrasupstituirani ugljikov atom kao stereogeni
centar su vrlo važni strukturni motivi u brojnim lijekovima i alkaloidnim prirodnim
produktima. Stereoselektivna Michaelova adicija oksindola na elektron deficijentni olefin je
vrlo učinkovita metoda dobivanja takvih oksindola te se može koristiti za sintezu spiralnih
oksindola ili derivata indolina. 1
Melchiorre i suradnici26 su proveli stereoselektivnu konjugiranu adiciju nezaštićenog
3-alkiloksindola 33 s α,β-nezasićenim aldehidom 34. Uz upotrebu bifunkcionalnog kiralnog
primarnog amina derivata tiouree kao katalizatora dobiven je spoj 35 koji sadrži tercijarni i
kvaterni stereocentar uz vrlo visoku enantiselektivnost i diastereoselektivnost te u vrlo
visokom prinosu (Shema 13).
24
Shema 13. Oksindoli kao supstrati u stereoselektivnoj organokatalitičkoj Michaelovoj
reakciji26
4.2.3. BENZOFURANONI KAO SUPSTRATI
Benzofuranoni s kvaternim ugljikovim atomom na C3 položaju se nalaze u velikom
broju biološki aktivnih spojeva. Cheng i suradnici27 su prvi proveli reakciju 3-aril-
benzofuran-2-ona 36 s kalkonom 37 uz upotrebu alkil-supstituiranog bifunkcionalnog tiourea
katalizatora pri čemu je nastao produkt, spoj 38 s vrlo visokom enantioselektivnosti ali vrlo
niskom diastereoselektivnosti (Shema 14).
Shema 14. Benzofuranoni kao supstrati u streoeselektivnoj organokatalitičkoj
Michaelovoj reakciji27
Cheng i suradnici28 su proširili prethodno opisanu metodologiju uključivši maleimide
40 kao supstrate. Upotrebom Takemoto katalizatora Michaelova reakcija spoja 40 sa širokim
rasponom supstrata spoja 39 rezultirala je nastankom spoja 41 u vrlo visokom prinosu te uz
vrlo visoke vrijednosti enantioselektivnosti i diastereoselektivnosti (Shema 15).
25
Shema 15. Reakcija benzofuranona 39 s maleimidom 40 28
4.2.4. β-KARBONIL HETEROARIL SULFONI KAO SUPSTRATI
U većini slučajeva Michaelove reakcije se mogu koristiti za formiranje ugljik-ugljik
veze između dva sp3 hibridizirana ugljikova atoma. Stereoselektivno formiranje veze između
sp-sp3 ili sp2-sp3 hibridiziranih ugljikovih atoma predstavlja veliki izazov. Jorgensen i
suradnici29 su prvi opisali upotrebu β-karbonil heteroaril sulfona 42 u Michaelovoj reakciji s
α,β-nezasićenim aldehidima 43. Reakcija je katalizirana s diarilprolinol silileterom pri čemu
je nastao intermedijer, spoj 44 u visokom prinosu te uz vrlo visoku enantioselektivnost.
Intermedijer, spoj 44 može dati Smilesovom pregradnjom alkin 45 ili alken 46 (Shema 16).
Također, ova reakcija je prvi primjer stereoselektivne sinteze β-alkin supstituiranog aldehida.
Shema 16. Michaelova reakcija β-heteroaril karbonil sulfona 42 sa α,β-nezasićenim
aldehidom 43 29
26
4.2.5. OKSAZOLONI KAO SUPSTRATI
Stereoselektivna sinteza neprirodnih aminokiselina i njihovih derivata je područje od
vrlo velike važnosti. Za sintezu α,α-disuspstiuiranih (kvaternih) α-amino kiselina mogu se
koristiti oksazoloni.1
Jorgensen i suradnici30 su prvi opisali nukleofilnu adiciju oksazolona 47 na α,β-
nezasićeni aldehid 48 kataliziranu diaril prolinol silileterom pri čemu je nastao samo C4
adicijski produkt 49. Spoj 49 dobiven je uz vrlo visoku diastereoselektivnost te visoku
enantioselektivnost, a reakcijama prikazanim na Shemi 17 može dati različite derivate
aminokiselina.
27
Shema 17. Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija oksazolona 47 i α,β-
nezasićenog aldehida 48 30
Aleman i suradnici31 su opisali Michaelovu adiciju oksazolona 53 na nitrostirene 54.
