Glaucoma
Valutazione diagnostica
Terapia
Scopo
Mantenere la qualità di vita
Funzione visiva Terapia
Neuroprotezione
Miglioramento del flusso ematico oculare
Riduzione della IOP
Chi trattare? Funzione
visiva normale
Cecità Anni
Decadimento funzionale fisiologico
…………………………
Modificato da EGS, 08
Grave deterioramento funzionale
Decadimento funzionale fisiologico
Momento della diagnosi
RoP
Come trattare?
• Pressione oculare
• Migliorare il flusso ematico oculare
• Neuroprotezione diretta
Approccio ipotonizzante
Obiettivo pressorio (target IOP)
Il tono medio, raggiunto con quel trattamento, che previene ulteriori danni glaucomatosi
20-30% IOP iniziale
IOP L+Rop+ Fattori Individuali
L= differenza tra funzione visiva normale per l’età e quella al momento della diagnosi
Rop = Angolo compreso tra la linea del decadimento funzionale fisiologico e quella del peggioramento causato dalla malattia
Fattori individuali = Anamnesi familiare; aspettativa di vita, Dispersione di pigmento/PEX; Gonioscopia; Patologie sistemiche; Spessore corneale; stadio danno funzionale; Stadio danno N.O.; Tono; Velocità di peggioramento
EGS 2008
Fattori che influenzano l’obiettivo pressorio ! IOP prima del trattamento ! Rischio complessivo di danno al nervo ottico ! Stadio del glaucoma ! Ritmo di progressione del danno glaucomatoso ! Età paziente ! Aspettativa di vita ! Altri fattori di rischio
Obiettivo pressorio Individuale
Obiettivo pressorio
EGS, 2008
Danno
Avanzato
Aspettativa di vita
Pressione iniziale alla quale si è
verificato il danno
Obiettivo pressorio più basso
Obiettivo pressorio più alto Iniziale Breve Alta
Lunga Bassa
Il tono medio ottenuto con un trattamento che previene ulteriori danni glaucomatosi
Quanto maggiore è il danno preesistente tanto più basso dovrà essere l’obiettivo pressorio
L’umore Acqueo e secreto dall’epitelio ciliare in camera posteriore, circola sopra il cristallino e giunge dalla pupilla in camera anteriore, nell’angolo della camera anteriore attraverso il trabecolato, canale di Schlemm ed il circolo uveosclerale defluisce all’esterno dell’occhio
Composizione : protein-free plasma
Volume ~125 µL; IOP ~ 13-20 mm Hg
Secrezione dell’Umore Acqueo
Due sono le componenti farmacologiche importanti per la secrezione dell’ U.A.
Sistema Simpatico • la stimolazione dei recettori β2 per mezzo dell’adrenalina aumenta il flusso di secrezione tramite l’aumento dell’ AMPc
• la stimolazione dei recettori α2 per mezzo della noradrenalina riduce la produzione di acqueo riducendo l’ AMPc
l’aumento della secrezione di ioni Cl- da parte dell’epitelio ciliare • produce un aumento di volume di secrezione di Acqueo con meccanismo osmotico
• la produzione di bicarbonato per mezzo dell’anidrasi carbonica regola la secrezione di ioni Cl- da parte dell’epitelio ciliare
Anche il deflusso dell’Umore Acqueo si realizza attraverso due sistemi:
• Deflusso attraverso il Canale di Schlemm: La contrazione del muscolo sfintere della pupilla (miosi) allontana la radice iridea dal trabecolato distendendone la trama e favorendone il deflusso; La somministrazione di agenti antagonisti muscarinici o agonisti del simpatico con attività α1 stimolante (entrambi dilatano la pupilla) possono far peggiorare il glaucoma, riducendo il deflusso dell’acqueo
