Download - Switch pour schéma avec RAL - Etude canadienne - CHEER - Etude Montréal - EASIER - SWITCHMRK
Schéma
Objectif– Principal : non infériorité de la proportion de patients avec échec thérapeutique
à S48* (analyse en intention de traiter, non compléteur = échec), limite inférieure de l’IC 95 % de la différence = - 12,5 %, puissance de 80 % ; * les événements survenant entre S48 et S50 ont été inclus dans l’analyse
– Secondaires : échec virologique (CV confirmée > 50 c/ml), CD4, lipides à jeun, événements indésirables
Switch pour RAL 400 mg bid + poursuite des ARV
Poursuite IP/r + autres ARV
* La randomisation était stratifiée sur l’existence d’un traitement hypolipidémiant** Le délai médian avec CV indétectable était > 6 ans
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALSPIRAL
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL
Randomisation*1 : 1
Sans insu
Randomisation*1 : 1
Sans insu
VIH ≥ 18 ansSous 2 ARV + IP/r
CV < 50 c/ml > 6 mois**Naïfs de RAL
VIH ≥ 18 ansSous 2 ARV + IP/r
CV < 50 c/ml > 6 mois**Naïfs de RAL n = 140
n = 142
S48S48
Echec thérapeutique (intention de traiter)– Evénement sida
– Décès
– Echec virologique
– Arrêt du traitement de l’étude
– Retrait du consentement, perdu de vue
Echec virologique (sous traitement)– Evénement sida
– Décès
– Echec virologique sous traitement
– Les patients ayant retiré leur consentement, perdus de vue, ayant arrêté ou changé de traitement ont été censurés
Modification des lipides– Analyse en intention de traiter
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALSPIRAL
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL
RAL IP/rPatients inclus dans l’analyse d’efficacité 139 134
Femmes 19 % 28 %
INTI reçus : TDF + FTC/3TC ; ABC + 3TC/FTC 58 % ; 19 % 55 % ; 20 %
IP/r à l’inclusion : LPV/r ; ATV/r ; FPV/r43 % ; 37 % ; 11
%45 % ; 33 % ; 13
%
Patients sous leur 1er traitement 12 % 10 %
Patients avec antécédent de traitement suboptimal* 41 % 35 %
Patients avec antécédent d’échec virologique 40 % 36 %
Patients avec antécédent de traitement suboptimal ou d’échec virologique
57 % 49 %
CD4/mm3, médiane (IQR) 529 (377 - 780) 509 (369 - 726)
Traitement hypolipidémiant à l’inclusion 19 % 21 %
Arrêt avant S48, n (%) 13 (9 %) 14 (10 %)
Pour événement indésirable 3 3
Pour échec virologique 2 2
* 1 ou 2 INTI
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALSPIRAL
Caractéristiques à l’inclusion et devenir des patients
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL
Résultats : analyses d’efficacité
Absence d’échec thérapeutique
IC 95 % de la ≠= - 5,2 ; 10,6
Critère dejugementprincipal
Absence d’échec virologique
- 5,9 ; 17,6 - 11,2 ; 10,9 - 3,5 ; 7,5 - 3,9 ; 13,9 - 9,3 ; 7,6
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALSPIRAL
Antécédent d’échec virologique ou de traitement suboptimal
%
89,2 88,6 9096,9 97,2 96,4
86,6 83,189,9
95,1 93,1 96,9
0
20
40
60
80
100
139n = 134 79 65 60 69 72 58 56 64
Tous les patients
Oui Non
128 122
RAL IP/r
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL
Antécédent d’échec virologique ou de traitement suboptimal
Tous les patients
Oui Non
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALSPIRAL
Délai de survenue de l’échec thérapeutique Délai de l’échec virologique
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL
134134 131131 124124 121121 116116