Reakcija je katalizirana cinchona alkaloid tiourea katalizatorom pri čemu je dobiven visok
prinos, vrlo visoka diastereoselektivnost te umjerena enantioselektivnost. Pokazano je da
supstituenti na oksazolonskom prstenu imaju vrlo veliki učinak na regioselektivnost. Aril
supstituenti na položaju C2 oksazolona dovode do regioselektivnosti na položaju C2 dok
28
alifatski supstituenti daju samo C4 suspstituirane produkte (Shema 18).
Shema 18.Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija oksazolona 53 s
nitrostirenom 54 31
4.2.6. NITROFENILACETONITRILI KAO SUPSTRATI
Cid i suradnici 32 su pokazali da su arilacetonitrili s elektron odvlačećim skupinama
(npr. nitro skupina) na ortho ili para položaju pogodni nukleofili u organokatalitičkim
procesima. U prisutnosti prolinol etera enantioselektivna Michaelova adicija p-
nitrofenilacetonitrila 57 na β-alkil nezasićeni aldehid 34 se može odvijati uz vrlo visoku
enantioselektivnost (Shema 19). Najprije se odvija Michaelova adicija, zatim redukcija uz
NaBH4 te laktonizacija pri čemu nastaje diastereomerno čist lakton 58 u vrlo visokom prinosu
te uz vrlo visoku enantioselektivnost.
29
Shema 19. Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija p-
nitrofenilacetonitrila 57 s β-alkil nezasićenim aldehidom 34 32
4.2.7. 1-ACETILINDOLIN-3-ONI KAO SUPSTRATI
Indoli kao strukturni motivi su široko rasprostranjeni u prirodi, naročito u biološki
aktivnim prirodnim spojevima, te u farmaceutskim spojevima. Zbog elektronskih svojstava
indola njegova selektivna funkcionalizacija na položaju C2 nije bila u potpunosti uspješna.1
Xu i suradnici33 razvili su metodu za ovakav sintetski izazov. Stereoselektivna
Michaelova adicija 1-acetilindolin-3-ona 59 na nitrostirene 60 katalizirana je bifunkcionalnim
tiourea tercijarnim aminom pri čemu je nastao željeni produkt 61 u visokom prinosu te uz
vrlo visoku enantioselektivnost i diastereoselektivnost. Ovi optički aktivni spojevi se mogu
reducirati u odgovarajuće alkohole što može biti praćeno eliminacijom pri čemu nastaje 2-
funkcionalizirani indol 62 uz očuvanje enantioselektivnosti (Shema 20).
30
Shema 20. Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija 1-acetilindolin-3-ona 59 i
nitrostirena 60 33
5. STEREOSELEKTIVNA MICHAELOVA ADICIJA VINILNOG MICHAELOVOG
DONORA NA VINILNI MICHAELOV AKCEPTOR
Većina organokatalitičkih stereoselektivnih Michaelovih reakcija primjenjiva je za
funkcionalizaciju elektron deficijentnih olefina samo na njihovom β-položaju dok se
enantioselektivno formiranje ugljik-ugljik veze na γ-položaju olefina vrlo teško odvija. No,
stereoselektivna Michaelova reakcija u između Michaelovih donora i Michaelovih akceptora
koji u svojoj strukturi imaju vinilnu skupinu predstavlja učinkovitu strategiju za rješenje ovog
sintetskog problema.1
31
5.1.α,β-NEZASIĆENI γ-BUTENOLIDI
Li i suradnici34 su proveli prvu enantioselektivnu organokatalitčku direktnu
Michaelovu adiciju γ-butenolida 63 na kalkone 64 (Shema 21). Reakcija je katalizirana soli
vicinalnog primarnog diamina pri čemu nastaje kiralni γ-butenolid 65 uz vrlo visoki prinos,
visoku enatioselektivnost i diastereoselektivnost. No, ovakvi rezultati dobiveni su samo kada
su korišteni supstituirani γ-butenolidi i kalkoni. Upotrebom nesupstituiranih butenolida nije
postignuta diastereoselektivnost, dok je enantioselektivnost bila vrlo niska.
