![Page 2: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/2.jpg)
A véralvadás alapjai
Nem károsodott endothel – antitrombogén tulajdonságú
Az érfal sérülése a következő eseménysort váltja ki:
• vazospazmus
• vérlemezke adhézió és aggregáció – fehér thrombus
• a vér alvadása (koaguláció) – vörös thrombus
• fibrinolízis
• sejtproliferáció, repair mechanizmusok
![Page 3: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/3.jpg)
A trombus keletkezése
vérlemezke
fibrin
szöveti faktor
vérlemezke +
szöveti faktor
vérlemezke +
fibrin
vérlemezke +
fibrin + szöveti
faktor
Furie B, Furie BC. Thrombus formation in vivo. J Clin Invest. 2005
![Page 4: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/4.jpg)
THROMBOEMBOLIÁS
ÁLLAPOTOKBAN
HASZNÁLT GYÓGYSZEREK
• Vérlemezkegátlók
• Antikoagulánsok
• Fibrinolítikumok
![Page 5: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/5.jpg)
Vérlemezkegátló
gyógyszerek
![Page 6: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/6.jpg)
Thrombocyták
A nyugalomban levő keringő thrombocyták – kis, korong
alakú, sejtmag nélküli sejtek
Az érfal sérülése – vérlemezke adhézió, aktiváció, aggregáció
kollagén kontaktus – a vérlemezkék adhéziója a felszínhez
glycoprotein Ib/IX - vWF, fibronectin, vitronectin, thrombospondin
aktiváció
release reakció (pl. ADP, szerotonin)
nyúlványok (felszín megnő)
thromboxán A2 szintézis
![Page 7: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/7.jpg)
A thrombocyták aktivátorai
kollagén-kontaktus
felszíni G-protein kapcsolt receptorok
agonistái
trombin (PAR-1 receptor)
ADP (P2Y1 and P2Y12 receptorok)
szerotonin (5-HT2A receptor)
adrenalin (2 receptor)
Eicosanoidok szerepe: tromboxán A2 prosztaciklin
Vérlemezke aggregáció
GP IIb/IIIa receptor – fibrinogént és egyéb
ún. RGD fehérjéket köt (-Arg-Gly-Asp
pl. vWF, vitronectin) – azok hidakat
képeznek a thrombocyták között
![Page 8: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/8.jpg)
Vérlemezke adhézió, aktiváció és aggregáció
![Page 9: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/9.jpg)
A vérlemezkegátló hatás mechanizmusa
• A thromboxán A2 szintézis gátlása
acetilszalicilsav
• A felszíni P2Y12 receptorok antagonizmusa
ticlopidin, clopidogrel, prasugrel
• PAR-1 (trombin) receptorok antagonizmusa
vorapaxar
• A felszíni GP IIb/IIIa receptorok gátlása
abciximab, eptifibatid, tirofiban
• Foszfodiészteráz gátlók
dipyridamol, cilostazol
A vérlemezkegátló szerek kizárólag artériás thromboembóliás
kórállapotokban használhatók
![Page 10: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/10.jpg)
![Page 11: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/11.jpg)
Charles Frederic Gerhardt 1853 -
acetilszalicilsav szintézise
Felix Hoffmann 1897 - acetilszalicilsav
„újrafelfedezése”
forgalmazása Aspirin néven
(a név eredete „A" acetil
„spir" spiraea ulmaria (a növény,
amelyből akkoriban a szalicilsavat nyerték)
„in” a hatóanyagoknak akkoriban adott végződés)
fűzfa (Salix alba)
Filipendula (spiraea)
ulmaria - legyezőfű
![Page 12: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/12.jpg)
1980-as évek - Az aspirin alkalmazásának jóváhagyása szívinfarktus
szekunder prevenciójára, és instabil angina kezelésére.
Később további thrombocitagátló indikációk megjelenése (pl. TIA, stroke).
![Page 13: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/13.jpg)
Acetilszalicilsav
Klasszikus inikációk: fájdalom-
és lázcsillapítás, gyulladásgátlás
A COX enzim irreverzibilis gátlója
• mind a tromboxán A2 mind a prosztaciklin szintézisét gátolja
• a prosztaciklin/ tromboxán A2 arány a prosztaciklin javára tolódik el
→ a vérlemezke aggregáció gátlása
• a tromboxán A2 a thrombocitákból származik – nem képesek új enzim szintézisére –
a gátló hatás kumulálódik;
a prosztaciklin az endothelsejtek terméke – folyamatosan új enzimeket szintetizálnak,
a gátló hatás részben kompenzálódik
• first pass átalakulás a májban (reverzibilis gátló szalicilsavvá) → lassan felszívódó
orális aspirin kis adagja (~100 mg/nap) tartósan aspirin jelenlétet eredményez a v.