139139 138138 132132 130130 124124
p = 0,4775
Semaines
0,6
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
0,7
0,8
0,9
1
0
RAL IP/r
134134 122122 119119 119119 116116
139139 128128 126126 125125 124124
p = 0,46020.6
4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48
0.7
0.8
0.9
1
0Semaines
p < 0,0001
p < 0,0001
p < 0,001
p < 0,0001p <0,05
- 22,09
- 11,18
- 6,49
- 3,17- 4,85
4,72
1,822,96
5,84
- 1,28
-20
-15
-10
-5
0
5
10Triglycérides Cholestérol
totalLDL
cholestérolHDL
cholestérolRapport
CT:HDL-C
Modifications moyennes (%) des paramères lipidiques entre J0 et S48
%
A J0, la médiane du cholestérol total (CT) était de 198 mg/dl, 15 % des patients avaient un CT > 240 mg/dl, 12 % un LDL-C > 160 mg/dl, 40 % des triglycérides > 200 mg/dl
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707SPIRALSPIRAL
-25
RAL IP/r
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707
A S48, significativement moins de patients avaient des triglycérides > 200 mg/dl ou un cholestérol total > 240 mg/dl dans le groupe RAL, comparé au groupe IP/r : respectivement 14,6 % vs 28,9 % et 3,7 % vs 17,2 %
Les différences dans les modifications du cholestérol total et des triglycérides chez les patients randomisés sous RAL étaient significatives lorsqu’il s’agissait d’un switch du LPV/r mais pas de l’ATV/r
Il n’y avait pas de différence dans l’incidence globale des événements indésirables entre les 2 groupes
L’incidence des événements indésirables graves et celle des événements conduisant à l’arrêt du traitement étaient faibles et similaires dans les 2 groupes
SPIRALSPIRAL
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL
Martinez E, AIDS 2010;24:1697-1707
Conclusions– Chez les adultes infectés par le VIH avec une charge
virale indétectable (< 50 c/ml) de manière prolongée sous traitement ARV comportant un IP/r, le switch de l’IP/r pour le raltégravir entraîne
• Une efficacité non inférieure• Et un meilleur profil lipidique
SPIRALSPIRAL
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL
Biomarqueurs cardiovasculaires : différence médiane (IC 95 %) dans le pourcentage de modification entre J0 et S48, RAL (n = 119) - IP/r (n = 114)
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL
SPIRALSPIRAL
Marqueurs inflammatoiresMarqueurs inflammatoires DysfonctionendothélialeDysfonctionendothéliale
Résistanceinsuline
Résistanceinsuline
Hyper-coagulabilité
Hyper-coagulabilité
-70
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
MCP
-1
CRPu
s
OPG
IL-6 IL-1
0
TNF-
ICAM
-1
VCAM
-1
Séle
ctine
-E
Séle
ctine
-P
Adip
onec
tine
Insu
line
D-d
imèr
es
%
Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26
Corrélations entre ∆ biomarqueurs et ∆ lipides
Conclusion– Le changement d’un IP/r pour RAL a entrainé non seulement des modifications
significatives des lipides mais également des modifications significatives de plusieurs marqueurs cardiovasculaires associés avec l’inflammation, la résistance à l’insuline et l’hypercoagulabilité
– Les corrélations entre modifications des biomarqueurs et celle des lipides étaient peu nombreuses et faibles, suggérant que les diminutions des biomarqueurs étaient indépendantes de celles des lipides
SPIRALSPIRAL
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RAL
∆ Triglycérides ∆ Cholestérol total ∆ LDL cholestérol ∆ HDL cholestérol