Shema 21. Stereoselektivna organokatalitčka Michaelova reakcija γ-butenolida 63
i kalkona 64 34
5.2.α,β-NEZASIĆENI γ-BUTIROLAKTAMI
5-supstituirani 3-pirolidin-2-oni su heterociklički spojevi sadržani u sintetski
bioaktivnim molekulama i prirodnim produktima. Zhang i suradnici35 su prvi opisali
organokatalitičku konjugiranu adiciju na enone uz tiourea derivat cinchona alkaloida kao
katalizator. U reakciji su korišteni različiti derivati kalkona 67 pri čemu su nastali sintetski
korisni butirolaktami 68 uz visoku diastereoselektivnost i enantioselektivnost. No, kada je kao
supstituent korištena alkilna skupina (npr.CH3 ili t-Bu) nije došlo do reakcije (Shema 22).
32
Shema 22.Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija kalkona 67 i spoja 66 35
5.3. STIRILIZOKSAZOLI
Adamo i suradnici36 su opisali upotrebu stirilizoksazola kao novih vinilnih
elektrofilnih reagenasa, u Michaelovoj reakciji s mekim nukleofilima. Dvije godine kasnije
Bernardi, Adamo i suradnici37 su opisali primjenu stirilizoksazola 69 u stereoselektivnoj
konjugiranoj adiciji s nitroalkenima. Upotrebom phase-transfer katalizatora odgovarajući
Michaelovi adukti 71 sintetizirani su uz prinos od 73-95 % te uz ee 94-99%, nakon čega su su
nastali adukti prevedeni u nitroestere 72 i aminokiseline 74 uz zadržavanje
enantioselektivnosti (Shema 23).
33
Shema 23. Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija stirilizoksazola 69 i
nitroalkena 70 37
34
5.4. β-SUPSTITUIRANI DERIVATI CIKLOHEKSENONA
Melchiorre i suradnici38 su na temelju katalize dienaminima koju su opisali Jorgensen i
suradnici39 otkrili da soli kiralnog primarnog amina (A) mogu selektivno aktivirati γ-položaj
nemodificiranog cikličkog α,β-nezasićenog ketona. Direktna Michaelova adicija β-
supstituiranog cikloheksenona 75 na nitroalken 76 dala je Michaelov adukt 77 u visokom
prinosu te uz vrlo visoku enantioselektivnost. No reakcija je ograničena na arilne-nitroalkene
budući da alifatski nitro alkeni nisu reagirali u optimalnim reakcijskim uvjetima. Nukleofilna
komponenta koja sadrži peteročlani prsten (npr.3-metil-2-ciklopenten-1-on) je bila inaktivna
što upućuje na to da je geometrija cikličkog skeleta utjecala na selektivnost formiranja
dienaminskog intermedijera. Ostali disupstituirani β,β-nitrostireni 78 i α,α-disupstituirani
nitrostireni 81 se također mogu primijeniti u reakciji pri čemu nastaju spojevi 80 i 83 s
kvaternim stereogenim centrom (Shema 24.)
Shema 24. Stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija β-supstituiranog
cikloheksenona 75 i nitroalkena 76 39
35
6. INTRAMOLEKULSKA ORGANOKATALITIČKA STEREOSELEKTIVNA
MICHAELOVA REAKCIJA
Enantioselektivna intramolekulska Michaelova reakcija predstavlja važnu metodu za
sintezu kiralnih i cikličkih ugljikovih skeleta koji su česti motivi u prirodnim produktima. List
i suradnici40 su 2004. opisali prvu organokatalitičku stereoselektivnu Michaelovu reakciju
aldehida za sintezu kiralnih trans-disupstituiranih derivata ciklopentana i pirolidina. Unatoč
tome što je ovakva metoda sintetski korisna u ovom području nije postignut veliki napredak.
Cobb i suradnici41 su uspješno iskoristili prethodno navedenu metodologiju40 za
sintezu cikličkih γ-aminokiselina. Katalitička stereoselektivna intramolekulska Michaelova
adicija nitronata na konjugirani ester je najprije provedena korištenjem bifunkcinalnog
organskog katalizatora (tiourea s tercijarnim aminom). U ovakvoj reakciji se može koristiti
veliki broj supstrata pri čemu nastaju disupstituirani cikloheksan derivati 85. Korištenjem ove
metode mogu se dobiti i do 3 stereocentra u jednom koraku (Shema 25).