• Deflusso uveosclerale: il riassorbimento dell’acqueo attraverso il muscolo ciliare è favorito ed aumentato dal rilassamento muscolare indotto dalle prostaglandine, in particolare dalla PGF2α
I. PARASIMPATICOMIMETICI
II. SIMPATICOMIMETICI
III. SIMPATICOLITICI : BETABLOCCANTI ALFABLOCCANTI
IV. INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA
V. ANALOGHI DELLE PROSTAGLANDINE
VI. AGENTI OSMOTICI
I. Parasimpaticomimetici
A. Azione diretta,Concentrazione, Dosi
1. Pilocarpina 0.5%-2%-3%-4%-6% BID,TID,QID 2. Carbacholo 0.75%-3% BID,TID
B. Azione Indiretta
1. Fisostigmina 0.25%-0.5% BID 2. Isofluorophosphato 0.025%-0.1% QOD,QD,BID 3. Echothiophato 0.06%-0.25% QOD,QD,BID 4. Demecario 0.125%-0.25% BID
FARMACOCINETICA
II. SIMPATICOMIMETICI
A. Senza attività agonistica recettoriale specifica
1. Epinephrina 0.5%-2% BID,TID 2. Dipivefrina HCl (Propine) 0.1% BID
B. Con attività agonistica selettiva per i recettori α1
1. Apraclonidina (Iopidine) 1.0% BID,TID 2. Brimonidina* (Alphagan P) 0.15% BID,TID
FARMACOCINETICA
* più selettiva
• La brimonidina è 25 volte più selettiva per rispetto all’apraclonidina
• Diminuisce la IOP attraverso la riduzione della produzione dell’umor acqueo e l’aumento del deflusso uveo-sclerale
• Efficacia ipotensiva in monoterapia del 25%
• Localmente può determinare reazioni allergiche (10-15%)
Posologia: TID in monoterapia
BID in tp associativa
Agonisti Alfa recettori SIMPATICOMIMETICI
IV. Simpaticolitici ("Beta Bloccanti")
A. Nonspecific Beta Receptor Antagonists
1. Timololo 0.25-0.5-1% QD,BID 2. Levobunololo (Betagan) 0.25-0.5% QD,BID 3. Metipranololo (Turoptin) 0.3% QD,BID
B. Nonspecific Beta Receptor Antagonist with Beta Agonist Activity
4. Carteololo (Carteabak) 1%-2% QD,BID
C. Relatively Specific Beta One Receptor Antagonist
1. Betaxololo (Betoptic S) 0.25% BID
• Il timololo riduce la IOP attraverso l’azione sui beta recettori (β2) presenti sull’epitelio ciliare e quindi riducono la produzione di umor acqueo
• Efficacia ipotensiva del 20-25%
• Buona tollerabilità locale e sistemica (bradicardia e asma)
Posologia: BID ogni 12 ore, picco d’azione dopo circa 2 ore
Beta Bloccanti Simpaticolitici
• La secrezione di Umore Acqueo e’ controllata attraverso stimoli sia nervosi che umorali
• Vi e’ una netta differenza tra la produzione diurna e quella notturna (3,3 µl vs 1,4 µl)
RITMO CIRCADIANO
catecolamine corticosteroidi serotonina
Produzione di Umore Acqueo
la bi-somministrazione giornaliera però permette di evitare le fluttuazioni pressorie che potrebbero
rappresentare un importante fattore di rischio per il danno glaucomatoso oltre la IOP max
Durante la notte quindi la produzione di umor acqueo risulta fisiologicamente ridotta
Beta Bloccanti
Simpaticolitici
• Dorzolamide 2% (Trusopt) • Brinzolamide 1% (Azopt)
Posologia: monoterapia 3 volte al giorno terapia associativa 2 volte al giorno
• Riducono la IOP riducendo la produzione dell’umor acqueo interferendo con l’azione dell’anidrasi carbonica L’anidrasi carbonica è l’enzima che catalizza la reazione: CO2 + H2O H + + HCO3 -
• Efficacia ipotensiva del 15-20%
