![Page 1: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/1.jpg)
TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina
Annukka PajuFT, dosentti, sairaalakemisti
HUSLAB ja Helsingin yliopiston kliinisen kemian laitos
SKKY:n kevätkoulutuspäivät 21.4.2009Ulf-Håkan Stenman -juhlasymposiumi
![Page 2: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/2.jpg)
Sisältö
• Taustaa TATI:sta ja trypsinogeeneista• Tutkimusmenetelmistä• Esiintyminen ja ennusteellinen merkitys
1. Munasarjasyövässä2. Munuaissyövässä3. Rakkosyövässä4. Eturauhassyövässä
• Trypsiinin ja TATI:n mahdolliset vaikutusmekanismit syöpäbiologiassa
![Page 3: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/3.jpg)
Liotta and Kohn, 2001
![Page 4: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/4.jpg)
TATI
• Kasvaimien tuottama TATI eristettiin ja karakterisoitiin munasarjasyöpäpotilaan virtsasta 1980-luvun alussa (Stenman et al., 1982; Huhtala et al. 1982)
![Page 5: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/5.jpg)
SPINK1/PSTI/TATI
• SPINK1-geeni koodaa kasvaimiin liittyvää trypsiini-inhibiittoria (TATI, tumor-associated trypsin inhibitor) ja haiman erittyvää trypsiini-inhibiittoria (PSTI, pancreatic secretory trypsin inhibitor)
• Tärkein tunnetuista tehtävistä haiman trypsiiniaktiivisuuden säätely
![Page 6: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/6.jpg)
Syöpäkasvaimeen liittyvät trypsinogeenit, TAT
• Etsittäessä TATI:n substraattia, löydettiin musinoosin munasarjakasvaimen kystanesteestä kaksi trypsinogeeni-isoentsyymiä (Koivunen et al., 1989)
![Page 7: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/7.jpg)
Trypsinogeenit, TATit
• TATit (tumor-associated trypsinogens) cDNA- ja ah-sekvensseiltään identtisiä haiman vastaavien ruuansulatusentsyymien kanssa
• Eroja biokemiallisissa ominaisuuksissa (varaus, substraattispesifisyys, sitoutuminen inhibiittoreihin)
• Erot voivat johtua Tyr-154:n sulfataatiosta haimaperäisissä trypsinogeeneissä (Sahin-Toth et al., 2006; Itkonen et al., 2008)
![Page 8: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/8.jpg)
Tutkimusmenetelmät
• Aikaerotteinen immunofluorometrinen määritysmenetelmä (TR-IFMA) trypsinogeeneille 1 ja 2 (Itkonen et al., 1990)
• TR-IFMA TATI:lle (Osman et al., 1993)• Immunohistokemiassa toimivat vasta-
aineet TATI:lle ja trypsinogeenille• RT-PCR, Soluviljelykoejärjestelyt
![Page 9: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/9.jpg)
Esiintyminen ja ennusteellinen merkitys -
Gynekologiset syövät
• TATI:a erittyy virtsaan gynekologisten syöpien yhteydessä (Huhtala et al., 1983)
• Kystanesteessä TATIa ja trypsinogeenejä korkeissa pitoisuuksissa (Koivunen et al., 1990; Paju et al., 2001)
![Page 10: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/10.jpg)
Pahan- ja hyvänlaatuisten munasarjakasvainten tuottamat
kystanesteet
![Page 11: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/11.jpg)
TATI munasarjasyöpäkudoksessa
MusinoosiNegatiivinen kontrolli
Paju et al., 2001
![Page 12: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/12.jpg)
Trypsinogeeni munasarjasyöpäkudoksessa
Musinoosi
SeroosiSeroosi
Musinoosi
Paju et al., 2001
![Page 13: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/13.jpg)
• Trypsinogeenien ja TATI:n molaarinen suhde korkeampi seroosien kuin musinoosien karsinoomien kystanesteissä → proteaasiylimäärä → seroosien karsinoomien huonompi ennuste?