36
Shema 25. Intramolekulska stereoselektivna organokatalitička Michaelova reakcija spoja 84 41
37
7. ZAKLJUČAK
Enantioselektivnom Michaelovom reakcijom 1,3-dikarbonila i α-supstituiranih β-
nitroakrilata uz cinchona alkaloid tiourea katalizator dobiveni su odgovarajući produkti u
visokom prinosu te uz vrlo visoku enantioselektivnost. Ovakva metoda se također može
primijeniti i za sintezu derivata izoksazola koji imaju biološku i farmaceutsku primjenu, kao i
za sintezu β-aminokiselina koje su glavni strukturni motivi β-peptida te također pokazuju
određenu biološku aktivnost. 2
Na području organokatalitičke stereoselektivne Michaelove reakcije postignut je veliki
napredak kombinacijom različitih Michaelovih donora i Michaelovi akceptora.
Organokataliza je jedna od najučinkovitijih metoda za „diversity oriented“ sintezu s najvećom
primjenom u istraživanju i proizvodnji lijekova. 1
Organokatalitičke kaskadne Michaelove reakcije mogu se koristiti u sintezi
kompleksnih prirodnih produkata te biološki aktivnih spojeva pri čemu se može izbjeći
korištenje zaštitnih skupina što je jedna od bitnih prednosti ovakvih reakcija.1
38
8.POPIS LITERATURE
1.Y.Zhang, W.Wang, Catal.Sci.Tecnol. 2 (2012) 42-53.
2. H.-H.Chang, K.-T.Chu, M.-H.Chiang, J.-L.Han, Tetrahedron 73 (2017) 727-734.
3.HH.Lu, FG. Zhang , XG. Meng,SW. Duan, WJ Xiao, Org Lett. 11 (2009)
3946-3949
4. FG. Zhang , QQ. Yang. J. Xuan ,HH. Lu, SW. Duan, JR. Chen, WJ. Xiao, Org Lett.12
(2010) 5636-5639
5. G. Bencivenni, P. Galzerano, A. Mazzanti, G. Bartoli, P. Melchiorre, Proc Natl Acad
Sci U. S. A, 107 (2010) 20642-20647
6. Y . Zhong, SX . Ma, ZQ. Xu, M . Chang, R. Wang, RSC Adv. 4 (2014) 49930- 49933.
7. LA Chen, XJ Tang, JW Xi, WC Xu, L. Gong,E. Meggers, Angew Chem. 125 (2013)
14271-14275
8. JQ Weng, QM Deng, L. Wu , K. Xu,H. Wu, RR Liu, JR Gao, YX Jia, Org Lett.16(2014),
776-779.
9. K. Mori, M. Wakazawa, T. Akiyama, Chem Sci. 5 (2014), 1799-1803.
10. Y. Takemoto, Org Biomol Chem. 3 (2005) 4299 - 4306
11. S. Chen, Q. Lou, Y. Ding, S. Zhang, W. Hu, J. Zhao, Adv Synth Catal. 357 (2015) 2437-
2441.
12. E.M.O.Yeboah, S.O.Yeboah, G.S.Singh, Tetrahedron 67 (2011) 1725-1762
13. G. D. H Dijkstra., R.M. Kellogg, H. Wynberg, J.S. Svendsen, I. Marko, K.B.J. Sharpless,
Am. Chem. Soc. 111 (1998) 8069-8076
14. C.S. Cucinotta, M. Kosa, P. Melchiorre, A. Cavalli, F. L. Gervasio, Chem.dEur. J. 15
(2009) 7913-7921.
15. G. Bartoli, M. Bosco, A. Carlone, A. Cavalli, M. Locatelli, A. Mazzanti, P. Ricca,L.
Sambri, P. Melchiorre, Angew. Chem.Int.Ed, 45 (2006) 4966-4970.
16.J. Wang, W.Duan, L.Zu, W. Wang, Org. Lett. 7 (2005) 4713-4716.
17.T. Marcelli, J.H.van Maarseveen, H. Hiemstra, Angew. Chem., Int. Ed. 45 (2006)
7496-7504.
18. S. J. Connon, Chem.dEur. J. 12 (2006) 12 5418-5427.
19. S.-S. Jew, H.G. Park, Chem. Commun. (2009) 7090-7103.
39
20. V. Ramachandran, S. Madhi, L. Blanb-Berry, M.V.R. Reddy, M.J. O’Donnell,
J. Am. Chem. Soc. 127 (2005), 13450-13451.
21.M.Ashfaq, R.Tabassum, M.Mahboob Ahmad, N.A.Hassan, H.Oku, G.rivera, Med.Chem 5
(2015) 295-309
22. MP Sibi , K. Itoh K , J. Am Chem Soc 129 (2007) 8064-8065.
23. YK Chen, M. Yoshida, DW MacMillan, J Am Chem Soc 128 (2006) 9328-9329
24. J. Vesely , I. Ibrahem , R. Rios, GL Zhao, Y. Xu, A. Córdova, Tetrahedron Lett 48
(2007) 2193-2198.
