Terapia ipoglicemizzante non insulinica nel diabete Tipo 2
Dott.ssa R.Cavani U.O.C. Diabetologia Modena
2
Storia naturale del diabete tipo 2
International Diabetes Centre, Minneapolis, MN.
Anni di durata del diabete –20 –10 0 10 20 30
Iperglicemia pp
Glicemia a digiuno
Insulino resistenza
Insulinemia
120
100
Glic
emia
(m
g/dL
) Fu
nzio
ne b
-cel
l re
sidu
a (%
)
Obesità IGT Diabete Scompenso
3
4
La Terapia del Diabete Mellito di Tipo 2: La sfida
Terapie attuali non ideali
i i Aumentare l’insulino- sensibilità
Compliance del paziente con le terapie multiple
Preservare la funzione
beta-cellulare
Mantenere il compenso glicemico a lungo termine PPicooo icoo
“La sfida”
Mirare al FPG e PPG
Prevenire/ritardare le complicanze microvascolari
rreerrePrevenire/ritardare
le complicanze macrovascolari
5
HbA1c <7,0%* (<6,5% in singoli pazienti) Glicemia a digiuno e pre-prandiale 90-130 mg/dl° Glicemia post-prandiale† <180 mg/dl°
Obiettivi glicemici nei diabetici adulti
Standard di cura Italiani 2007
6
Obiettivi terapeutici per il Paziente diabetico
Parametro Obiettivo ADA 2005
Obiettivo IDF 2005
Studi Evidenza
PNLG Evidenza
ADA
Pressione arteriosa 130/ 80
mm Hg <130/ 80 mm Hg
Metanalisi, UKPDS, HOT 1 B
Hb A1c <7%; <6% <6.5% DCCT, UKPDS 1*/ 3 A*/ B
Colesterolo totale 200 mg/ dl -
4SII, CAREI, WOSCOPSI,
HPSI, CARDSII Colesterolo LDL <100 mg/ dl <95 mg/ dl 1
A > 40 a. B< 40 a.
Colesterolo HDL >40 mg/ dl M >50 mg/ dl F
>40 mg/ dl 2 A (prev II) C (prev I)
Trigliceridi <150 mg/ dl <200 mg/ dl Helsinki VA- HIT
2/ 3 A (II) C (I)
Terapia antiaggregante -
Metanalisi, HOT US Phys. Study
1 A
*Complicanze microangiopatiche ADA Standards of Medical Care in Diabetes; Diab Care 2005: Suppl. 1 : s4
IDF Clinical Guidelines Task Force. Global guideline for Type 2 diabetes. Brussels: International Diabetes Federation, 2005.
7
HbA1c% Glicemia plasmatica media (mg/dl)
6 135 7 170 8 205 9 240 10 275 11 310 12 345
8
Sulfonylureas Repaglinide
Liver Metformin Rosiglitazone Pioglitazone
Pancreas
Acarbose Miglitol
Gut
Muscle Rosiglitazone Pioglitazone Metformin
Hyperglycemia
Adipose tissue
Glucose uptake
FFA output
Rosiglitazone Pioglitazone
Insulin secretion
Glucose absorption
Hepatic glucose output
Glucose uptake
Oral Therapy for Type 2 Diabetes Target Sites of Action
9
Sequenza terapeutica nel trattamento del diabete tipo 2
.
Tappe Trattamento
I Modifiche dello stile di vita: educazione alimentare e attività fisica
II Monoterapia ipoglicemizzante orale
III Terapia orale combinata
IV Associazione con insulina
V Terapia insulinica
10
Indicazione alla terapia farmacologica nel diabete tipo 2
Se dieta e attività fisica dopo 6 – 8 mesi non sono sufficienti a mantenere un buon controllo glicemico( HbA1c <7%), è indicato l’uso dei farmaci
ADA : Clinical practice recommendations 2002. Diabetes Care 2002, 25(suppl I)
Nathan D M, NEJM, 2002 vol 347, n° 17, 1342-1349
11
ADA Position Statement, Diabetes Care, January 2008
Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus: a Consensus Algorithm
12
13
Farmaci nella terapia del diabete tipo 2
• Secretagoghi
– Sulfoniluree • Glimepiride • Glipizide • Glibenclamide
– Glinidi • Repaglinide,
– D-Phenylalanine • Nateglinide
• Rallentamento dell’assorbimento intestinale del glucosio
• Acarbose
• Insulino sensibilizzanti
– Metformina – Glitazoni
• Rosiglitazone • Pioglitazone
Incretine • Incretinomimetici • Inibitori del DPPIV
14
Aumento della captazione di glucosio
Iperglicemia Muscolo Fegato
Pancreas
Diminuzione produzione epatica del glucosio
DeFronzo, RA et al. Diabetes Care. 1992;15:318-368.
