Szisztémás lupus erythematosus
TARR TÜNDE
DE ÁOK KLINIKAI IMMUNOLÓGIAI TANSZÉK
Általános sajátosságok
„Nagy immitátor”
Ismeretlen eredetű multifaktoriális
Szinte valamennyi szervet érintheti
Hullámzó kórlefolyás
Számos autoantitest
Betegenként más és más
Az SLE kialakulása
Tsokos et al.: New insights into the immunpathogenesis of systemic lupus erythematosus, Net. Rev. Rheumatology22;12(12):716-730, 2016.
Etiológia
Trigger fakrorok◦ Napfény, UV sugárzás◦ Infekciók◦ Hormonháztartás egyensúlyi zavara◦ Gyógyszerek
◦ Isoniacid◦ Hidantoinok◦ Hydralazin◦ Prokainamid◦ D penicillinamin◦ Penicillinek◦ Sulphonamidok◦ TNF alpha gátlók
Pathogenezis elemei
Wahren-Herlenius M, Dörner T: Immunopathogenic mechanisms of systemic autoimmune diseaseLancet 31;382(9894):819-31, 2013
Legfontosabb tényezők az SLE pathogenezisében
M. Gatto at al: Emerging and critical issues in the pathogenesis of lupus. Autoimmun Rew., 2013.
Genetikai tényezők: MHC gének
GWAS vizsgálatokHumán megfigyelések: MHC II,III gének
DR2, DR3 és SLE
HLA-DRB1 erős asszociáció
HLA-DRB1*1401, DRB1*1501, DQB2
DR3 anti-dsDNS pozitivitás
HLA DRB1*03:01:anti-SSA, anti-SSB pozitivitás
DRB1*1501 kaukázusi és ázsiai populáció, DRB1*1503 afro-amerikai populáció
Ghodke-Puranik Y, Niewold TB: Immunogenetics of systemic lupus erythematosus: A comprehensive review. J.Autoimmunity, 64: 125-36, 2015.
Genetikai tényezők: Non MHC gének
Ghodke-Puranik Y, Niewold TB: Immunogenetics of systemic lupus erythematosus: A comprehensive review. J.Autoimmunity, 64: 125-36, 2015.
EpigenetikaDNS hypometiláció Hiszton modifikáció
Hedrich at al: Epigeteic mechanisms in systemic lupus erythematosus and other autoimmun disease.
Trends in molecular Med. 2011.
miRNS-ek az SLE pathogenezisébenmiRNS Target Regulált folyamat
let-7a IL6 IL6 képződés
let-7c Blimp1, SOCS1 DC aktiváció
miR-125a KLF13 T sejt CCL5 képződés
miR-126 DNMT1 T sejt DNS metiláció
miR-148a DNMT1 T sejt DNS metiláció
miR-150 SOCS1 Vese fibrózis
miR-155 MyD88, TAB2 TLR/IL1 útvonal
miR-17~92 PTEN, Bim Lymfocyta proliferáció
miR-21 ASGRP1 T sejt DNS metiláció
miR-30a Lyn B sejt aktiváció
miR-31 RhoA T sejtek IL2 képzés
miR-3148 TLR7 TLR7 útvonal
miR-23b TAB2, TAB3, IKKa IL17, TNFa, IL1b szignál
Qu B, Shen N : miRNAs in the Pathogenesis of Systemic Lupus Erythematosus
Int J Mol Sci., 28;16(5):9557-72, 2015.
Epigenetika
N. Shen at al: MicroRNAs—novel regulators of systemic lupus erythematosus pathogenesis Nat.Rev. Rheumatol. 2012.
Legfontosabb tényezők az SLE pathogenezisében
M. Gatto at al: Emerging and critical issues in the pathogenesis of lupus. Autoimmun Rew., 2013.
MyeloperoxidázKromatinHisztonElasztázMMPCathelcidin LL-37
NET-osis
I. típusú interferon hatása
Wahren-Herlenius M, Dörner T: Immunopathogenic mechanisms of systemic autoimmune diseaseLancet 31;382(9894):819-31, 2013.
Legfontosabb tényezők az SLE pathogenezisében
M. Gatto at al: Emerging and critical issues in the pathogenesis of lupus. Autoimmun Rew., 2013.
Aberrant B‐lymphocyte responses in lupus: inherent or induced and potential therapeutic targets
European Journal of Clinical Investigation
Volume 43, Issue 8, pages 866-880, 23 MAY 2013 DOI: 10.1111/eci.12111
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/eci.12111/full#eci12111-fig-0001
B Sejtek SLE-ben
Anne Davidson and Betty Dimond: B cells twist and shout, Immunology and Cell Biology, 2009.