25. L. Zhu, S. Y. Yu, Y. Wang, D. W. Ma, Angew. Chem., Int. Ed., 49 (2010) 4656-4660.
26. P. Galzerano, G. Bencivenni, F. Pesciaioli, A. Mazzanti,B. Giannichi, L. Sambri, G.
Bartoli, P. Melchiorre, Chem.–Eur.J.,15 (2009) 7846-7849.
27. X. Li, Z. G. Xi, S. Z. Luo, J. P. Cheng, Adv. Synth. Catal.,352 (2010) 1097-1101.
28. X. Li, S. S. Hu, Z. G. Xi, L. Zhang, S. Z. Luo, J. P. Cheng,J. Org. Chem., 75 (2010)
8697-8700.
29. M. Nielsen, C. B. Jacobsen, M. W. Paixa˜ o, N. Holub, K. A. Jřrgensen, J. Am. Chem.
Soc., 131 (2009) 10581-10586.
30. S. Cabrera, E. Reyes, J. Alema´ n, A. Milelli, S. Kobbelgaard andK. A. Jřrgensen, J. Am.
Chem. Soc., 130 (2008) 12031-12037.
31. J. Alema´ n, A. Milelli, S. Cabrera, E. Reyes and K. A. Jřrgensen,Chem.–Eur. J., 14
(2008), 10958-10966
32. M. B. Cid, S. Duce, S. Morales, E. Rodrigo, J. L. G. Ruano, Org. Lett., 12 (2010) 3586-
3589.
33. Y. Z. Liu, R. L. Cheng and P. F. Xu, J. Org. Chem., 76 (2011) 2884-2887.
34. J. F. Wang, C. Qi, Z. M. Ge, T. M. Cheng, R. T. Li, Chem. Commun., 46 (2010) 2124-
2126.
35. Y. Zhang, Y. L. Shao, H. S. Xu , W. Wang, J. Org. Chem.,76 (2011) 1472-1474.
36. Adamo, V. R. Konda, Org. Lett., 9 (2007) 303
37. A. Baschieri, L. Bernardi, A. Ricci, S. Suresh, M. F. A. Adamo, Angew. Chem., Int.
Ed.,48 (2009) 48, 9342-9506.
38. G. Bencivenni, P. Galzerano, A. Mazzanti, G. Bartoli, P. Melchiorre, Proc. Natl. Acad.
Sci. U. S. A., 107 (2010) 20642-20647.
39. S. Bertelsen, M.Marigo, S. Brandes, P. Dine´ r, K. A. Jřrgensen,, J. Am. Chem. Soc.128,
(2006) 12973-12980
40. M. T. Hechavarria Fonseca, B. List, Angew. Chem., Int. Ed., 43 (2004) 3958-3960.
40
41. W. J. Nodes, D. R. Nutt, A. M. Chippindale , A. J. A. Cobb, J. Am. Chem. Soc., 131
(2009) 16016-16017.
41
9.POPIS KRATICA
Ac- acetat
Ar- aril
Bn- benzil
Boc- tert butiloksikarbonil
Cbz-karboksibenzil
CD-cirkularni dikroizam
CIP pravilo- Cahn Ingold Prelog pravilo
DABCO- 1,4- diazabiciklo [2.2.2.] oktan
DCC- N, N'- dicikloheksilkarbodiimid
DIBAL-H- diizobutil aluminij hidrid
DCM- diklormetan
dr- diastereoselektivnost
EDC- N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilkarbodiimid
ee- enantiomerni višak
Et-etil
HOBT- hidroksibenzotriazol
m-meta
Me-metil
NMR-nuklearna magnetska rezonancija
OMe-metoksi
p- para
Ph- fenil
p-TsOH- para toluensulfonska kiselina
TBAI
TBS- tert-butildimetilsilil eter
tBu- tert-butil
TFA
THF-tetrahidrofuran
TMS- tetrametilsilan
Ts-tozil