Stimolano la secrezione di insulina
Le Sulfoniluree
15
Acetohexamide 250 - 1500 1 - 2 Chlorpropamide 100 - 750 1 - 2 Tolazamide 100 - 1000 1 - 2 Tolbutamide 250 - 3000 1 - 3
Glimepiride 1 - 8 1 Glipizide 2.5 - 40 1 - 2 Glipizide GITS 5 - 20 1 Glyburide 1.25 - 20 1 – 2 Gliclazide
Sulfoniluree
Prima generazione posologia mg somministarzione
Seconda generazione
16
Meccanismo d’azione Sulfoniluree
Legame ad un R specifico sulla B cellula associato ad un canale specifico per il K ATP sensibile Si chiude il canale, < l’efflusso di K, la membrana plasmatica si depolarizza, determinando l’apertura dei canali Ca , >Ca nella cellula Il Ca stimola il trasporto e l’espulsione dei granuli di insulina
Inzucchi S: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA 287:360-372, 2002
17
Pazienti con IM
50 100 150 200 250 300 350
100
Non diabetici
351
Diabetici Non Trattati
NS
138
Diabetici con altri ADO
Metformina, Acarbosio
207
Diabetici con Vecchie SU
Glibenclamide, Tolbutamide,
Glipizide
P=0.01
136
Diabetici con Nuove SU
Glimepiride, Gliclazide
Incidenza di IM in base alla terapia antidiabetica
Johnsen S.P. Am J. Ther. 2006; 13: 134-140
n = 6.738
Terapia nel diabete di tipo 2 e rischio c.v.
19
Controindicazioni all’uso delle Sulfoniluree
Diabetici tipo 1 Donne gravide Uso delle S. di prima generazione nel recente IMA o angina instabile Pazienti che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico maggiore, processi infettivi, gravi traumi…
20
↑Utilizzazione del glucosio
Muscolo Fegato
Pancreas
↓Produzione epatica del glucosio
American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes 3rd ed.Alexandria, VA: American Diabetes Association; 1994.
Stimolano secrezione di insulina
Le Glinidi
Controllo glicemico
21
Repaglinide
Repaglinide( der ac. Benzoico)
È un secretagogo insulare che differisce dalle sulfoniluree per il legame ad uno specifico recettore, più rapido e di breve durata. lo stimolo secretorio insulinico è quindi limitato a poche ore, mentre quello delle classiche sulfoniluree è di durata nettamente superiore ha un’azione prevalente sulla glicemia postprandiale
Fuhlendorff J. et al, Diabetes 47:345, 1998 Dunn C.J. Et al, Drugs 60:601, 2000
22
Repaglinide
Riduzione dell’HbA1c :1,5 - 2% Riduzione della glicemia postprandiale In associazione con con metformina o glitazoni, rispetto a placebo, riduce l’HbA1c dell’ 1,5-2,5%
Rosenstock J. et al, Diabetes Care 25: 1529, 2002 Hanefeld M. et al, Diabetes care 23: 202, 2000 Fuhlendorff J. et al, Diabetes 47:345, 1998
23
Aumentata captazione del glucosio
Controllo della glicemia Muscolo
Fegato
Pancreas
Diminuzione della produzione di glucosio
DeFronzo, RA et al. Diabetes Care. 1992;15:318-368.
Alterata secrezione dell’insulina
Le Biguanidi
24
Metformina
La metformina agisce prevalentemente sulla produzione epatica di glucosio, aumentata in condizioni di resistenza insulinica
La sua azione è più evidente sull’iperglicemia a digiuno L’efficacia della metformina è dello stesso ordine di
grandezza di quella che si osserva con le sulfoniluree e cioè pari ad una riduzione dell’HbA1c di 1.5 – 2 punti percentuali
Inzucchi S: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 diabetes. Scientific review. JAMA
287:360-372, 2002
25
UKPDS: Vantaggi della metformina nella prevenzione dell’infarto del miocardio in diabetici in sovrappeso
M v I p=0.12
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0 3 6 9 12 15
Pro
port
ion
of p
atie
nts
with
eve
nts
Years from randomisation
Conventional (411)Intensive (951)Metformin (342)
M v C p=0.010
UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854- 65
26
Controindicazioni alla terapia con metformina
Insufficienza renale (valori di creatinina > a 1,5 ), scompenso cardiaco ( 3-4), insufficienza respiratoria, epatica Pazienti che devono essere sottoposti ad intervento chirurgico maggiore, processi infettivi, gravi traumi…
NB: adeguata preparazione del paziente se sottoposto ad esami con liquido di contrasto
28
0 30 60 90 120 150 180 Tempo (Min.)