Inibitori dell’Anidrasi Carbonica Topici
1. Acetazolamide (Diamox) 250mg tablet TID,QID 500mg Sequel BID 2. Methazolamide (Neptazane) 25-100mg BID,TID 3. Dichlorphenamide (Antidrasi) 25-50mg TID,QID
Inibitori dell’Anidrasi Carbonica
Sistemici
• Riducono la IOP aumentando il deflusso dell’umor acqueo delle vie uveosclerali rimaneggiando la matrice extracellulare del muscolo ciliare
• Efficacia ipotensiva del 25-30%
• Localmente possono determinare iperemia, modificazione del colore dell’iride e crescita ed ispessimento delle ciglia
Posologia: QD la sera (efficacia per 24 ore, picco max dopo 12 ore)
Analoghi delle Prostaglandine e Prostamidi
• Il bimatoprost riduce la IOP aumentando il deflusso attraverso la via uveosclerale e trabecolare
• Efficacia ipotensiva 25-30%
• Localmente può determinare iperemia, modificazione del colore dell’iride e crescita ed ispessimento delle ciglia
Posologia: QD la sera (efficacia per 24 ore, picco max dopo 12 ore)
Prostamidi
Questi effetti sul muscolo ciliare provocano un aumento della percolazione dell’umor acqueo
attraverso il tessuto muscolare
Prima
Analoghi delle Prostaglandine Deflusso Uveosclerale
Il principale meccanismo d’azione è rappresentato dall’aumento del deflusso uveosclerale.
Aumento della lunghezza e pigmentazione delle ciglia
Johnstone M, 1997, with permission.
Latanoprost Controllo
Ipertricosi Analoghi delle prostaglandine
Attualmente gli analoghi delle prostaglandine e prostamidi vengono anche utilizzati in associazione
fissa con il Timololo una volta al giorno
Possibilità di somministrazione:
- al mattino in cui si sfrutta la massima efficacia del timololo che ha il picco dopo 2 ore e l’efficacia delle PG che coprono nelle 24 ore con massima efficacia dopo 12 ore (la sera)
- la sera in cui si sfrutta la massima efficacia delle PG dopo 12 ore al mattino e del timololo dopo 2 ore la sera
Beta Bloccanti
Alpha2 agonisti selettivi
Inibitori dell’anidrasi carbonica
Parasimpaticomimetici
Derivati delle prostaglandine
e prostamidi
Principio attivo
Timololo (Timoptol)
Brimonidina (Alphagan)
-Dorzolamide (Trusopt)
- Brinzolamide (Azopt)
Pilocarpina
- Latanoprost (xalatan)
- Travoprost (Travatan)
- Bimatoprost (Lumigan) - Tafluprost - (Saflutan)
Meccanismo d’azione
↓ Produzione umore acqueo
↓ Produzione umore acqueo
+ ↑ Deflusso
uveosclerale
↓ Produzione umore acqueo
↑ Deflusso uveosclerale
↑ Deflusso uveosclerale
+ ↑ Deflusso trabecolare (Lumigan)
Farmaci Antiglaucomatosi
Controindicazioni
IV. Beta-Adrenergic Blockers 1. asthma and some chronic pulmonary problems 2. cardiovascular problems 3. potential drug interactions (e.g. MAO inhibitors)
I. Parasympathomimetics 1. preoperative use 2. narrow angle glaucoma (potent CE inhibitors) 3. caution with cataracts 4. caution with retinal detachment risks (e.g. myopia, lattice degeneration, history RD, etc.) II. Sympathomimetics 1. hypertension, advanced
arteriosclerosis, aneurysms, cardiac disease
2. hyperthyroidism, diabetes 3. narrow angle glaucoma
III. Carbonic Anhydrase Inhibitors 1. history renal stones 2. history blood problems 3. early pregnancy 4. history severe skin problems 5. potential drug interactions (thiazides, anticonvulsants) 6. SULFONAMIDE REACTIONS 7. long term management of angle closure glaucoma 8. kidney disease, liver disease 9. patients with borderline acid/base status