LLPC
B Reg
IL-10
CXCL12
CXCL9
CXCL10
APRIL
IL6
T sejtek SLE-ben
J. C. Crispín at al: T cells as therapeutic targets in SLE. Nat. Rev. Rheumatology, 2010.
Lupus nephritis
TFH szerepe az SLE pathogenezisében
Ma Huijuan, Wan Suigui and Xia Changqing: New insights into theimmunopathogenesis of Systemis lupus erythematosus: the role of T follicular cells, Chin. Med. J., 2014
Szabó K, Papp G, Szántó A, Tarr T, Zeher M.: A comprehensive investigation on the distribution of circulating follicular T helper cells and B cell subsets in primary Sjögren's syndrome and systemic lupus erythematosus.Clin Exp Immunol. 2015.
Circulating Follicular Helper–Like T Cells in Systemic Lupus Erythematosus: Association With Disease Activity
Arthritis & Rheumatology
Volume 67, Issue 4, pages 988-999, 27 MAR 2015 DOI: 10.1002/art.39020
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.39020/full#art39020-fig-0003
Legfontosabb tényezők az SLE pathogenezisében
M. Gatto at al: Emerging and critical issues in the pathogenesis of lupus. Autoimmun Rew., 2013.
Szisztémás lupus erythematosusban kimutatható fontosabb autoantitestek
Az autoantitestelnevezése
Target antigén
Antinatív DNS
Antidenaturált DNS
Antihiszton
Antikromatin
Antinucleosoma
a-Sm
a-U1RNP
a-SS-A
a-SS-B
a-Scl70
a-Ku
PNCA
a-riboszomális P protein
RF
Antifoszfolipid-antitest
ANCA
Vörösvérsejt elleni AT
Thrombocyta és fehérvérsejt elleni AT
Endothel elleni AT
Ds DNS
ssDNS
H1, H2A, H2B, H3, H4Hisztonfehérjék
dsDNS, hiszton- és nem hisztonfehérjék
dsDNS és H2A/H2B, H3, H4 fehérjék
U1 SnRNP B/ B’, D, E, F, G proteinjei
az U1 snRNP komplexből az U1, A és C
60 és 52 kD tömegű fehérje, Y1-Y5 RNS-sel
48 kD tömegű protein sRNS-sel
topoizomeráz I
86 és 66 kD-os fehérjék
36 kD-os fehérje
P0, P1, P2 foszfoproteinek
IgG
anionos foszfolipidek és protein kofaktor (pl. kardiolipin, anti-b2-glikoprotein I)
neutrophilek ritkább citoplazmatikus antigénjei
vörösvértest-felszíni antigének
sejtfelszíni molekulák
még nem ismert fehérjék
AT: antitest, RF:
reumafaktor
Legfontosabb tényezők az SLE pathogenezisében
M. Gatto at al: Emerging and critical issues in the pathogenesis of lupus. Autoimmun Rew., 2013.
Szerv károsodás
Zheng Liu: Taming lupus—a new understanding of pathogenesis is leading to clinical advances, Nat. Med. 2012
Akut lupus specifikus bőrtünetek
SCLE
Discoid lupus
Erythema exudativum multiforme
Raynaud szindróma Raynaud szindróma talaján kialakultgangraena
Livedo reticularis
Urticariás vasculitis
Kisér vasculitis
Egyéb mucocutan tünetek
Hajhullás:
Nyálkahártya fekélyek:
Mozgásszervi tünetek
Kéz- és láb kis ízületeinek szimmetrikus nem errozív, nem deformáló polyarthritise
Aszeptikus csontelhalás
Myositis
polyrthritis Jaccoud arthropathia
Savós hártyák gyulladása
Pleuritis
Pericarditis
Peritonitis
pleuritis pericarditis
Légzőszervi eltérések
Pleuritis
Alveolitis obliterans
Pulmonális fibrosis
Pulmonális hypertonia
ARDS
Pulmonális embolia
Kardiális eltérések
Pericarditis
Myocarditis
Ingerképzési és vezetési zavarok
Endocarditis
nem infektív verrucosus endocarditis
(Libman-Sacks-féle endocarditis)
szubacut infektív endocarditis
Valvulopathia
Coronaria betegségek
Neuropszichiátriai tünetek
CNS
Asepticus meningitis Cerebrovascularis laesio Demyelinisatios syndroma Fejfájás (Migrén is) Chorea Myelopathia Epilepsia Psychosis (diff.dg: Steroid) Acut confusus állapot Cognitiv dysfunctio Szorongás Depresszió
PNS
Acut Guillain-Barré sy.