portaeban,
míg a szisztémás keringésben, ilyen adagolási séma esetén inkább csak szalicilsav
jelenik meg
• aspirin kis adagjai erősebben gátolják a COX-1 enzimet (tromboxán A2 szintézist),
mint a COX-2-t (jelentősebb szerep a prosztaciklin szintézisben)
![Page 14: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/14.jpg)
Acetilszalicilsav
Farmakokinetika
jó felszívódás
kis mennyiségek jelentős first pass metabolizmusa → szalicilsav
nagyfokú plazma fehérje kötés
metabolizmus a májban
Indikációk
artériás thromboembóliás események profilaxisa (kezelése)
– akut esetben telítő adag (250-500mg), aztán ~100 mg/day
pl. instabil angina pectoris, szívinfarktus, cerebrovaszkuláris
keringési zavarok (ischémiás stroke) stb.
Mellékhatások
vérzés, fekély, stb.
![Page 15: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/15.jpg)
P2Y12 receptor antagonisták
Thienopyridinek:
ticlopidin, clopidogrel, prasugrel
• nem-kompetitív antagonisták a
vérlemezke ADP receptorán
• prodrug-ok, a májban aktiválódnak
• jó felszívódás, nagyfokú fehérje kötés
• más vérlemezkegátlókkal
additív szinergista hatás
• indikációk: kardio- és cerebrovaszkuláris
keringési zavarok (az aspirinhez hasonlóan)
![Page 16: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/16.jpg)
P2Y12 receptor antagonisták
ticlopidin, clopidogrel, prasugrel
• toxicitás: gasztrointesztinális zavarok, vérzés,
ritkán leuko- és thrombocytopenia (elsősorban a ticlopidin esetében →
rendszeres vérképellenőrzés az első 3 hónapban)
• a clopidogrel és a prasugrel kevesebb mellékhatást okoz,
különösen a hematológiai problémák ritkábbak → vérképellenőrzés
nem szükséges
• interakciók: CYP2C19 inhibitorok (pl. omeprazol, fluoxetin, fluconazol)
gátolják a clopidogrel átalakítását a májban aktív hatóanyaggá
Ticagrelor (orális), cangrelor (iv)
reverzibilis antagonisták, nem kell aktiválódniuk, gyorsan kialakuló hatás
Aspirinnel kombinálva:
cangrelor – iv. perkután coronaria intervenció,
ticagrelor – orálisan atériás thromboembóliás események megelőzésére
Mh: vérzés veszélye
![Page 17: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/17.jpg)
PAR-1 antagonisták
Vorapaxar
• orálisan adható
• trombin receptor antagonista
• indikációk: szívinfarktus (szekunder profilaxis), perifériás art.
thromb. (aspirinnel kombinálva)
• mh: vérzés
• metabolizmus: máj (CYP3A – interakciók)
• 2016-ban az USA-ban, majd 2017 júniusában Európában a gyártó
kérésére a forgalomba hozatali engedélye megszűnt (hatásosság
problémák?, vérzéses szövődmények?)