V. Prostaglandin Analogs 1. Cystoid Macular Edema 2. Uveitis
Iniziare sempre la terapia con una sola molecola per poi passare alla terapia
associativa solo quando il primo farmaco è efficace ma non sufficiente per raggiungere il target pressorio
Terapia Associativa
Vantaggi: efficacia
compliance (riduzione della dose di BAK)
convenienza
Associazioni in uso:
• timololo 0.5% + dorzolamide (Cosopt) MSD
• Timololo 0.5% + brinzolamide (Azarga) Alcon
• timololo 0.5% + latanoprost (Xalacom) Pfizer
• timololo 0.5% + brimonidina 0.2%(Combigan) Allergan
• timololo 0.5% + travoprost 0.004%(DuoTrav) Alcon
• timololo 0.5% + bimatoprost 0.03%(Ganfort) Allergan
Associazioni fisse
Associazioni fisse
Principi attivi Timololo
+ latanoprost
Timololo +
dorzolamide
Timololo +
Brimonidina
Timololo +
travoprost
Timololo +
bimatoprost
Meccanismo d’azione del principio attivo 1
↓ Produzione umore acqueo
↓ Produzione umore acqueo
↓ Produzione umore acqueo
↓ Produzione umore acqueo
↓ Produzione umore acqueo
Meccanismo d’azione del principio attivo 2
↑ Deflusso uveosclerale
↓ Produzione umore acqueo
↓ Produzione umore acqueo
+ ↑ Deflusso
uveosclerale
↑ Deflusso uveosclerale
↑ Deflusso trabecolare
+ ↑ Deflusso
uveosclerale
Associazioni Fisse
Risultati di uno studio osservazionale, in aperto, in condizioni di pratica clinica quotidiana, su più di 2.000 pazienti.
Erb C. Lanzl I. et al. Adv Ther (2011) 28(7):575-‐585.
Lanzl et al. Adv Ther (2011) 28(7):575-585.
Hommer A. et al. Current Medical Research & Opinion Vol. 26, No. 8, 2010, 1905–1913
SAFLUTAN (tafluprost) Efficace riduzione della PIO
per tutti i pazienti indipendentemente dal trattamento precedente
• Media riduzione PIO a 4 - 6 settimane: da 19.4 (±5 mmHg) a 15.7 (±4.1 mmHg) P<0.001 • Media riduzione PIO a 12 settimane: da 19.4 (±5 mmHg) a 15.3 (±3.5 mmHg) P<0.001 • 79.5% dei pazienti hanno raggiunto una PIO target di 18 mmHg dopo 12 settimane di
trattamento con tafluprost senza conservanti
Pressione Oculare media (PIO) ± deviazione standard (SD) * p<0.001 vs. basale, paired t-test
Lanzl et al. Adv Ther (2011) 28(7):575-585.
TAFLUPROST
• Tafluprost 0.0015% PF è efficace, ben tollerato, con minori effetti collaterali
• Il cambio di terapia è utile specialmente in pazienti con sintomi oculari, occhi sensibili o secchi
• Il cambio di terapia è utile in pazienti che non rispondono adeguatamente ad altri regimi terapeutici
• Si è registrata un riduzione ulteriore della PIO in tutti i pazienti alla fine dello studio
• Tafluprost è efficace in un’ampia e varia popolazione di pazienti
! La terapia farmacologica è l’opzione di prima scelta per il glaucoma
! Molti pazienti controllati con terapia medica non richiederanno un intervento
! Il glaucoma però è una patologia chirurgica e quindi la chirurgia è un’opzione alla quale prima o poi in una certa percentuale di casi bisogna ricorrere nella gestione del paziente glaucomatoso
! La trabeculectomia eseguita dopo prolungata terapia topica presenta un minor successo a lungo termine
Conclusioni