• Trypsinogeenin esiintyminen liittyy munasarjasyövän aggressiivisuuteen (Hirahara et al., 1995)
![Page 14: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/14.jpg)
• Edenneen munasarjasyövän ennusteellisia tekijöitä– Preoperatiivinen
S –TATI– Preoperatiivinen
S –Trypsiini-2-API
Venesmaa et al., 1994Venesmaa et al., 1998Paju, et al., 2004
![Page 15: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/15.jpg)
TATI:n esiintyminen kudoksessa huonon ennusteen merkki
Paju et al., 2004
![Page 16: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/16.jpg)
Kliininen käyttö• Musinooseissa syövissä 45 %:lla seerumin
TATI koholla jo varhaisvaiheessa (stage I), 90-100 %:lla levinneessä (stage III-IV)
• Ei-musinooseissa 50-60 %:lla koholla levinneessä taudissa, jossa huonon ennusteen merkki
• TATI on kliinisesti hyödyllinen merkkiaine musinoosin munasarjasyövän diagnostiikassa ja hoidon seurannassa
• Komplementaarinen CA 12-5:lle, joka hyvä merkkiaine ei-musinoottisessa munasarjasyövässä
Venesmaa et al., 1994; Venesmaa et al., 1998
![Page 17: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/17.jpg)
Kliininen käyttö
• Seerumin ja virtsan TATI-pitoisuudet voivat nousta myös – vaikeissa tulehduksissa (CRP yli 80 mg/l)– munuaisen vajaatoiminnassa, dialyysipotilailla
S –TATI yleensä yli 200 μg/l• Viitealueet
– S –TATI 2-16 μg/l (RIA 0-2 nmol/l)– U –TATI 7-50 μg/g kreatiniinia
• HUSLABissa v. 2008 n. 2000 S -TATI-määritystä ja 100 U –TATI-määritystä
![Page 18: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/18.jpg)
• Uusi kasvainmerkkiaineiden käyttösuositus (Sturgeon et al., Clin Chem, 2008)
– TATI:n Käyttö: hoidon seuranta– Kehitysvaihe: tutkimus- ja kehitysvaihe– Näyttö: Pienet retrospektiiviset tutkimukset ja
pilottitutkimukset
![Page 19: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/19.jpg)
Esiintyminen ja ennusteellinen merkitys -
Munuaissyöpä
• TATI muita merkkiaineita (CEA, CA 15-3, CA 12-5, CA 19-9) herkempi munuaissyövälle
• Hyödyllinen munuaissyövän seurannassa leikkaushoidon jälkeen (Meria et al., 1995)
![Page 20: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/20.jpg)
Munuaissyöpä
• TATI:a esiintyy normaalin munuaiskudoksen dis-taalisissa tubuluksissa (Lukkonen et al., 1999)
• Munuaissyöpäkudoksesta löydettiin vain TATI:n mRNA
• Munuaissyöpäsolulinjat A-498, 786-O, A704 ja 769-P tuottavat TATI:a vähäisiä määriä
![Page 21: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/21.jpg)
TATI ja munuaissyövän ennuste
• 48 %:lla (90/188) munuaissyöpäpotilaista preoperatiivinen S -TATI oli koholla
• Kaikilla normaali S –Krea• TATI-pitoisuudet korkeampia
syöpäpotilailla kuin kontrolleilla (p<0,0001) (Paju et al., 2001)
![Page 22: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/22.jpg)
Kohonnut S –TATI ennusteellinen munuaissyövässä
Paju et al., 2001
![Page 23: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/23.jpg)
Esiintyminen ja ennusteellinen merkitys -