∆ CRPus - - 0,2415 (p = 0,0016) -
∆ MCP-1 - 0,1608 (p = 0,032) 0,1608 (p = 0,032) 0,1807 (p = 0,0202)
∆ Insuline 0,2842 (p = 0,0001)
- 0,2125 (p = 0,004) - -
Pas de corrélation entre ∆ OPG, ∆ IL-6, ∆ IL-10, ∆ TNF-alpha, ∆ ICAM-1, ∆ VCAM-1, ∆ Sélectine-E, ∆ Sélectine-P, ∆ Adiponectine, ∆ D-dimères et les différents ∆ pour les
lipides
Martinez E, AIDS 2012;26:2315-26
Données exprimées sous forme du rhô de Spearman (p)
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RALSous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle) Procédures à J0 et S48
– DEXA corps entier, vertèbres lombaires et hanche– Scanner abdominal (coupe unique épaisse 5 mm, niveau L4)– Protocole standardisé réalisé par un seul radiologue ne connaissant
pas le traitement du patient
Critères de jugement– Principal : modification surface (cm2) graisse abdominale viscérale
(GAV)– Secondaires : modifications graisse membres, graisse tronc, graisse
totale, surface graisse abdominale totale (GAT), surface graisse abdominale sous-cutanée (GAS), rapport GAS/GAV, modifications densité minérale osseuse et T scores du corps entier, des vertèbres (L1-L4) et de la hanche (tête fémorale, et hanche totale)
Curran A, AIDS 2012;26:475-81SPIRALSPIRAL
RAL IP/rPatients inclus dans la sous-étude SPIRAL-LIP, n 39 35
Femme 20 % 31 %
INTI associé : TDF ; ABC ; ZDV 62 % ; 33 % ; 3 % 69 % ; 23 % ; 17
%
IP/r avant l’inclusion : LPV/r ; ATV/r ; FPV/r 43 % ; 51 % ; 3 % 46 % ; 34 % ; 0 %
Durée sous IP/r, mois (médiane) 35,7 30
Co-infection VHC 28 % 17 %
Poids, kg (médiane) 70 68,5
IMC, kg/m2 (médiane) 23,4 23,6
Caracactéristiques à l’inclusion des 74 patients
SPIRALSPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RALSous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle)
RAL IP/r Différence* (IQR) IP/r vs RAL
Scanner abdomenGAV (cm2) 10,9 20,7 (p = 0,002) 11,4 (- 9,5 ; 38,2)
GAV (%) 12,8 11,9 1,6 (- 1,4 ; 1,9)
GAT (cm2) 3,7 21,4 (p = 0,013) 10,9 (- 22,8 ; 44,8)
GAT (cm2) - 3,2 5,1 2,1 (-18,0 ; 18,5)
GAS (%) - 1,9 3,6 - 1,1 (- 4,1 ; 1,9)
GAS/GAV - 0,25 - 0,11 - 0,15 (-0,66 ; 0,15)
DEXAGraisse périphérique (g) 32 171 85 (- 383 ; 795)
Graisse tronc (g) - 28 382 323 (- 988 ; 1768)
Graisse totale (g) - 389 307 293 (- 1304 ; 2816)
Graisse périphérique/totale 0 - 0,02 - 0,01 (- 0,05 ; 0,05)
Répartition graisse (modification médiane entre l’inclusion et S48)
* p non significatif pour toutes les mesures
SPIRALSPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RALSous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle)
382RAL IP/r
21,4
3,7 3,6
11,912,8
10,9
20,7
5,1
-3,2 -1,9-0,11 -0,25
171
32
- 28
307
-389
-0,02
0
cm2
%
GAT GAS GAV GAVGAS GAS/GAV
%
Graissecuisse
Graissetronc
Graissetotale
RapportCuisse/
tronc
g
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RALSous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle)
Valeurs médianesToutes Ies différences IP/r vs RAL sont non significatives
Curran A, AIDS 2012;64:475-81SPIRALSPIRAL
GAT : Graisse abdominale totaleGAV : Graisse abdominale viscéraleGAS : Graisse abdominale sous-cutanée
RAL IP/r Différence (IQR) IP/r vs RAL p
DEXA scan
DMO totale (g/cm2) 0,01 (p = 0,002) 0 0,01 (- 0,01 ; 0,02) 0,079
DMO tête fémur (g/cm2) 0 - 0,01 0,01 (- 0,02 ; 0,02) 0,032
T score tête fémur 0,04 - 0,10 0,01 (- 0,18 ; 0,18) 0,016
DMO hanche totale (g/cm2) 0,01 (p = 0,015) 0 0,01 (- 0,01 ; 0,02) ns