Autonom idegrendszer zavarai
Mononeuritissimplex/multiplex
Myasthenia gravis like
Cranialis neuropathia
Polyneuropathia
Plexopathia
(ACR ad hoc Committee, Arthritis Rheum 42:599-608,1999.)
Mesangiális LN
Diffúz LN
Lupus nephritis
Proteinuria 100 %
Haematuria 80 %
Vvt cilinderek 30 %
Egyéb cilinderek 30 %
Nephrosis szindróma 50 %
Veseelégtelenség 60 %
Rapid progrediáló veseelégtelenség: 15 %
Hypertonia: 30 %
Tubularis eltérések 70 %
Vesebiopszia napi 0.5 gr-ot meghaladóproteinuria esetén
Salem A. et al: Update on lupus nephritis, Glomerular Disease, 2017.
Lupus nephritis ISN/RPS klasszifikációja Weening JJ et al. J Am Soc. Nephrol 15: 241-50, 2004
Class I. Minimális mezangiális nephritisClass II. Mezangiális proliferatív lupus nephritisClass III. Fokális lupus nephritis (a glomerulusok <50%-át involválja)
A. Aktív léziók: fokális proliferatív GNA/C. Aktív és krónikus léziók: fokális proliferatív és
szklerotizáló GNC. Krónikus inaktív léziók glomeruláris hegesedéssel: fokális
szklerotizáló GN. Class IV. Diffúz lupus nephritis (a glomerulusok >50%-át involválja)
diffúz szegmentális (IV-s) típus, amikor az involvált glomerulusok állományának csak egy része és diffúz globális GN (IV-G), amikor a glomerulusok egésze érintett. IV-S (A), IV-G (A), IV-S (A/C), IV-G (C),IV-S (C),
Class V. Membranózus lupus nephritisEgyütt jelentkezhet Class III vagy IV típusú eltérésekkel.
Class VI. Szklerotizáló glomerulonephritisA glomerulusok legalább, vagy több mint 90%-ában sclerosis
észlelhető aktív szöveti jelek nélkül.
Egyéb szervi tünetek
Haematologiai● Leukopenia, lymphopenia● AIHA/ Thrombocytopenia/Evans sy.● Pancytopenia● Lymphadenopathia/Splenomegalia● TTP/HUS, CAPSEgyéb● Vasculitis● Pancreatitis, lupus hepatitis● Pepeticus ulcus/GI-vérzés● Mesenteriális thrombosis/vasculitis● A./v. centrális retinae thrombosis● Opticus neuritis● Chorioretinitis● Sicca sy.
SLE: SLICC klasszifikációs kritériumok
Klinikai kritériumok
Akut cutan bőrtünetek (pillangó eryhthema, TEN, fotoszenzitív, maculopapulosus bőrtünetek)
Krónikus cutan bőrtünetek (DLE, lupspanniculitis, stb)
Száj nyálkahártya fekélyek (szájban vagy orrban)
Alopecia (diffúz)
Synovitis (több mint 2 ízület érintettsége)
Serositis
Vese érintettség (utp/kreat>500 mg/24 óra vagy vvt-k)
Neurológiai tünetek (epilpszia, pszichosis, mononeuritis multiplex, myelitis, perifériás vagy centralisneuropathia, akut konfúzus állapot)
Hemolítikus anaemia
Leukoepnia (<4 G/L) vagy lymphopenia (<1 G/L)
Thrombocytopenia (<100 G/L)
Immunológiai kritériumok: ◦ ANA
◦ aDNS
◦ Anti SM
◦ APA poz.
◦ LA
◦ Anti-kardiolipin
◦ Anti-béta2 GPI
◦ Alacsony komplement szintek
◦ Direkt Coombs poz.
M. Petri at al. , Arth. and Rheumat. 2012. aug.
SLE gyanúja esetén végzendő szűrő labor vizsgálatok
We
Vérkép, quantititív és qualitatív
Kreatinin
Vizelet általános és üledék
ANA Hep 2 sejten
Annagret Kuhn et al: The diagnosis and treatment of Systemic Lupus Erythematosus Medicine, 2015.