![Page 18: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/18.jpg)
GP IIb/IIIa receptor antagonistákAbciximab
• a IIb/IIIa komplex elleni monoklonális antitest, nagy affinitású,
irreverzibilis antagonista; kötődik az endothel sejtekhez és a vitronectin
receptorokhoz is
• csak i.v. hatékony, a metabolikus felezési ideje rövid (30 perc),
a biológiai felezési ideje (hatástartama) azonban 18-24 óra
• indikációk: elsősorban PTCA
• toxicitás: vérzés (súlyosabb – 4%), thrombocytopenia (0,5-2%),
vérnyomásesés, bradycardia, hányinger, hányás; súlyos vérzés
thrombocyta transzfúziót igényelhet (a hosszú hatástartam miatt)
Szintetikus, kompetitív antagonisták
• csak i.v. hatékonyak, rövidebb hatástartam (2-4 óra), szelektívebb hatás
a thrombocytákra
• eptifibatid: ciklikus heptapeptid, a fibrinogén karboxi terminális
analógja
• tirofiban: kisebb, nem peptid molekula
![Page 19: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/19.jpg)
Dipyridamol
• vasodilatátor és a vérlemezke funkció gátlója
• lehetséges hatásmódja
foszfodiészteráz gátlás
adenozin uptake gátlás
• önmagában nincs (ill. ha van, nagyon csekély) kedvező hatása
• warfarinnal kombinálva műbillentyű beültetés után a
thromboemboliás események primér profilaxisára esetleg szóba jöhet
• i.v. alkalmazása, nagy i.v. adagjai kerülendők - „steal effektust”
okozhat, anginát provokálhat
Újabb foszfodiészteráz gátló: cilostazol – claudicatio intermittens
terápiája
![Page 20: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/20.jpg)
Antikoagulánsok
![Page 21: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/21.jpg)
A koagulációs kaszkádFibrinogénnek oldhatatlan fibrinné történő alakítása
• Szerin proteázok által katalizált limitált proteolítikus lépések kaszkád-
szerű folyamatsora
![Page 22: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/22.jpg)
A koagulációs kaszkád
![Page 23: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/23.jpg)
Antikoagulánsok – A véralvadási kaszkád gátlói
Hatásmód
1. Kötődés a véralvadási faktorokhoz, és azok
inaktiválása – inaktiváló típusú antikoagulánsok(jellemzően csak parenterálisan hatékony vegyületek)
• vagy egy inaktiváló komplex részeként
heparin, heparinoidok
• vagy direkt módon
hirudin, bivalirudin, argatroban,
orálisan adható új szerek (NOAK): pl. dabigatran, rivaroxaban
2. A faktorok szintézisének a gátlása, ami funkcio-
nálisan inaktív faktorok szintézisét eredményezi –
szintézisgátló antikoagulánsok
kumarinok, pl. warfarin (orális antikoagulánsok)
![Page 24: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/24.jpg)
ηπαρ
Jay McLean, 1915-1916
cephalin, heparphosphatid - 1916
William Howell, 1918
heparin - 1918
![Page 25: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/25.jpg)
Heparin• Szulfatált mukopoliszacharidok heterogén keveréke, egy negatív töltésű
glükózaminoglikán (5-30 kD)
• A természetes, nem frakcionált heparinból (UFH) kis molekulasúlyú
heparin (LMWH) készítményeket (1-10 kD) lehet izolálni
• A heparint a hízósejtek termelik, in vivo kicsi a szerepe – fontosabb
lehet az endothelsejtek által termelt heparin-szerű vegyület, a heparán
szulfát
• A heparin funkcionális egysége egy pentaszacharid, amely az
antitrombin III-hoz kötődik, és annak aktivitását 1000-szeresére növeli.
• Az antitrombin III egy (szerin proteáz inhibitor), amely a trombint és a
Xa faktort (valamint egyéb faktorokat, pl. IXa) inaktiválja
![Page 26: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/26.jpg)
• A 18 monosaccharid egységnél
hosszabb heparin láncok (jellemző az
UFH-ra) mind a thrombint, mind a Xa
faktort inaktiválják (1:1)
• A 18 monosaccharid egységnél
rövidebb láncok (jellemző az LMWH-ra)
elsősorban Xa faktort inaktiválják
(trombinhoz viszonyítva az arány 2-4:1)
Heparin
![Page 27: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/27.jpg)
A heparin farmakokinetikája
• rossz felszívódás – csak parenterálisan alkalmazható (i.v. vagy s.c.)
• s.c. alkalmazás esetén
• az UFH kb. 30%-a szívódik fel, és a biológiai hasznosulás bizonytalan
• az LMWH-k biológiai hasznosulása magas (>90%) és stabil
• eloszlás
• UFH – kötődés az endothelhez, macrophagokhoz, plazmafehérjékhez
→ a kezelés kezdetén először ezeket a kötőhelyeket szaturálni kell, és
hasonlóan, az elimináció is bonyolultabb lesz
• LMWH – nem kötődik jelentős mértékben a fenti kötőhelyekhez –
kiszámíthatóbb dózis-hatás összefüggés és elimináció
• sem az UFH sem az LMWH-k nem mennek át a placentán
• elimináció
• UFH – 60-90 perces felezési idő
• LMWH-k – hosszabb (2-4 órás) felezési idő
![Page 28: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/28.jpg)
Az UFH klinikai alkalmazása
• mélyvénás thrombosis, akut tüdőembólia, artériás embolizáció kezelése
• posztoperatív vénás thrombosisiok és visszatérő thromboembóliák
prophylaxisa
• szívinfarktus (thrombolízist követően, vagy anélkül), és instabil angina
kezelése
• antikoaguláns terápia a terhesség alatt (ha szükséges)
• extracorporális keringés
• adagolás
• profilaktikusan – általában 2-3x5000-7500 NE s.c vagy 5-7 NE/kg/h
i.v. inf.