Virtsarakon syöpä• TATI mahdollisesti hyödyllinen virtsarakon
syövän hoidon seurannassa (Pectasides et al., 1996)
• S –TATI koholla 40 %:lla (19/48) potilaista, joilla pinnallinen syöpä ja 56 %:lla (9/16) potilaista, joilla invasiivinen syöpä (Kelloniemi et al., 2003)
• TATI-pitoisuudet seerumissa ja virtsassa korkeammat potilailla, joilla invasiivinen syöpä (p=0,01; p=0,009)
![Page 24: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/24.jpg)
Kelloniemi et al., 2003
![Page 25: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/25.jpg)
• S –TATI on riippumaton ennusteellinen tekijä (p<0,0001), mutta U –TATI ei
• U –TATI hyödyllinen myös diagnoosivaiheessa (Shariat et al., 2005; Gkialas et al., 2008)
![Page 26: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/26.jpg)
Trypsinogeeni virtsarakon-syöpäkudoksessa
pTa grade 1 pTa grade 2
Hotakainen et al., 2006
![Page 27: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/27.jpg)
TATI virtsarakonsyöpäkudoksessa
pTa grade 1
pT1 grade 3pTa grade 2
pT1 grade 3
Kasvaimen pinnallinenosa
Kasvaimen invasiivinenosa
Hotakainen et al., 2006
![Page 28: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/28.jpg)
Miehen lisääntymiselimistö
• Trypsinogeeniä esiintyy siemen-nesteessä ja miehen lisääntymiselimistön kudoksissa (Paju et al., 2000)
Seminaalivesikkeli Eturauhanen
Eturauhastiehyt Virtsaputki
![Page 29: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/29.jpg)
Trypsinogeeni eturauhassyöpäkudoksessa
• Trypsinogeeniä esiintyy myös eturauhas-syöpäkudoksessa (Bjartell et al., 2005)
• Trypsinogeenin ekspressio korreloi käänteisesti syövän erilaistumisasteen kanssa
Syöpäkudos Normaali kudos Imusolmukemetastaasi
PSA Trypsinogeeni
![Page 30: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/30.jpg)
Trypsinogeeni eturauhassyöpäkudoksessa
• Trypsinogeenin ekspressio korreloi käänteisesti PSA:n ekspression kanssa
• Syöpäsolulinjat LNCaP ja PC3 tuottavat trypsinogeenejä
Syöpäkudos Normaali kudos Imusolmukemetastaasi
PSA Trypsinogeeni
![Page 31: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/31.jpg)
A: Syöpäsoluja vasemmalla, hyvänlaatuisia rauhasia oikealla
B: Eturauhassyöpäkudosta
Paju et al., 2007
TATIeturauhaskudoksessa
![Page 32: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/32.jpg)
• S -TATI koholla 44 %:lla (29 /66) eturauhassyöpä-potilaista
• S –TATI:n ja S –PSA:n välillä korrelaatio (p<0,0001)
• S –TATI:n ja kasvaimen levinneisyysasteen välillä korrelaatio (p=0,04)
Paju et al., 2007
![Page 33: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/33.jpg)
Tomlins et al., 2008
TATI ennustaa taudin uusiutumisen leikkauksen jälkeen
![Page 34: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/34.jpg)
• TATI-ekspression inhibitio (siRNA) eturauhassyöpäsoluissa (22Rv1) heikentää niiden invaasiota modifioidun tyvikalvon läpi (Tomlins et al., 2008)
![Page 35: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/35.jpg)
Mikä merkitys trypsiinillä on syövän biologiassa?
