![Page 1: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/1.jpg)
Les noves teràpies de la medicina del segle XXI
TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA
Salvador MacipDepartament de Bioquímica
Universitat de Leicester
Regne Unit
![Page 2: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/2.jpg)
BIOMEDICINA
![Page 3: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/3.jpg)
BIOMEDICINA
![Page 4: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/4.jpg)
BIOMEDICINA
MEDICINA PERSONALITZADATERÀPIA GÈNICA
MEDICINA REGENERATIVA
![Page 5: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/5.jpg)
![Page 6: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/6.jpg)
1. LA MEDICINA PERSONALITZADA
![Page 7: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/7.jpg)
1990-2004: 1 seqüència~$3.000 milions
2004-20102004-201025 seqüències$10.000?
![Page 8: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/8.jpg)
![Page 9: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/9.jpg)
![Page 10: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/10.jpg)
![Page 11: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/11.jpg)
![Page 12: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/12.jpg)
![Page 13: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/13.jpg)
![Page 14: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/14.jpg)
![Page 15: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/15.jpg)
![Page 16: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/16.jpg)
2. LA TERÀPIA GÈNICA
![Page 17: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/17.jpg)
Nucli
RNA
Informació
ADN GEN
RNA
PROTEÏNA
FuncióCèl·lula
![Page 18: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/18.jpg)
Nucli
RNA
Informació
ADN GEN
RNA
PROTEÏNA
FuncióCèl·lula
![Page 19: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/19.jpg)
Nucli
RNA
Informació
ADN GEN
RNA
PROTEÏNA
FuncióCèl·lula
![Page 20: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/20.jpg)
Gen A Gen B
![Page 21: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/21.jpg)
Gen A Gen B
mRNA
No se puede mostrar la imagen. Puede que su equipo no tenga suficiente memoria para abrir la imagen o que ésta esté dañada. Reinicie el equipo y, a continuación, abra el archivo de nuevo. Si sigue apareciendo la x roja, puede que tenga que borrar la imagen e insertarla de nuevo.
![Page 22: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/22.jpg)
Gen A Gen B
mRNAmiRNA
No se puede mostrar la imagen. Puede que su equipo no tenga suficiente memoria para abrir la imagen o que ésta esté dañada. Reinicie el equipo y, a continuación, abra el archivo de nuevo. Si sigue apareciendo la x roja, puede que tenga que borrar la imagen e insertarla de nuevo.
![Page 23: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/23.jpg)
Gen A Gen B
mRNAmiRNA
![Page 24: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/24.jpg)
miRNA
![Page 25: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/25.jpg)
3. LA MEDICINA REGENERATIVA
Peces de recanvi?
![Page 26: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/26.jpg)
![Page 27: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/28.jpg)
El poder de les
CÈL·LULES MARE
CÈL·LULES MAREAdultesEmbrionàries
Embrió (blastocist)Embrió (blastocist)Cordó umbilical
![Page 29: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/29.jpg)
A) CÈL·LULES MARE ADULTES
![Page 30: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/30.jpg)
B) CÈL·LULES MARE EMBRIONÀRIES
![Page 31: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/31.jpg)
B) CÈL·LULES MARE EMBRIONÀRIES
![Page 32: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/32.jpg)
CÈL·LULA ADULTA
