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T-Lymphozyten-Entwicklung, positive und negative Selektion im Thymus
Martina MathewsMaster-Modul Immunologie
Nikolaus-Fiebiger-Zentrum
03.11.2009
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Übersicht
allgemeine Information zur T-Lymphozyten-Entwicklung
zellulärer Aufbau des menschlichen Thymus
Entwicklung menschlicher α:β-T-Lymphozyten
Vergleich α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten
positive und negative Selektion
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allgemeine Informationen
Entwicklung im Thymus
im Fötus und bei Heranwachsenden entstehen rießige Mengen neuer T-Lymphozyten
bei Erwachsenen geht Entwicklung neuer T-Lymphozyten im Thymus zurück
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allgemeine Informationen
zwei verschiedene Zelllinien mit unterschiedlichen Rezeptortypen (α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten)
α:β-T-Lymphozyten entwickeln sich zu CD4- oder CD8-T-Lymphozyten
98% der sich entwickelnden T-Lymphozyten sterben in Thymus
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Thymus – zellulärer Aufbau
oberhalb des Herzens Cortex, äußerer
Bereich, enthält verzweigte corticale Epithelzellen, unreife Thymocyten und Makrophagen
Medulla, zentraler Bereich, enthält medulläre Epithelzellen, reife Thymocyten, Makrophagen und dendritische Zellen
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Schematische Darstellung
Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)
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Entwicklung T-Lymphozyten
Stammzelle keine Genumordung keine charakteristischen Oberflächenmarker
Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)
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Entwicklung T-Lymphozyten
früher doppelt negativer Thymozyt β-Kettengen: D-J umgeordnet Oberflächenmarker: CD2, c-Kit, CD44hi, (CD25)
Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)
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Entwicklung T-Lymphozyten
später doppelt negativer Thymozyt β-Kettengen: V-DJ umgeordnet Oberflächenmarker: CD44lo, CD25
Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)
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Entwicklung T-Lymphozyten
großer aktiver doppelt positiver Thymozyt α-Kettengen: V-J umgeordnet Oberflächenmarker: Prä-Tα, CD3, CD4, CD8
Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)
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Entwicklung T-Lymphozyten
kleiner ruhender doppelt positiver Thymozyt Genumordnung abgeschlossen Oberflächenmarker: TCR, CD3, CD4, CD8
Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)
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Entwicklung T-Lymphozyten
einfach positiver T-Lymphozyt Oberflächenmarker CD4 Oberflächenmarker CD8
Quelle: Janeway, Charles A. et.al.; Immunologie; 5. Auflage (2002)
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α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten
gehen aus einem Vorläufer hervor unterschiedliche genetische Loci für
Zusammenstellung der T-Zell-Rezeptor-Gene β-, γ- und δ-Gene nahezu gleichzeitig umgeordnet Regulationsmechanismen, die eine Zelle auf
bestimmte Zelllinie festlegen, nicht bekannt α:β-Lymphozyten ca. 95%, γ:δ-T-Lymphozyten ca.
5% γ:δ-T-Lymphozyten besitzen keine CD4- und CD8-
Corezeptoren
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Positive Selektion
im Stadium der kleinen doppelt positiven Thymozyten
positiv selektiert werden Zellen, die Selbst-MHC-Moleküle erkennen
findet im Thymuscortex statt entscheidend ist Stromazelltyp (corticalen
Epithelzellen des Thymus) bestimmt Expression von CD4 bzw. CD8
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Negative Selektion
im Stadium der kleinen doppelt positiven Thymozyten
negativ selektiert werden Thymozyten, deren Rezeptor körpereigene Antigene erkennt
körpereigene Antigene von Makrophagen und dendritische Zellen präsentiert (teilweise auch von Zellen des Thymusepithels)
findet in Thymusmark statt verhindert, dass autoreaktive reife T-Lymphozyten
entstehen
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Ergebnis
es entwickeln sich Thymozyten zu reifen T-Lymphozyten, die Komplexe aus Selbst-MHC-Molekülen und
Peptiden erkennen keine autoreaktiven Rezeptoren besitzen
ca. 2% der doppelt positiven Thymozyten überleben diese Selektion
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Problematik
Wechselwirkungen des T-Zell-Rezeptors, die zur positiven Selektion führen, müssen ein breiteres Spektrum von Rezeptorspezifitäten umfassen, als die Wechselwirkungen, die zur negativen Selektion führen
Interaktionen, die positive oder negative Selektion nach sich ziehen, müssen sich unterschiedlich auswirken: Zellen, die Selbst-MHC:Selbst-Peptid-Komplexe auf den corticalen Epithelzellen erkennen, müssen heranreifen, während Zellen, deren Rezeptor eine Autoreaktivität vermitteln könnten, sterben
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Hypothesen
Aviditätshypothese Wirkung der Bindung des MHC:Peptid-Komplexes
an die T-Zell-Rezeptoren der Thymozyten von der Stärke des Signals, das der Rezeptor nach der Bindung aussendet, abhängig
Signalstärke hängt von Affinität des T-Zell-Rezeptors für MHC:Peptid-Komplexe ab und davon, wie dicht die Komplexe auf der corticalen Thymusephitelzelle gedrängt sind
schwaches Signal führt zur positiven Selektion starkes Signal führt zur Apoptose
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Hypothesen
Differenzielle Signalhypothese Art/Qualität des Signals, das der Rezeptor
aussendet, entscheidet darüber, ob es zu einer positiven oder negativen Selektion kommt
die Anzahl der beteiligten Rezeptoren ist nicht entscheidend
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Zusammenfassung
T-Lymphozyten-Entwicklung findet im Thymus statt
man unterscheidet zwischen α:β- und γ:δ-T-Lymphozyten
ca. 2% der T-Lymphozyten überleben Selektion
durch Selektion wird Selbst-Toleranz erzeugt
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Vielen Dank für die
Aufmerksamkeit