GLU
TAM
MATO
E G
LI AM
INO
AC
IDI E
CC
ITATOR
I
Ossalacetato
Aspartato
Glutam
ina
Glioxilato
Glicina
Modulatore allosterico
positivo dei recettori NM
DA
e Agonista endogeno con
propri recettori ionotropici IN
IBITO
RI
Recettori ionotropici: NM
DA e AMPA/
kainato
Recettori m
etabotropici: m
GluR
EAAT: trasportatori degli Am
inoacidi Eccitatori
GLA
ST e GLT-1:
EAAT gliali
VGLU
T: EA
AT vescicolari
Glu glutam
mato
Gln glutam
ina
SIN
AP
SI G
LUTA
MATE
RG
ICA
Recettori ionotropici
Recettori
metabotropici
NM
DA
AM
PA/kainato
Sito recettoriale
Sito m
odulatorio
Agonista
endogenoG
lutamm
ato G
licina (co-agonista)
Glutam
mato
Glutam
mato
Altri agonisti
Aspartato N
MD
AC
icloserinaA
MPA
Kainato
Acido D
omoico
AC
PD
Antagonisti
D-A
P5
CN
QX
Bloccanti del
canale
Ketam
ina Fenciclidina M
agnesioN
on applicabile
Meccanism
o effettore
RO
C
(cinetica lenta) P
ermeabile al C
a2+
RO
C
(cinetica veloce) P
ermeabile al N
a+
Attivazione P
LC
Aum
ento [Ca2+]in
riduzione cAM
P
Ruoli funzionali
Potenziali post-sinaptici lenti
Plasticità sinaptica E
ccitotossicità
Potenziali post-
sinaptici veloci
Trasmissione lenta
eccitatoria/inibitoria
I REC
ETTOR
I IO
NO
TRO
PICI
DEL G
LUTA
MATO
Canali tetram
erici che contengono 2 copie di subunità (G
luN1-3 per
NM
DA
, GluA 1-4 per A
MPA e
kainato) che si assemblano
attorno ad un poro centrale
Ogni subunità presenta:
- un largo dominio N
-terminale extracellulare
- tre domini transm
embrana (A
, B, C
) e un segm
ento a forcina che riveste il canale - un sito di legam
e dell’agonista formato dalle
due regioni extracellulari -
un dominio C
-terminale intracellulare
ETE
RO
DIM
ER
O. O
MO
DIM
ER
O
Bloccanti:
Ketam
ina fenciclidina
Ifenprodil E
liprodil (M
odulatori allosterici)
Sperm
idina
I RECETTORI NM
DA:Farm
acologia
Antagonisti:
Mem
antina P
erampanel
I recettori AM
PA/kainato
- hanno prevalentemente
localizzazione post-sinaptica - sono i principali responsabili della trasm
issione sinaptica rapida nel S
NC
- spesso coesistono con i recettori N
MD
A
I recettori MN
DA sono coinvolti
- nella plasticità sinaptica (Long Term
Potentiation o LTP
) - nella eccitotossicità - nella patogenesi dell'epilessia
Aspetti funzionali dei recettori del glutam
mato
1. Rilascio di G
lu dal neurone presinaptico attivato
2. Legame del G
lu ai recettori AM
PA e N
MD
A
3. Apertura dei recettori A
MPA
4. Entrata di N
a+ e produzione di un EP
SP
5. Apertura dei canali N
MD
A
6. Entrata di C
a2+ e produzione di secondi m
essaggeri che promuovono 7. L'inserzione
di altri recettori AM
PA sulla mem
brana e infine 8. R
ilascio di ossido nitrico
9. L'ossido nitrico stimola un rilascio
duraturo di glutamm
ato dal terminale pre-
sinaptico
Se la depolarizzazione è sufficiente da
causare lo sblocco del magnesio
LTP
ECC
ITOTO
SSICITA
L'eccessivo ingresso di Ca
2+ causa:
- attivazione di proteasi e lipasi intracellulari
- riduzione della funzione m
itocondriale
- produzione di radicali liberi e stress ossidativo
RE
CE
TTOR
I ME
TAB
OTR
OP
ICI D
EL G
LUTA
MM
ATO
Stim
olazione PLC
Inibizione canali K
+
Inibizione AC
Inibizione canali del C
a2+ A
ttivazione canali del K+
Inibizione AC
Inibizione canali del C
a2+
Om
ologia nella sequenza Sottotipo Gruppo M
eccanismi effettori
RE
CE
TTOR
I ME
TAB
OTR
OP
ICI D
EL G
LUTA
MM
ATO
Hanno prevalentem
ente funzione modulatoria sui
canali del calcio e del potassio e sui iGluR