Senza acarbose
Inibizione a-Glucosidasi Acarbosio
Assorbimento del glucosio
Glicemia in volontari sani (mg/dL)
Con acarbose
0 30 60 90 120 150 180 Tempo (Min.)
80 100 120 140 160
80 100 120 140 160
30
Farmacologia dell’acarbosio
Chimica e meccanismo d’azione Oligosaccaride di origine microbica Inibitore della -glucosidasi dell’orletto a spazzola intestinale, glicoamilasi e sucrasi, con debole effetto sulla amilasi pancreatica
Azioni farmacologiche Ridotto e rallentato assorbimento di amido, destrine, e disaccaridi Ridotta iperglicemia post- prandiale Non stimola la secrezione insulinica Azione ipoglicemizzante: 30- 50% degli altri ipoglicemizzanti orali Ridotta insulinemia post prandiale Aumentata sensibilità all’insulina
Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics Brunton, LL; Lazo JS ; Parker KL 2006, 11th Edition; The McGraw- Hill Companies
31
Azioni degli inibitori della glicosidasi
Confrontato con il placebo, Acarbose riduce l’ Hb A1c (acarbose –0.77%) la glicemia a digiuno e postprandiale Acarbose riduce il BMI di 0.17 kg/m2 (95% CI 0.08–0.26) Acarbosio non ha effeto sui lipidi .
van de Laar FA Diabetes Care 2005; 28: 154- 163
32
Aumenta la captazione muscolare di glucosio
Muscolo Fegato
Pancreas
Riduce la produzione epatica di glucosio
American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes 3rd ed.Alexandria, VA: American Diabetes Association; 1994.
Alterata secrezione dell’insulina
I tiazolidinedioni
Controllo della glicemia
33
Meccanismo d’azione dei tiazolidinedioni
Hanno effetto postrecettoriale Interagiscono con un recettore nucleare detto PPARs(alfa, gamma, delta) Il legame con questi recettori influenza il metabolismo dei glucidi( > GLUT-4), dei lipidi
( inibizione della lipolisi, riduzione FFA) L’effetto ipoglicemizzante è da attribuire al miglioramento della sensibilità insulinica
34
11%
p < 0,001
56%
Popolazione ITT. Differenza rispetto al braccio di controllo aggiustata per il valore basale; media geometrica 40% (-25, +58)
0
20
40
60
80
100
Metformina + rosiglitazone
(n = 172)
Metformina + sulfonilurea
(n = 200)
Home PD, et al. Diabetologia 2004; 47 (Suppl 1): A262. Abstract e poster 725.
I tiazolidinedioni aumentano l’insulino-sensibilità
35
I glitazoni hanno siti e meccanismi d’azione complementari a quelli di metformina
1. Hallsten K, et al. Diabetes 2002; 51 (Suppl 2): 3479–3485. 2. Virtanen KA, et al. Diabetes 2003; 52: 283–289. 3. Iozzo P, et al. Diabetes Care 2003; 26: 2069–2074. *Variazione rispetto al basale a 6 mesi
Metformina (1 g b.d.)
n = 13 Fegato 3
Rosiglitazone (4 mg b.d.)
Metformina (1 g b.d.)
0
9
6
3
Upt
ake
epat
ico
di g
luco
sio
mm
ol/m
in/L
-1/P
M
15
12
Tessuto adiposo 2
U
ptak
e di
glu
cosi
o ris
petto
al b
asal
e (%
)
Rosiglitazone (4 mg b.d.)
Metformina (1 g b.d.)