T score hanche totale 0,12 (p = 0,004) 0,01 0,11 (- 0,05 ; 0,20) ns
DMO L1-L4 (g/cm2) 0 0,02 0 (- 0,02 ; 0,04) ns
T score L1-L4 0,03 0,10 0,09 (- 0,11 ; 0,31) ns
Composition osseuse (modification médiane entre l’inclusion et S48)
DMO : Densité Minérale Osseuse
Pas de différences significatives de DMO et de T scores dans chacun des 2 groupes, après ajustement sur l’utilisation concomitante de TDF
SPIRALSPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RALSous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle)
Conclusion– Malgré l’absence de modifications significatives dans la graisse
corporelle entre les 2 groupes, le maintien d’un traitement avec IP/r est associé avec une augmentation significative de la graisse abdominale viscérale et totale
– Le switch pour RAL a entrainé une augmentation significative de la densité minérale osseuse de la tête fémorale (par rapport au maintien IP/r)
SPIRALSPIRAL Curran A, AIDS 2012;26:475-81
Etude SPIRAL : switch IP/r pour RALSous-étude SPIRAL-LIP (composition corporelle)
Etude SPIRAL : comparaison ABC/3TC vs TDF/FTC
Martinez E, AIDS Res Hum Retroviruses. 2013 Feb;29(2):235-41
Dans le groupe RAL, la diminution des triglycérides et l’augmentation du HDL cholestérol à S48 avaient tendance à être plus marquées sous ABC/3TC que sous TDF/FTC
Les différences dans le rapport cholestérol total/HDL cholestérol entre les 2 associations d’INTI avaient tendance à être plus élevées dans le groupe RAL bien que les différences à S48 n’étaient pas significatives
Switch pour RAL Poursuite IP/r
INTI ABC/3TC(n = 27)
TDF/FTC(n = 73)
ABC/3TC(n = 27)
TDF/FTC(n = 70)
Echec du traitement* 3 (11,1 %) 8 (11 %) 4 (14,8 %) 12 (17,1 %)
Echec virologique(ARN VIH-1 confirmé > 50 c/ml)
1 (3,7 %) 3 (4,1 %) 2 (7,4 %) 4 (5,7 %)
Arrêt pour événement indésirable 0 0 04
(baisse DFG, n = 3), baisse DMO, n = 1)
* Echec du traitement : échec virologique, arrêt INTI pour événement indésirable, retrait consentement,perdu de vue
SPIRALSPIRAL
SPIRAL-MET : sous-étude sur les sous-classes de LDL et l’activité lipoprotéine-phospholipase A2
81 patients, groupe IP/r (n = 41), groupe RAL (n = 40)
Evaluation à l’inclusion et à S48 :– Taille des LDL et phénotype :
• Phénotype A : taille LDL > 26,8 nm avec prédominance des sous-fractions larges, flottantes
• Phénotype intermédiaire : taille LDL = 26,0-26,8 nm
• Phénotype B : taille LDL < 26,0 nm avec prédominance des sous-fractions petites, denses
– Activité totale phosholipase A2 associée aux lipoprotéines (Lp-PLA2)– Proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9)– Paramètres lipidiques standard– Insuline, peptide C, index HOMA– Evaluation du risque cardiovasculaire (équation Framingham)
Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7SPIRALSPIRAL
RAL (n = 40) IP/r (n = 41)Age, années (médiane) 44 43
Femme 15 % 51 % ; 22 %
INTI associés : TDF/FT ; ABC/3TC 43 % ; 35 % 74 %
IP/r à l’inclusion : LPV/r ; ATV/r ; FPV/r 43 % ; 38 % ; 10 % 37 % ; 39 % ; 12 %
Durée sous IP/r en cours, mois (médiane) 35,7 30
Poids, kg (médiane) 73 71
IMC, kg/m2 (médiane) 24,5 24,4
Estimation du risque cardiovasculaire (Framingham) 7,42 8,27
Traitement hypo-lipidémiant 17,5 % 22,8 %
Caractéristiques à l’inclusion
Les paramètres lipidiques n’étaient pas significativement différents entre les groupes, sauf pour APoB, plus bas dans le bras RAL (p = 0,035)
Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7
SPIRAL-MET
SPIRALSPIRAL
Résultats – Insuline, tour de taille
• Différence significative pour le taux d’insuline entre les 2 bras, en faveur de RAL à S48 (p = 0,020)
• Diminution index HOMA dans le groupe RAL (0,6 mU/l x mmol/l ; p = 0,032) à S48, pas de modification dans le bras IP/r
• A S48, augmentation du tour de taille (3,95 cm ; p = 0,004) et du rapport hanche/taille (0,01 ; p = 0,022) dans le bras IP/r, pas de changement dans le groupe RAL
– Pas de modification du nombre de patients sous hypolipidémiant
– Evaluation du risque cardiovasculaire à S48• Augmentation dans le bras IP/r (0,8 % ; p = 0,032)• Pas de modification dans le bras RAL• Pas de différence entre les bras à S48• Augmentation significative de la TA systolique (+ 5 mm Hg) et diastolique
(+ 8,5 mm Hg) dans le bras RAL, pas de modification dans le groupe IP/r
Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7
SPIRAL-MET
SPIRALSPIRAL
Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7
0,6
0,06
-0,81
0,07
-0,36
-0,04-0,11
0,10
-0,71
0,05
-0,49
0,29
-0,32
-0,01
-0,12
-0,04
-0,11
0,03
0,,11
0,4
0,2
0,0
-0,2
-0,4
-0,6
-0,8
-1,0
0,15
0,10
0,05
0,00
-0,05
-0,10
-0,15
-0,20
-0,25
< 0,001 0,023 0,108 < 0,001 < 0,001 0,026 0,004 < 0,001 0,073
IP/r (n = 41) RAL (n = 40)
Mo
dif
ica
tio
n m
éd
ian
e,
mm
ol/
l (S
48
– i
nc
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)
Mo
dif
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g/l
(S
48
– i
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lus
ion
)
TC LDL-c HDL-c Non-HDL-c TG TC/HDL-c Apo A1 Apo B Apo A1/Apo B
SPIRAL-MET : modification médiane des lipides à S48
p
SPIRALSPIRAL
Phénotype A : LDL larges & en faible densité en esters de cholestérol (non athérogène)
Phénotype B : LDL petites & en haute densité en esters de cholestérol (athérogène)
Saumoy M, Atherosclerosis 2012;225:200-7
100
80
60
40
20
0
A Intermédiaire B
Inclusion S48 Inclusion S48 Inclusion S48Groupe 1 (n = 21)** Groupe 2 (n = 19) RAL (n = 40)
Groupe 1 : LPV/r, FPV/r
Groupe 2 : ATV/r, SQV/r
0,439*
0,088*< 0,001*
* Test d’homogénéité pour comparer les propositions à l’inclusion et à S48 dans chaque groupe** Différence statistiquement significative entre LPV et RAL à S48 (test Chi-2 de Pearson)
SPIRAL-MET : modification médiane dans la répartition des phénotypes LDL-c à S48
SPIRALSPIRAL
Phénotype LDLc%
SPIRAL : sous-étude sur la fonction endothéliale
35 patients, IP/r (n = 16), RAL (n = 19)
Fonction endothéliale évaluée par dilatation flux-médiée (DFM) de l’artère brachiale à l’inclusion, à S24 et S48
Le cholestérol total, le LDL-c, et les triglycérides diminuent à S16 et S32 dans le bras RAL, pas de modification dans le bras IP/r
Le taux de triglycéride était significativement plus bas dans le bras RAL que dans le bras IP/r, à S16, S32 et S48
Pas de modification significative à S24 et S48 de la DFM au sein de chaque groupe ni entre les 2 groupes. L’ajustement sur le diamètre artériel à l’inclusion ne modifie pas les différences de la DFM
– La DFM avec des valeurs médianes normales à l’inclusion (> 5 %) et l’effectif limité ont pu rendre difficile la détection d’un éventuel effet de RAL ou de différences cliniquement pertinentes
SPIRALSPIRAL Masia M, JAC 2013; 68:409-413