• akut terápia – általában 5000 NE kezdő bolus i.v., majd 1000-1500
NE/h i.v. inf.
• nem megbízható farmakokinetika → a hatást monitorozni kell, az aPTI
mérésével (a kontroll 1,5-2,5-szeresére kell megnyúlnia)
![Page 29: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/29.jpg)
• enoxaparin, certoparin, dalteparin, ardeparin, nadroparin, reviparin,
tinzaparin
• a különböző LMWH készítmények nem azonosak (összetétel, pontos
farmakokinetikai jellemzők, stb.)
• az indikációk az UFH-hoz hasonlóak, masszív embolizáció esetén
inkább UFH-t adunk (legalábbis kezdetben), megelőzésre viszont ma már
szinte kizárólag LMWH-t
• adagolás
• profilaktikus alkalmazás – általában 2500-5000 NE egyszer naponta
• akut kezelés – általában 175-200 NE/kg s.c. 1x vagy 2x naponta
• az LMWH-k az aPTI-t nem nyújtják meg, így hatásuk ezen a módon nem
monitorozható, de erre általában nincs is szükség a megbízhatóbb
farmakokinetikájuk miatt (ha mégis szükség van rá, pl. veseelégtelenség
esetén – anti-Xa assay)
Az LMWH-k klinikai alkalmazása
![Page 30: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/30.jpg)
• vérzés (súlyosabb vérzés – 3-6%, halálos vérzés <1%)
az i.v. terápia nagyobb vérzésveszéllyel jár
• heparin által indukált thrombocytopenia (HIT)
I. típus – 5-10% - reverzibilis, átmeneti
(általában a kezelés első 4 napján)
II. típus – 0,5-3% - rendkívül veszélyes (20-30%-ban halálos),
antitest-mediált vérlemezke aggregáció → paradox módon a
klinikai képet a thromboembóliás események uralják
• ritkán: hajhullás, allergia, enyhe transzamináz emelkedés,
nagy adagok – csökkent aldoszteron szintézis,
tartós (3-6 hónap), nagy dózisú kezelés – osteoporosis gyakorisága nő
• a legtöbb mellékhatás ritkább az LMWH-k használata esetén
A heparin nemkívánatos hatásai
![Page 31: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/31.jpg)
• protamin szulfát
• lazac spermából izolálták
• erősen bázikus protein, a savanyú heparin a vérben semlegesíti
(az LMWH-t csak részben és nagyobb adagban)
A heparin hatásának a felfüggesztése
A II. típusú HIT
keletkezési
mechanizmusa
![Page 32: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/32.jpg)
Fondaparinux
• a „legkisebb LMWH”
• szintetikus pentaszacharid, a heparin antitrombin III kötő egységének az
analógja
• csak a Xa faktort inaktiválja
• csak parenterálisan használható, s.c. - 100% biológiai hasznosulás,
t1/2:15-17h
• fő indikációja a mélyvénás thrombosis lehet, nem okoz II. típusú HIT-et,
de vérzést okozhat, és protaminnal nem antagonizálható
![Page 33: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/33.jpg)
Heparinoidok
Danaparoid
• heparán szulfát (84%), dermatán szulfát (12%) és chondroitin szulfátok
keveréke
• elsősorban a Xa faktort inaktiválja (az antitrombin III hatását fokozva)
• csak parenterálisan használható, s.c. - 100% biológiai hasznosulás,
t1/2:25h
• II. típusú HIT esetén használatos
• legfontosabb veszélye a vérzés, protaminnal nem antagonizálható
![Page 34: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/34.jpg)
Direkt trombin inhibitorok
Hirudin
• az orvosi piócából
(Hirudo medicinalis) származik
• recombináns analógja: desirudin
• direkt módon a trombinhoz kötődik, és azt irreverzibilisen inaktiválja
• csak parenterálisan használható (s.c. - 100% biológiai hasznosulás)
• a vesén keresztül ürül, t1/2 1-1,5h (veseelégtelenség esetén jóval
hosszabb!)
