![Page 1: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/1.jpg)
Targeted therapy Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen Effecitiviteit, bijwerkingen
en kostenen kosten
Pax Willemse
Afdeling Medische Oncologie
UMCG, Groningen
![Page 2: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/2.jpg)
Mustard gas BARI, ITALY
![Page 3: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/3.jpg)
Achilleshiel?Achilleshiel?
• Normale cellen hebben meerdere pathways nodig.
• Tumorcellen zijn afhankelijk van 1 of 2 pathways.
= de Achilleshiel voor therapeutisch targeten van pathways, die geactiveerd zijn door oncogenen.
Weinstein Science 297;64-64:2002Downward Nature 439,274-275:2006
![Page 4: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/4.jpg)
![Page 5: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/5.jpg)
![Page 6: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/6.jpg)
Hanahan, Weinberg, Cell 2000
Cancer cells acquire a number of traitsCancer cells acquire a number of traitswhich can potentially be used for targeted therapywhich can potentially be used for targeted therapy
![Page 7: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/7.jpg)
![Page 8: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/8.jpg)
IJsberg
![Page 9: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/9.jpg)
Pharmaceutical Pharmaceutical ResearchResearch
• 1975-1995 phase I cancer studies – 280 new agents,10% approved by
FDA• Now: 395 anticancer drugs in clinical
development phase• 282 phase III trials of molecular
targeted agents• 34 phase III trials classic cytotoxic
agents
![Page 10: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/10.jpg)
Drug-types and targetsDrug-types and targets
• Mab’s: monoclonal antibodies• Nib‘s: (tyrosine) kinase inhibnhibitors
TargetsC-kit: imatinib
• EGF receptor pathwaysEGFR1 & EGFR2=HER2/neu
• Angiogenese: VEGF
![Page 11: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/11.jpg)
Nibs & MabsNibs & Mabs
• Imatinib• Sunitinib
• Sorafenib
• Erlotinib
• Bevacizumab
• Cetuximab
• Trastuzumab
![Page 12: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/12.jpg)
Angiogenic switchAngiogenic switch
![Page 13: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/13.jpg)
Tumor angiogenesisAngiogenic balance or switch
![Page 14: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/14.jpg)
VEGF overproduction results in abnormal blood vessels
![Page 15: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/15.jpg)
Geregistreerde targeted Geregistreerde targeted Mab’sMab’s
• cetuximab = EGFR1 antilichaam
• bevazuzimab = VEGF antilichaam
• trastuzumab = HER2-neu antilichaam
• rituximab = CD 20 Al
• alemtuzumab = CD 53 Al
• denusomab = RANKL
![Page 16: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/16.jpg)
Geregistreerde targeted Geregistreerde targeted Nib’sNib’s
• (lapatinib) = EGFR2 tyrosine-kinase remmer
• (gefitinib) = EGFR1 tyrosine-kinase remmer
• erlotinib = EGFR1 tyrosine-kinase remmer
• imatinib mesylate = c-kit kinase remmer
• sorafenib = multi-targeted kinase remmer
• sunitinib = same
• bortezomib = proteasome inhibitor
![Page 17: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/17.jpg)
Imatinib en GIST: ProblemenImatinib en GIST: Problemen
• bloeding bloeding
• oedeemoedeem
• cocomedicatimedicatie! (CYP 3A4, 2D6)e! (CYP 3A4, 2D6)
• grote OK’sgrote OK’s
behandeling in centrum! behandeling in centrum!
Probleem:Probleem:
rresistesisteenntie tegen tie tegen imatinibimatinib
![Page 18: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/18.jpg)
Sunitinib (SU11248SU11248, Sutent)
FDA Januari 2006: Geregistreerd voor GIST & niercelcarcinoom
EMEA: recent goedgekeurd
![Page 19: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/19.jpg)
![Page 20: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/20.jpg)
FDG-PET FDG-PET bijbij GIST GIST metmet sunitinib als patienten sunitinib als patienten resistant tegen resistant tegen imatinibimatinib
Dileo et al, ASCO 2005
![Page 21: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/21.jpg)
Remming VEGF signaal
![Page 22: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/22.jpg)
Fase 2 studies Sunitinib voor niercelcarcinoom
![Page 23: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/23.jpg)
Behandeling gerelateerde adverse events,grade 2&3
Studie 1 Studie 2• Moeheid 38% 22%• Diarrhee 24% 16%• Misselijkheid 19% 13%• Stomatitis 19% 14%• Dermatitis 8% 11%• Afname LVEF 11% 5%• Hypertenise 5% 14%
![Page 24: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/24.jpg)
Epitheliale receptor (HER) familie
![Page 25: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/25.jpg)
Aangrijpingspunt erlotinib en cetuximab
![Page 26: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/26.jpg)
Er waren eens 2 EGFR inhibitoren ….