0
50
40
30
20
10
29% 17%
Muscolo scheletrico 1
p = ns Rosiglitazone
(4 mg b.d.) n = 14
p < 0,01
38% 40
30
20
10 0
50
U
ptak
e di
glu
cosi
o *
Dopo stimolo insulinico
Placebo n = 14
p = ns
p < 0,01 p = 0,018
p = 0,001
p < 0,05
36
Efficacia terapeutica dei tiazolidinedioni
Rosiglitazone 8 mg/die : riduzione glicemia di circa 40 mg% e HbA1c circa 1,5% Pioglitazone 30 mg/ die: diminuzione media della glicemia 40 mg% e HbA1c circa 1,3% L’associazione con sulfoniluree e/ o metformina migliora la funzione beta cellulare, la sensibilità all’insulina, riduce i FFA (acidi grassi liberi) Agiscono prevalentemente sulla glicemia a digiuno
37
Effetti sulla beta cellula Indiretti: aumento della sensibilità all’insulina, riduzione della glucotossicità e della lipotossicità Possibili effetti diretti: attivazione del PPAR gamma delle isole pancreatiche con miglioramento della secrezione basale di insulina e ripristino della prima fase di secrezione; stimolano la proliferazione beta cellulare , riducendo l’apoptosi
Shimabukuro et al: J Clin Invest 100: 290-295, 1997 Finegod et al: Diabets 50:1021-1029, 2001
38
ADOPT Obiettivo primario
Confronto tra rosiglitazone, metformina e glyburide sulla durata del controllo glicemico in monoterapia in pazienti con diagnosi recente di diabete mellito tipo 2
Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.
39
ADOPT riduzione del fallimento della monoeterapia con
rosiglitazone (FPG >180 mg/dL)
1078 1076 958
1207 1205 1114
1393 1397 1337
957 950 781
844 818 617
324 311 218
Patients at risk ROSIGLITAZONE MET SU
Time (years) 0 1 2 3 4 5
Cumu
lative
incid
ence
of
mono
thera
py fa
ilure
(%)
0
10
20
30
40 SU
MET
ROSI
Risk reduction with rosiglitazone: 32% over MET
63% over SU
The characteristics of the participants who withdrew did not differ among treatment groups. The subgroup analyses demonstrated some benefit in all subgroups. The analyses suggest that the beneficial effect of ROSI versus MET was unlikely to be due to a withdrawal bias. Kahn SE et al. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.
The Kaplan-Meier cumulative incidence at 5 years was 15% with ROSI, 21% with MET, and 34% with SU. The risk (incidence) was reduced by 32% (95% confidence interval [CI], 15 to 45) with ROSI as compared with MET and by 63% (95% CI, 55 to 70) with ROSI as compared with SU (P<.001 for both comparisons).
Primary Endpoint
40
I Glitazoni: effetti non ipoglicemizzanti
i livelli di trigliceridi del 10-20%, di acidi grassi liberi del 10-15%
i livelli di colesterolo HDL Effetto antiinfiammatorio:
i livelli di alcuni marker di infiammazione di (PCR, IL-6, PAI-1)
Effetto antiaterogeno: il rilascio di NO dall’endotelio l’espressione dei VCAM-1 (molecole di adesione dei
leucociti nell’endotelio)
41
Effetti metabolici dei glitazonici
Parametro Pioglitazone Rosiglitazone
Hb A1c -1- 1.5% -1- 1.5%
Peso corporeo +3 Kg +3 Kg
Colesterolo totale = +21 (18, 25) mg/ dl
Colesterolo HDL +4,6 (3.6, 5.5) mg/ dl +2.7 (2.0, 3.4) mg/ dl
Colesterolo LDL = +15 (13- 17) mg/ dl
Trigliceridi -40 (-53, -26) mg/ dl -1.1 (-14, 12) mg/ dl
Pressione art. n/a Sist.: -0.7 (-2.6, 1.1) mm Hg Dias.:-0.8 (-1.8, 0.3) mm Hg
Chiquette E Arch Intern Med. 2004;164: 2097- 104
42
Controindicazioni all’uso dei TZD e rischi correlati
Recente infarto del miocardio Scompenso di cuore Edema maculare Fratture ossee ( donne)
43
PPAR Ligands and Adipose Tissue Redistribution
44 DeFronzo RA, et al. Diabetes 2000;49(suppl):A299
*p<0.01 †p<0.05
100
150
200
250
300
350
Prima di Pioglitazone Dopo Pioglitazone 45mg / 4 mesi
Gra
sso
Are
a (c
m²)
0.30
0.35
0.40
0.45
0.50
0.55
0.60
0.65
0.70
0.75
Rapporto grasso viscerale/sottocutaneo Grasso Grasso Ratio sottocutaneo viscerale
300 44
342 44*
144 13 131 16†
0.59 0.08
0.44 0.06*
Effetto di Piogliazone sulla distribuzione del peso corporeo
45
Associazioni tra i diversi AO con metformina
46
Sulfonilurea + Metformina Effetto sull’ HbA1c
* P<0.01; † P<0.001, vs. glyburide monotherapy
DeFronzo, et al. N Engl J Med. 1995;333:541-49.