• indikáció: antikoaguláns hatás biztosítása II. típusú HIT esetén
• hatásának monitorozása: aPTI (a kontroll 1,5-3-szorosa legyen)
• komplikáció: vérzés
• ellenszere nincs
![Page 35: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/35.jpg)
Direkt faktor inhibitorok
Bivalirudin
• szintetikus, hirudin-szerű vegyület (direkt thrombin inhibitor)
• gyorsabban kialakuló és rövidebb tartamú hatás (a hirudinhoz képest)
• csak i.v. alkalmazható - percutan coronaria interventión (PCI) áteső felnőtt
betegek esetén antikoagulánsként ; instabil anginában, ST-elevációval nem
járó myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél tervezett beavatkozás
előtt
• eliminációja nagyrészt független a vesétől
Argatroban
• szintetikus direkt trombin inhibitor
• rövid felezési idő, a vesétől független, a máj állapotától függő elimináció
• csak i.v. használható, antikoaguláns hatás biztosítására II. típusú HIT esetén
![Page 36: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/36.jpg)
Direkt / új orális antikoagulánsok
(DOAC, NOAC)
Dabigatran etexilát – direkt trombin gátló
• orálisan hatékony (1-2x/nap), prodrug
• indikáció: vénás thromboemb. prevenciója orthopédiai műtéteknél (csípő, térdpr.)
• ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest – specifikus dabigatrán-ellenszer)
Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban, Betrixaban – direkt Xa gátlók
• orálisan hatékonyak (napi 2x)
• indikáció:
• Rivaroxaban – akut koronária szindr. után thrombotikus események megelőzése
• Apixaban, Edoxaban
- stroke és a sziszt. embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban,
- mélyvénás thrombosis, pulmonalis embolia kezelése, kiújulásának megelőzése;
- (csak apixaban): vénás thromboemb. megelőzése csípő- vagy térdprotézis műtét után
• lehetséges ellenszerek (klinikai fejlesztés alatt):
Adexanet-alfa (Xa faktor rekombinás analógja) – csak Xa-gátlók ellen
Ciraparantag – köti a Xa-gátlókat, dabigatránt, heparint
![Page 37: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/37.jpg)
A faktorok szintézisét gátló antikoagulánsok
![Page 38: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/38.jpg)
A faktorok szintézisét gátló antikoagulánsok
![Page 39: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/39.jpg)
A faktorok szintézisét gátló antikoagulánsok
![Page 40: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/40.jpg)
A véralvadási faktorok szintézisét gátló
antikoagulánsok: kumarinok
• a XIX. század végén az USA
északi államaiban és Kanadában
fehér somkórót kezdtek használni
a szarvasmarhák takarmányozására
• 1924 - jelentések a szarvasmarhák
rejtélyes betegségéről, elhullásáról
• az állatok belső vérzései, oka a
nem helyesen erjesztett (rothadó) silótakarmány
• 1939 – azonosították a vérzést okozó vegyületet:
dicoumarol (egy kumarin származék)
• a kumarinokat parkányirtóként kezdték használni
• 1948 – a warfarint (a név eredete: Wisconsin Alumni
Research Foundation-é a szabadalom + kumarin)
bevezették patkányirtóként
• 1951 óta – warfarin a humán terápiában
![Page 41: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/41.jpg)
A kumarinok kémiája
4-OH-kumarin származékok – azonos hatásmód, különbségek csak a
hatékonyságban és a hatástartamban (farmakokinetikában)
![Page 42: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/42.jpg)
A kumarinok hatásmódja• bizonyos véralvadási faktorok
(II, VII, IX, X és protein C) teljes
értékű szintéziséhez a májban
szükséges egy végső, pozícióban
történő karboxiláció a faktorok
glutamát oldalláncain
• (a Ca2+-hoz és így a foszfolipidekhez
történő kötődéshez nélkülözhetetlen)
• a -karboxiláció a redukált K
vitamin (hidrokinon forma)
epoxid formává történő
oxidációjához kapcsolt
• a kumarinok blokkolják a K vitamin
epoxid reduktázt, és így a vitamin vissza-
alakulását hidrokinon formába →
funkcionálisan inaktív alvadási faktorok
képződnek
→ 8-12 órás latencia az antikoaguláns hatás kialakulásakor
→ hatásuk K vitaminnal antagonizálható (ugyancsak több órás latenciával)
![Page 43: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/43.jpg)
A kumarinok farmakokinetikája
• jó felszívódás a bélből (közel 100%) → orális antikoagulánsok
• 90-99% albumin kötődés a plazmában
• átjutnak a placentán, a warfarin kivételével megjelennek az
anyatejben
• a májban metabolizálódnak (glükuronid konjugáció a fő lépés)
• elsősorban a vizelettel ürülnek, kisebb részben az epével
• felezési idő – jelentős egyéni variabilitás
acenocoumarol 9-24h
warfarin 25-60h (általában 40h körül)
phenprocoumon 130-160h
![Page 44: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/44.jpg)
A kumarinok klinikai alkalmazása
• jellemző alkalmazás: a heparin terápia folytatása, a thromboemboliás
események profilaxisa
• dózis
warfarin 2-10 mg
acenocumarol 1-12 mg
phenprocoumon 0,75-6 mg
Az első néhány napban a fenti dózisok kétszeresével vezethetjük
be a terápiát
• a hatást monitorozzuk (INR meghatározása), az adagolást a mérési
eredmények ismeretében korrigálni kell (ha szükséges)
INR („international normalized ratio”) = (PTbeteg/PTreferencia)ISI
(ISI = „international sensitivity index” a tromboplasztin reagensre vonatkozóan)
Terápiás cél: INR=1,5-3 (profilaktikus használat esetén esetleg kisebb
INR célérték - 1,2)
![Page 45: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/45.jpg)
A kumarinok toxicitása
• vérzés (kisebb vérzés 10-20%, súlyosabb vérzés <5%, halálos <1%),
rizikója drámaian nő, ha INR>4
• fejlődési rendelleneségek, a magzat halála
(terhesség kontraindikáció!)