![Page 36: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/36.jpg)
Aktivoi proteaaseja• Trypsiini aktivoi syöpäinvaasiossa ja
etäpesäkkeiden muodostuksessa keskeisiä proteaaseja in vitro– uPA (Koivunen et al., 1989)– MMP-1, -8, -9, -13 (Sorsa et al., 1997; Paju et
al., 2001; Nyberg et al., 2002; Moilanen et al., 2003)
• Ja in vivo– Munasarjasyövän tuottamissa kystanesteissä
(Paju et al., 2001)– Suun levyepiteelikarsinoomassa (Vilen et al.,
2008)
![Page 37: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/37.jpg)
Hajottaa soluväliainetta
• Trypsiini hajottaa in vitro– Endoteelisolujen tuottamia soluväliaineen
komponentteja in vitro (Koivunen et al., 1991)– Tyypin 1 kollageenia (Moilanen et al., 2003)– Tyypin 2 kollageenia (Stenman et al., 2005)
![Page 38: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/38.jpg)
Osallistuu soluadheesion ja signaalin välityksen säätelyyn
PAR-2-aktivaation kautta
• Mahasyöpäsolujen adheesio fibronektiiniin ja vitronektiiniin, soluproliferaatio ja kasvaimen muodostus hiirimallissa (Miyata et al., 1998; Myata et al., 2000)
• Paksusuolensyöpäsolujen proliferaatio MMP-, TGF-α-, EGF-R-, ERK1/2-välitteisesti (Darmoul et al., 2001; Ducroc et al., 2002; Darmoul et al., 2004)
![Page 39: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/39.jpg)
• Kasvainsolujen aktivoimien endoteelisolujen tuottaman trypsiinin vaikutus kasvaimen verisuonten muodostukseen (angiogeneesi) (Koshikawa et al., 1997)
![Page 40: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/40.jpg)
Mikä merkitys TATI:lla on syövän biologiassa?
![Page 41: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/41.jpg)
• Osallistuu proteolyyttisen aktiivisuuden säätelyyn inhiboimalla trypsiinin reversiibelisti
• Heijastaa kasvaimen trypsinogeeni-tuotantoa ja agressiivisuutta
• Akuutin faasin proteiini– Virtsa- ja seerumipitoisuuksien nousu
syövässä voi johtua myös elimistön reaktiosta syöpäinvaasiota vastaan (epäspesifistä)
![Page 42: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/42.jpg)
• Edistää paksusuolensyöpäsolujen invaasiota ja keuhkometastaasien kehittymistä hiirimallissa trypsiinistä riippumattomalla mekanismilla (Groyer et al., 2008)
• Suppressoi seriiniproteaasiriippuvaista apoptoosia (Lu et al., 2008)
![Page 43: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/43.jpg)
• TATI-ekspression inhibitio (siRNA) eturauhassyöpäsoluissa (22Rv1) heikentää niiden invaasiota modifioidun tyvikalvon läpi (Tomlins et al., 2008)
![Page 44: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/44.jpg)
Yhteenveto• TATI on kliinisessä käytössä munasarjasyövän
merkkiaineena CA 12-5:n täydentäjänä• Trypsinogeenimääritykset eivät kliinisessä käytössä
syöpämerkkiaineina• Useissa syöpätyypeissä seerumin ja virtsan TATI-
ja trypsinogeenipitoisuudet koholla• Kohoaminen ei kuitenkaan aina syöpäspesifistä• TATI ennusteellinen tekijä useissa syövissä,
kliininen käyttökelpoisuus?• TATI:n ja trypsinogeenien funktioista
syöpäbiologiassa paljon viitteitä, mutta kokonaiskuva ja tarkat mekanismit epäselviä
• Eturauhassyöpätutkimuksessa tulevaisuuden suurimmat odotukset
![Page 45: TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina · 2013-11-11 · TATI ja trypsinogeenit syöpämerkkiaineina Annukka Paju FT, dosentti, sairaalakemisti. HUSLAB ja Helsingin yliopiston](https://reader034.vdocuments.pub/reader034/viewer/2022050522/5fa60011e6e3176fe8740d2f/html5/thumbnails/45.jpg)
Yhteistyössä
• Ulf-Håkan Stenman• Marja-Liisa Huhtala, Hannu Halila, Erkki
Koivunen, Jari Leinonen, Henrik Alfthan, Outi Itkonen, Sirpa Osman, Ursula Turpeinen, Susanna Lintula, Wan-Ming Zhang, Kristina Hotakainen
• Caj Haglund, Stig Nordling• Timo Sorsa, Tuula Salo• Börje Ljungberg, Anders Bjartell