![Page 27: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/27.jpg)
Erlotinib
• EMEA registratie – Na falen chemotherapie NSCLC– Pancreascarcinoom + gemcitabine
![Page 28: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/28.jpg)
Respons / benefit
Meer responses in- Niet-rokers- East-Asian descent- Vrouwen- Adenocarcinoom- Mutaties in het kinasedomein van
de EGFRSlechter effect - als K-RAS mutatie in tumor
10%
![Page 29: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/29.jpg)
Cetuximab
• Colon:– EMEA: als EGFR1 expresssie en falen
op irinotecan bij gemetastaseerd coloncarcinoom
– BOM 2004: onvoldoende meerwaarde• Hoofd-hals:
– EMEA: Toegevoegd aan radiotherapie
![Page 30: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/30.jpg)
Skin rash, marker clinical benefit
Acneiform hyperkeratotic rash
![Page 31: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/31.jpg)
Failures of targeted Failures of targeted drugsdrugs
• Metalloproteinase inhibitors– pancreas carcinoma– SCLC
• EGFR tyrosine kinase inhibitors• (gefitinib = Iressa)
– first line NSCLC
![Page 32: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/32.jpg)
Reasons for failureReasons for failure
heterogeneity of tumors• subpopulations
• complex tumorsconnections with other pathways• downstream effectors for each pathway
![Page 33: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/33.jpg)
Budgettaire bijwerkingen
![Page 34: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/34.jpg)
Budgettaire bijwerkingen
![Page 35: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/35.jpg)
You’ll never believe it, but….Nature Medicine 2007
US $ 100.000,- voor 1 jaar Avastin bij NSCLCWinst: 2 maanden toename mediane overleving16% toename van verkoop oncolytica in 2005US $ 1.100 M verkoop van Avastin in 2005 US $ 69 M in stocks in 2005 uitgekeerd aan
Arthur Levinson, Chairman Genentech
![Page 36: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/36.jpg)
Commissie Beoordeling Nieuwe Oncologische Middelen (CieBOM)
Doel: beoordeling van de klinische waarde van nieuwe, geneesmiddelen, behandelmethoden en -indicaties op het gebied van de Medische Oncologie
![Page 37: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/37.jpg)
Commissie Beoordeling Nieuwe Oncologische Middelen (CieBOM)
…. anderzijds stelt de Ziekenfondswet dat voor vergoeding in aanmerkingen komen: ‘behandelingen die in de kring der beroepsgenoten gebruikelijk en aanvaard zijn, en voldoende bewezen in wetenschappelijk onderzoek’
…. ‘de gelddiscussie komt voortdurend naar ons toe, die kunnen we niet terzijde schuiven. Alleen kijken naar medische criteria is anno 2000 naïef’
![Page 38: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/38.jpg)
Conclusions targeted Conclusions targeted drugs 1drugs 1
Toxicity may be severe and specific:e.g.
- Skin for EGFR (cetuximab, erlotinib)- Heart for HER2 (trastuzumab)- Bone marrow for c-kit (imatinib)- Wound healing/epistaxis/HT
(avastin)
![Page 39: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/39.jpg)
Conclusions targeted Conclusions targeted drugs 2 drugs 2
• The tumor is not the only target!!• Most drugs are not tumor-specific• Drug interaction may be a problem
e.g. CYP 3A4 for imatinib• Selection of sensitive tumors or
specific mutations still elusive • Targeted drugs are new and
expensive
![Page 40: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/40.jpg)
Conclusions targeted Conclusions targeted drugs 3drugs 3
Therefore.....
• Targeted drugs should be prescribed by
targeted physicians,
who are competent and dedicated
![Page 41: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/41.jpg)
![Page 42: Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen en kosten Pax Willemse Afdeling Medische Oncologie UMCG, Groningen](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022051111/5551a0f14979591f3c8bc6f1/html5/thumbnails/42.jpg)