• szubkután szövetek és a bőr nekrózisa – ritka, de súlyos
komplikáció
érintheti a végtagokat, az emlőt, a zsírszövetet, de akár a beleket
is
lehetséges oka – először a protein C gátlása teljesedik ki –
lokálisan thromboembóliás komplikáció jön létre (jellemző az
első héten)
• egyéb ritka mellékhatások
allergia, gasztrointesztinális panaszok, hajhullás
„purple toe” szindróma
• a hatás felfüggesztése – K1 vitamin (lassan alakul ki a hatása),
súlyosabb esetekben friss-fagyasztott plazma, faktor koncentrátumok
![Page 46: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/46.jpg)
A cumarinok interakciói• A kumarinok hatásainak szempontjából lényeges a vér K vitamin
koncentrációja, ami az étrend, és bakteriális bélflóra függvénye
• Farmakokinetikai interakciók
• felszívódás – antacidok, cholestyramin gátolják a cumarinok felszívódását
• albumin kötés – különböző gyógyszerek (pl. NSAID-ok) leszoríthatják a
kumarinokat – a klinikai jelentősége azonban kicsi
• metabolizmus
• enzim inhibitorok: phenylbutazon, sulfinpyrazon, metronidazol,
fluconazol, szulfonamidok, amiodaron, disulfiram, cimetidin
• enziminduktorok: barbiturátok, rifampicin, carbamazepin, phenytoin,
griseofulvin
• Farmakodinámiás interakciók
• fokozzák a kumarinok hatását: heparin, aspirin, májbetegség,
hipertireózis, bizonyos cephalosporinok (pl. cefamandol, cefoperazon)
• gátolják a kumarinok hatását: K vitamin, hipotireózis, erős diuretikus
terápia, kortikoszteroidok
![Page 47: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/47.jpg)
Kumarin rezisztencia
• ritka, a K vitamin epoxid reduktáz mutációjának következménye
Fokozott kumarin érzékenység
• a kumarinokat bontó enzimet (CYP2C9) kódoló gén genetikai
polimorfizmusa – csökkent aktivitás
~ 10% (kaukázusi embertípus 10-20%, afro-amerikai, ázsiai <5%)
A kumarinok kontraindikációi
• terhesség, szoptatás ideje
• aktív vérzés, veszélyes vérzés rizikójával járó alapbetegség
![Page 48: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/48.jpg)
Fibrinolítikumok
(trombolítikumok)
![Page 49: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/49.jpg)
Fibrinolízis• Plazminogénnek plazminná történő alakítása – a fibrin proteolítikus lebontása
![Page 50: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/50.jpg)
Plasminogen
Plasmin
Szöveti aktivátor
Urokinase
Streptokinase
Streptokinase -
aktivátor
komplex
Fibrinogén FibrinLebomlási
termékek
Lebomlási
termékek
![Page 51: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/51.jpg)
• Streptococcus haemolyticus termeli
• önmagában nincs enzimaktivitása, plazminogénhez kötődik (1:1
komplex), és ez a komplex tud további plazminogént plazminná alakítani
• a keringő plazminogént is plazminná alakítja, a hatás nem lokalizált a
thrombusokra
• i.v. inf. formájában használható (felezési idő: 20-40 perc)
• korábbi Stroptococcus fertőzések következtében szervezetünkben anti-
streptococcus antitestek vannak – a kezelést semlegesítésük céljából