Varia
zion
i med
ie H
bA1c
(%
)
0 -3
-2
-1
0
1
Gliburide Metformina Metformina + Gliburide
9 13 17 Settimane
21 25 29
* * * *
+0.2%
-0.4%
-1.7% † † † † †
†
47
Metformina + Repaglinide: effetto sull’ HbA1c
Moses, et al. Diabetes Care. 1999;22:119-124
Med
ia H
bA1c
(%)
10
9
8
7
6 0
Mesi
1
– 0.3% – 0.4%
– 1.4%
3
Metformina Repaglinide Repaglinide + metformina
49
Effetto stimato degli A.O.
HbA1c FBG (mg/dL) Sulfonylurea 1.5% to 2% 50 to 60 Metformin 1% to 2% 50 to 60 Pioglitazone 0.6% to 1.9% 55 to 60 Rosiglitazone 0.7% to 1.8% 55 to 60 Troglitazone 0.6% to 1.0% 20 to 40 Repaglinide 0.8% to 1.7% 30 to 40 Acarbose 0.5% to 1.0% 20 to 30 Sulfonylurea + Metformin ~1.7% ~65 Sulfonylurea + Pioglitazone ~1.2% ~50 Sulfonylurea + Troglitazone ~0.9% to 1.8% ~40 - 60 Sulfonylurea + Acarbose ~1.3% ~40 Repaglinide + Metformin ~1.4% ~40 Pioglitazone + Metformin ~0.7% ~40 Rosiglitazone + Metformin ~0.8% ~50
Mon
othe
rapi
a As
soci
azio
ne
DeFronzo, et al. N Engl J Med 1995;333:541-549; Horton, et al. Diabetes Care. 1998;21:1462-1469; Coniff, et al. Diabetes Care. 1995;18:817-824; Moses, et al. Diabetes Care 1999;22:119-124; Schneider, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1): A106; Egan, et al. Diabetes 1999; 48 (Suppl 1):A117. Fonseca, et al. Diabetes 1999:48 (Suppl 1):A100.
50
Nuovi farmaci
51
Incretinomimetici e inibitori DPP-IV°
In – Cret – In
Intestinal Secretion Insulin
“Gut derived factors that increase Glucose stimulated insulin secretion”
La Barre. 1930 Am J Physiol. 91: 649
Le incretine hanno un ruolo fisiologico importante
♦ Le incretine sono ormoni secreti dalle cellule endocrine intestinali in risposta all’assunzione di cibo
♦ Le incretine influenzano l’omeostasi glicemica tramite con un’azione
multifattoriale che include la secrezione glucosio-dipendente della Insulina, soppressione della secrezione postprandiale del glucagone, e rallentamento dello svuotamento gastrico
♦ Le incretine sono state identificate quando si è scoperto che il glucosio
somministrato per via orale stimolava la secrezione d’insulina molto più di quando lo stesso livello glicemico era ottenuto con infusione EV • Questo descrive il fenomeno chiamato “effetto incretinico” • L’effetto incretinico è responsabile per il 60% della secrezione
totale d’insulina dopo un pasto
Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.; Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
L’effetto incretinico: differente risposta al glucosio orale ed EV
Mean ± SE; N = 6; *P .05; 01-02 = glucose infusion time. Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986. The Endocrine Society.