Sono espressi a livello:
- prevalentemete post-sinaptica (gruppo I)
- pre- e post-sinaptico (gruppo II) - assonale (gruppo III) - in sinapsi G
AB
Aergiche
I RE
CE
TTOR
I DE
LL’ AC
IDO
γ-AM
INO
BU
TIRR
ICO
Il GA
BA è il principale neurotrasm
ettitore di tipo inibitorio
Influenza lo stato emozionale, il
comportam
ento aggressivo e difensivo, l'apprendim
ento e la mem
oria, i ritmi
circadiani, l'appetito e la funzione motoria
Tre sottotipi recettoriali denominati G
AB
AA
e GA
BA
C (ionotropici) e G
AB
AB
(metabotropici)
GABA transporter
TIAGABINA
X
GABA
transaminasi
XVIG
ABATRIN
AC
IDO
γ-AM
INO
BU
TIRR
ICO
GABA
AG
ABAB
GABA
C
LigandiIonotropico
Canale al Cl-M
etabotropicoIonotropico
Canale al Cl-
GABA
EC50 10 m
icroMEC
50 10 microM
EC50 1 m
icroM
Muscim
oloAgonista
InattivoAgonista parziale
BaclofenInattivo
AgonistaInattivo
BicucullinaAgonista
competitivo
InattivoInattivo
PicrotossinaBloccante
InattivoBloccante
I RE
CE
TTOR
I DE
LL’ AC
IDO
γ-AM
INO
BU
TIRR
ICO
RU
OLI D
EI R
EC
ETTO
RI D
EL G
AB
A:
GA
BA
A:
•M
ediano la trassmissione sinaptica inibitoria veloce
•R
egolano l'eccitabilità neuronale •
Responsabili dei cam
biamenti rapidi d'um
ore (ansia, panico, risposta allo stress)
GA
BA
B:
•M
ediano la trasmissione dei potenziali inibitori lenti
•R
esponsabili degli effetti lenti su mem
oria e umore
(depressione) •
Regolano la risposta al dolore
GA
BA
C:
•M
ediano la trasmissione inibitoria lenta e di lunga durata
•R
egolano la visione (altamente espressi a livello della
retina)
REC
ETTOR
I GA
BA
-A
Eteropentam
eri formati
da subunità generalm
ente diverse
Aum
entano la conduttanza agli ioni C
l- riducendo l’eccitabilità neuronale
siti allosterici regolatori per
- benzodiazepine (BD
Z, facilitano il legam
e del GA
BA
. NO
TA: In
assenza di GA
BA le B
DZ non sono
in grado di favorire l’apertura del canale) - barbiturici (ad alte dosi, agonisti) - Steroidi (alfaxone, m
etaboliti del progesterone e del desossicorticosterone) - A
nestetici generali (propofol) - anestetici volatili (isofluorano, alotano) - Etanolo - C
onvulsivanti (picrotossina PTX
, bloccante del canale)
FAR
MA
CO
LOG
IA DE
I RE
CE
TTOR
I GA
BA
A
Il sito di legame delle B
DZ
Subunità Alfa che
compongono il canale
FREQ
UEN
ZA
a1a2a3a4a5a6
60%15-20%10-15%
<5%<5%
<5%
I recettori GA
BA
A che esprimono la subunità A
lfa 4 e Alfa 6 sono
insensibili alle benzodiazepine
SEDA
ZION
E EFFETTO
IPNO
- IN
DU
CEN
TE
EFFETTO
AN
SIOLITIC
O
RILA
SSAM
ENTO
M
USC
OLA
REEFFETTO
A
NTI
CO
NVU
LSIVO AM
NESIAD
IPEND
ENZA
A
BU
SO
EFFETTI CLIN
ICI EFFETTI "C
OLLATER
ALI"
EFFETTI DELLE B
DZ
Accoppiati a proteine G
i
ampiam
ente distribuiti nel S
NC
a livello pre- e post-sinaptico
diversi sottotipi
potenziali siti di interazione per: farm
aci ad attività anti-nocicettiva e m
iorilassante (agonisti) o anti-depressiva e cognitiva (antagonisti)
RE
CE
TTOR
I ME
TAB
OTR
OP
ICI D
EL G
AB
AG
AB
AB
La forma funzionale dei
GA
BA B
R è dim
erica
EP
ILES
SIA
Alterato equilibrio tra influenze sinaptiche eccitatorie
ed inibitorie
terapia anti-convulsivante:
- facilitazione dei processi neuronali inibitori (GA
BA
) - inibizione della trasm
issione eccitatoria (glutam
mato)
- inibizione della funzione dei canali a controllo di potenziale del C
a2+ (che m
ediano il rilascio di neurotrasm
ettitori) e del Na
+ (che mediano la
trasmissione dell’im
pulso nervoso)