Pozitív szűrőteszt esetén végzendő labor vizsgálatok
Anti-DNS
Egyéb antitestek: anti-Sm, anti-SSA, anti-SSB, anti-RNP, nukleoszoma, riboszomaP protein elleni antitest
Anti kardilipin, anti-B2 glikoprotein I, lupus antikoaguláns
Komplement 3, 4
GFR, u ált és üledék, 24 órás gyüjtött vizelet vagy utp/kreat
Enzimek: CK, LDH, transzamináz szintek
Egyéb laborok a klinikai tünetektől függően
Annagret Kuhn et al: The diagnosis and treatment of Systemic Lupus Erythematosus Medicine, 2015.
Szerv specifikus diagnosztika
Bőr/ nyálkahártya tünetek: biopszia, szövettan
Ízületi érintettség: UH, MRI
Izom érintettség: EMG, MRI, izom bioszia
Vese érintettség: hasi UH, vese biopszia (napi 0,5 grammot meghaladó proteinuriaés aktív vizelet üledék esetén)
Tüdő érintettség: mellkas rtg., CT, légzés funkciós vizsgálatok, DLCO
Szív érintettség: echocardiographia, MRI, SPECT, coronarographia
Idegrendszeri érintettség: MRI, CT csak stroke kizárására, Carotis UH, ENG, liquor vétel
Annagret Kuhn et al: The diagnosis and treatment of Systemic Lupus Erythematosus Medicine, 2015.
Treat-to-target SLE-ben
Heterogén betegség
Különböző szerveket érinthet
Betegség aktivitás
Krónikus szervi károsodás
Ko-morbiditások
Gyógyszer mellékhatások
Betegek életminősége
M. Mosca et al: Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: where we are today? Clin. Exp. Rhematol., 2012.
SLE-s aktivitás, károsodás
SLE-s aktivitásRemittáló-relabáló formaKrónikus aktív betegségHosszú ideig remisszióban lévő
Aktivitás mérése: SLE DAI (klinikai tünetek és laboratóriumi eltérések értékelése)
Cél: aktivitás mentesség elérése
SLE-s károsodás: SLICC/ACR damage index segítségével
Cél: Károsodás megelőzése, kivédéseAktivitás kontrollálásávalKortikoszteroid dózisának minimalizálásávalKomorbiditások, beleértve a kardiovasculais rizikókat optimalizált kezelésével
M. Mosca et al: Treat-to-target in systemic lupus erythematosus: where we are today? Clin. Exp. Rhematol., 2012.
SLE DAI
SLICC/ACR damage index
Terápiás ajánlások enyhe, kp. súlyos betegség lefolyás esetén (LN és NPSLE kivételével)
1. Vonalbeli és alap gyógyszeres terápia: Hydroxychloroquin vagy chloroquin és/vagy glükokortikoidok (2A)
2. Ha nincs terápiás válasz, vagy nem lehet a glükokortikoid dózisát csökkenteni kevesebb, mint 7.5 mg/nap prednisolon equivalens dózisig: Azathioprin vagy MTX vagy MMF (4B, 2A, 6D)
3. A fentiek mellett aktív, antitest pozitív betegeknél belimumab
Annagret Kuhn et al: The diagnosis and treatment of Systemic Lupus Erythematosus Medicine, 2015.
Hahn at al: ACR guidelines for screening, case definition, treatment and management of lupusNephritis. Arthritis Care Res, 64: 797-808, 2012
Hahn at al: ACR guidelines for screening, case definition, treatment and management of lupusNephritis. Arthritis Care Res, 64: 797-808, 2012.
Belimumab
Teljesen human IgG1l monoklonalis antitest
Szelektív targetje és inhibítora a szolubilisBLyS-nek
A BLyS gátlása az autoreaktív B sejtek apoptózisát eredményezi
Baker KP et al. Arthritis Rheum. 2003;48:3253-65.51
BLyS Antagonists Facilitate Apoptosis of Autoreactive B Cells
Autoimmune Disease Antagonist Binds BLyS
BLyS BR3 orTACI orBCMA
BLyS Antagonist
B-cell survival B-cell apoptosis
Cancro MP et al. J Clin Invest. 2009;119:1066-73.
BLyS-Specific Inhibition Helps Promote Apoptosis in Autoreactive B Cells
52
10 mg/tstk a 0.14.28. napon majd 28 naponta ismételni
Mariele Gatto, Francesca Saccon, Margherita Zen, Silvano Bettio, Luca Iaccarino, Leonardo Punzi, Andrea Doria
Success and failure of biological treatment in systemic lupus erythematosus: A critical analysis
Journal of Autoimmunity, Volume 74, 2016, 94–105
Köszönöm a figyelmet!