nagyobb adaggal kell kezdeni
• nemkívánatos hatások: vérzés, allergiás reakciók
• a streptokinase kezelés következménye → magas anti-streptokinase
antitest titer a következő 6 hónapban, ez idő alatt a kezelés ismétlése
nem célszerű (hatástalan), ilyenkor urokinase vagy tPA adható
Streptokinase
![Page 52: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/52.jpg)
Anistreplase• plazminogén-streptokinase (1:1) aktivátor komplex, ánizssav
blokkolja a katalítikus helyet, de nem befolyásolja a fibrinhez történő
kötődést
• a fibrinhez történő kötődés után a fibrin hidrolizálja, az ánizssav
lehasad – bizonyos szelektivitást mutat a thrombusra (nem túl
nagyot, mert a vérben a hidrolízis spontán is végbemegy)
• nincs szignifikáns előnye a sztreptokinázzal szemben, felezési ideje
másfél óra
Staphylokinase• eredetileg Staphylococcus aureusból izolálták
• önmagában nem aktív, komplexet (1:1) képez a plazminogénnel,
még így sem aktív, csak ha a komplexben a plazminogén plazminná
alakult
• a szisztémás plazminogén aktiváció és a hatóanyag elleni antitest
termelés/koncentráció kisebb, mint a streptokinase esetében
![Page 53: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/53.jpg)
Urokinase• egy szerin proteáz, a plazminogént direkt módon plazminná alakítja
• humán sejtek termelik, vizeletből izolálták, nem termelődik ellene
antitest
• prourokinase (saruplase), és a kis molekulatömegű urokinase –
kicsit nagyobb szelektivitás a thrombusra
• felezési idő: 15 perc
tPA (szöveti plazminogén aktivátor)• endothelsejtek termelik, direkt aktivátor (szerin proteáz)
• nem termelődik ellene antitest
• nagyobb az affinitása a fibrinhez kötött plazminogénhez, kevésbé
aktiválja szisztémásan a fibrinolítikus rendszert
• a keringésben a PAI-1 gyorsan inaktiválja
![Page 54: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/54.jpg)
Alteplase• rekombináns technikával előállított tPA
Reteplase• a tPA rekombináns deléciós mutánsa, amely nem tartalmaz egyes
doméneket, többek között a nagy affinitású fibrinkötő domént (kevésbé fibrin-
specifikus)
• hatékonyabb, és gyorsabban jön létre a hatása az alteplase-hoz képest
• PAI-1 inaktiválja
• az alteplase-nál kicsit hosszabb a felezési ideje (15-18 perc), és olcsóbb
• nem tartós infúzióban, hanem 2 i.v. bolus injekció formájában (30 perc az inj.
között) alkalmazzuk
Tenecteplase• a tPA másik mutánsa, rezisztens a PAI-1-re
• hosszabb a felezési ideje, egyetlen i.v. inj. formájában alkalmazzuk
• kicsit nagyobb a fibrinszelektivitása
![Page 55: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/55.jpg)
• Jellemző indikációk
tüdőembólia, centrális mélyvénás thrombózis, akut szívinfarktus
• Adagolási példák
Streptokinase
szívinfarktus kezelése: 1,5 millió NE/óra 3 órán át
véna vagy artériaelzáródás hosszabb távú (max. 5 nap kezelése) - 250000 NE telítő
adag, majd 100000 NE/óra 1-5 napon keresztül (i.v. inf.)
Urokinase
pl. 300000 NE telítő adag, majd 300000 NE/h 12 órán át (i.v. inf.)