Glic
emia
(mm
ol/L
)
Tempo (min)
C-p
eptid
e (n
mol
/L)
11
5.5
0 01 60 120 180 01 60 120 180
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Tempo (min) 02 02
Effetto incretinico
Glucosio orale Glucosio EV
* *
*
*
* *
*
55
Effetti del GLP-1
Promuove la sazietà e riduce l’appetito
Beta cellule: aumenta la secrezione glucosio dipendente
d’insulina
Fegato: ↓ Glucagone riduce la produzione epatica di
glucosio
Alpha cellule: ↓ secrezione
postprandiale di glucagone
Stomaco: aiuta a regolare lo
svuotamento gastrico
GLP-1 secreted upon the ingestion of food
e
Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
56
Stimolo della biosintesi e
secrezione di insulina
glucosio-dipendente
Inibizione del rilascio di
glucagone glucosio-
dipendente
Ritardo dello svuotamento
gastrico
Basso rischio di ipoglicemia
Effetti a lungo termine sulla
funzionalità -cellulare
Riduzione ( exenatide) e
mantenimento del peso
corporeo( inibitori DPPIV)
57
GLP-1: azione sulle beta-cellule
Miglioramento funzione beta cellule • Stimola il rilascio di insulina glucosio-dipendente* • Promuove la biosintesi di insulina e stimola la
trascrizione del gene dell’insulina ** • Migliora la risposta delle beta-cellule al
glucosio** • Aumenta l’espressione di mRNA per la
glucochinasi e per il Glut-2
GLP-1
beta cellule pancreatiche
Effetti sul turnover delle beta cellule • Promuove la proliferazione delle beta cellule*** • Riduce l’apoptosi delle beta cellule**,***
*Studi in pazienti con diabete tipo 2 **Studi In vitro. ***Studi In vitro e ex vivo in animali
Quddusi S et al. Diabetes Care. 2003;26:791–798; Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:161–171; Holz GG, Chepurny OG. Curr Med Chem. 2003;10:2471–2483; Zhou J et al. Diabetes. 1999;48:2358–2366; Farilla L et al. Endocrinology. 2002;143:4397–4408; Tourrel C et al. Diabetes. 2001;50:1562–1570.
58
Incretinomimetici
Mimetico del GLP-1(Exenatide) Numerosi studi in corso nei diabetici tipo 2 hanno documentato che questo farmaco:
• aumenta sia la prima che la seconda fase della secrezione insulinica con un andamento simile a quello dei soggetti normali • produce una significativa riduzione della HbA1c • produce una progressiva riduzione del peso corporeo • riduce i livelli di glucosio a digiuno e post-prandiali • migliora la funzione beta-cellulare Indicazioni: non a target( HbA1c >7%) con terapia orale di associazione ( metformina , solfanilurea)
59
Inibitori del DPPIV: Sitagliptin e Vitagliptin*
Riducono la degradazione del GLP1 aumentandone le concentazioni ematiche Si assumono per os Hanno effetto ipoglicemizzante Si associano alla metfomina/ glitazonici, quando HbA1c non a target ( > a7%)
*in associazione anche alla solfanilurea
60
ADA Position Statement, Diabetes Care, January 2008
Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes Mellitus: a Consensus Algorithm
61
62
63
Un uso più razionale degli AO: valutazione dei Fenotipi
Iperglicemia a digiuno Iperglicemia postprandiale Obesità Normopeso
64
iniziare con metformina ( 1500-3000 mg die ); se non a target dopo 3 mesi ( HbA1c > 7% e prevalente iperglicemia a digiuno), aggiungere TZD; Se dopo tre mesi non a target aggiungere iniziare con incretinomimetici
Fenotipo obeso con prevalente iperglicemia a digiuno:
65
Fenotipo magro
Escludere diabete autoimmune a lento esordio ( LADA) con il dosaggio degli anticorpi anti GAD
66
Fenotipo con prevalente iperglicemia postprandiale
iniziare con metformina
se non a target dopo 3 mesi aggiungere repaglinide / acarbosio , o incretinomimetici
67
Conclusioni
L’uso degli AO non sempre si accompagna al raggiungimento degli obiettivi glicemici in quanto : Il singolo farmaco non agisce contemporaneamente in modo efficace su tutti i meccanismi patogenetici Gli A.O., sia in mono che in politerapia, perdono efficacia nel tempo E’ auspicabile un trattamento con un forte razionale patogenetico in grado di opporsi alla naturale evoluzione del diabete di tipo 2 ( fenotipizzazione ) Sono disponibili attualmente farmaci potenzialmente in grado di ridurre il declino beta cellulare
68
Conclusioni
La storia naturale del diabete tipo 2 evolve verso il progressivo depauperamento della funzione beta cellulare Gli elementi patogenetici responsabili sono: l’insulino resistenza e il progressivo declino della funzione beta cellulare Al momento della diagnosi clinica si ha già una ridotta funzione beta cellulare