Alteplase
pl. 60 mg/első óra, majd 20 mg/h 2 órán át (i.v. inf.) – infartus 3 órás protokoll
Reteplase - 2x10 NE i.v. bolus inj. 30 perc szünet a két inj. között
Tenecteplase - egyetlen i.v. bolus inj. (0,5mg/kg)
A fibrinolítikumok klinikai
alkalmazása
![Page 56: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/56.jpg)
A fibrinolítikus terápia mellékhatásai és
kontraindikációi
• A terápia fő veszélye: vérzés (gyakoriság 15%, halálos vérzés 0,5%)
• rövidebb terápia – kevesebb vérzéses szövődmény
• a vérzéses szövődmény kezelése: a fibrinolítikus rendszer gátlói
• streptokinase, anistreplase és staphylokinase – hiperszenzitív reakciók
veszélye
• Kontraindikációk
aktív vérzés
az elmúlt 3 hónapban történt súlyos gasztrointesztinális vagy
cerebrális vérzés
10 napon belül történt sebészi beavatkozás, biopszia, súlyos trauma
súlyos hipertónia
aorta disszekció, akut pericarditis
![Page 57: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/57.jpg)
VÉRZÉSCSILLAPÍTÓK
![Page 58: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/58.jpg)
Lokális vérzéscsillapítók
Vasokonstriktorok
adrenalin, noradrenalin
Fehérje denaturáló vegyületek
Fe(III)-klorid, K-Al-szulfát (timsó), chrom-oxid, hígított
hidrogénperoxid
a denaturált fehérjék elzárják a kis kapillárisokat
– az enyhébb, kis vérzések csökkennek
Nagy felszínű, nagy molekulák
kollagén, zselatin, fibrin
A koagulációs kaszkád intrinsic útját aktiválják
![Page 59: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/59.jpg)
Szisztémás vérzéscsillapítók
• K vitamin
• Fibrinolízis inhibitorok
-aminocarbonsav származékok
Aprotinin
• Plazma frakciók, faktor koncentrátumok
• Desmopressin acetát
![Page 60: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/60.jpg)
K vitamin
K1 vitamin (phytonadion) –
a táplálékban található (zöldségfélék)
K2 vitamin (menaquinon) – a bélflóra baktériumai szintetizálják
• zsíroldékony vitaminok, felszívódásukhoz epesavakra van szükség
• a II, VII, IX, X faktor és a protein C posztriboszómális módosításához
(karboxiláció) szükségesek
• hatásuk csak 6 óra múlva kezd kialakulni, egy nap után lesz teljes
mértékű
• i.v. vagy orálisan adhatók (s.c. – bizonytalan felszívódás)
• az i.v. adagolás mindenképp nagyon lassú legyen (gyors infúzió esetén
– diszpnoe és mellkasi fájdalom veszélye, extrém súlyos esetben halálos
lehet)
• minden újszülött (különösen a koraszülöttek) rutinszerűen kapják
• az orális antikoagulánsok antagonistái
![Page 61: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/61.jpg)
Fibrinolízis inhibitorokSzintetikus -aminocarbonsav származékok
• -aminocapronsav
• p-amino-methylbenzoesav
• tranexamsav
• orálisan hatékony vegyületek
• szerkezeti hasonlóság a lizinhez,
a plazminogén lizin kötőhelyének kompetitív antagonistái
• Indikációk
• fibrinolítikus terápia következtében fellépő vérzés
• sebészeti bevatkozás utáni vérzés
(fogászat, fül- orr-, gégészet, utológia)
• hemophilia kiegészítő kezelése
• intracraniális aneurizmából eredő vérzés szekunder profilaxisa
• Mellékhatások
• thrombosis, vérnyomásesés, myopathia, hasi diszkomfort, hasmenés
![Page 62: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/62.jpg)
Aprotinin
• szerin proteáz gátló, borjú tüdőből izolálták
• a plazmin mellett a tripszint, a kallikreint, kimotripszint is gátolja
• a bélből nem szívódik fel → parenterális alkalmazás, felezési idő 40-
100 perc
• Indikációk
• trombolítikus terápia következtében fellépő vérzés
• extracorporeális keringés a szívsebészetben, bypass műtét,
májtranszplantáció esetén
• Mellékhatások
• anaphylaxiás reakció (0,5%) – először egy tesztadagot kell adni
• reverzibilis transzamináz és kreatinin emelkedés
Fibrinolízis inhibitorok
![Page 63: szerek - Semmelweis Egyetemsemmelweis.hu/pharmacology/files/2019/10/veralvadas_koles_AOK_HU_IV_201910016.pdf•ellenszer: Idarucizumab inj/inf. (antitest –specifikus dabigatrán-ellenszer)](https://reader036.vdocuments.pub/reader036/viewer/2022062920/5f0251677e708231d403ace5/html5/thumbnails/63.jpg)
Plazma frakciók, faktor koncentrátumok
• Az alvadási faktorok hiánya, csökkent szintje vérzést okoz (pl. hemophilia
A és B) – a vérzés akkor lép fel, ha a faktor aktivitása a normál 5-10%-a
• A faktorhiány pótlására adhatók plazma faktor koncentrátumok, amelyek
lehetnek
• plazma-eredetű, hővel v. detergenssel kezelt készítmények
- a vírusfertőzés veszélye nem zárható ki teljes mértékben
• rekombináns faktor készítmények
• Cryoprecipitátum
• a teljes vérből kapott plazma fehérje frakció , nem kezelik
fertőzésveszély ellen
• Desmopressin (arginin vasopressin)
• a VIII faktor aktivitását fokozza, enyhe hemophilia A vagy von
Willebrand betegség esetén (kisebb sebészeti beavatkozáskor, pl.
foghúzás) szóba jöhet
• intranazálisan adható készítmény is létezik belőle