(SOMÀTICA)
Extracció del nucli
Transferència nuclear
Divisions successives i formació d’un
embrióEstimulació per a què l’òvul es
comenci a dividir
Personalitzar les cèl·lules mare:
La transferència somàtica nuclear
ÒVUL
Extracció del nucli
![Page 33: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/33.jpg)
Els diferents tipus de clonació
![Page 34: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/34.jpg)
Els diferents tipus de clonació
![Page 35: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/35.jpg)
Extracci de
cè l·lules mare
(destrucci de
l’embri )
Cultiu i
expansiDiferenciació
en neurones
Formaci de l ’embri
Injecció de les
noves c è l·lules al
teixit danyat
MALALT DE PARKINSON
Extracció de
cè l·lules mare
(destrucció de
l’embrió )
Cultiu i
expansió
en neurones
ó de l ’embrió
è l·lules al
teixit danyat
La clonació terapèutica
DONANT
òvulcè l·lula adulta
blastocist
(70 -100
cè l·lules)
Transferència
nuclear
Biòpsia
DONANT
òvulcè l·
blastocist
(70 -100
cè l·lules)
TransferBiòpsia
estimulació
![Page 36: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/36.jpg)
Extracci de
cè l·lules mare
(destrucci de
l’embri )
Cultiu i
expansiDiferenciació
en neurones
Formaci de l ’embri
Injecció de les
noves c è l·lules al
teixit danyat
MALALT DE PARKINSON
Extracció de
cè l·lules mare
(destrucció de
l’embrió )
Cultiu i
expansió
en neurones
ó de l ’embrió
è l·lules al
teixit danyat
La clonació terapèutica
DONANT
òvulcè l·lula adulta
blastocist
(70 -100
cè l·lules)
Transferència
nuclear
Biòpsia
DONANT
òvulcè l·
blastocist
(70 -100
cè l·lules)
TransferBiòpsia
estimulació
![Page 37: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/37.jpg)
Extracci de
cè l·lules mare
(destrucci de
l’embri )
Cultiu i
expansiDiferenciació
en neurones
Formaci de l ’embri
Injecció de les
noves c è l·lules al
teixit danyat
MALALT DE PARKINSON
Extracció de
cè l·lules mare
(destrucció de
l’embrió )
Cultiu i
expansió
en neurones
ó de l ’embrió
è l·lules al
teixit danyat
La clonació terapèutica
DONANT
òvulcè l·lula adulta
blastocist
(70 -100
cè l·lules)
Transferència
nuclear
Biòpsia
DONANT
òvulcè l·
blastocist
(70 -100
cè l·lules)
TransferBiòpsia
estimulació
![Page 38: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/38.jpg)
Extracci de
cè l·lules mare
(destrucci de
l’embri )
Cultiu i
expansiDiferenciació
en neurones
Formaci de l ’embri
Injecció de les
noves c è l·lules al
teixit danyat
MALALT DE PARKINSON
Extracció de
cè l·lules mare
(destrucció de
l’embrió )
Cultiu i
expansió
en neurones
ó de l ’embrió
è l·lules al
teixit danyat
La clonació terapèutica
DONANT
òvulcè l·lula adulta
blastocist
(70 -100
cè l·lules)
Transferència
nuclear
Biòpsia
DONANT
òvulcè l·
blastocist
(70 -100
cè l·lules)
TransferBiòpsia
estimulació
![Page 39: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/39.jpg)
Extracci de
cè l·lules mare
(destrucci de
l’embri )
Cultiu i
expansiDiferenciació
en neurones
Formaci de l ’embri
Injecció de les
noves c è l·lules al
teixit danyat
MALALT DE PARKINSON
Extracció de
cè l·lules mare
(destrucció de
l’embrió )
Cultiu i
expansió
en neurones
ó de l ’embrió
è l·lules al
teixit danyat
La clonació terapèutica
DONANT
òvulcè l·lula adulta
blastocist
(70 -100
cè l·lules)
Transferència
nuclear
Biòpsia
DONANT
òvulcè l·
blastocist
(70 -100
cè l·lules)
TransferBiòpsia
estimulació
![Page 40: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/40.jpg)
Cultiu i
expansiDiferenciació
en neurones
Injecció de les
noves c è l·lules al
teixit danyat
MALALT DE PARKINSON
Cultiu i
expansió
en neurones
è l·lules al
teixit danyat
C) CÈL·LULES MARE DEL CORDÓ UMBILICAL
![Page 41: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/41.jpg)
Cultiu i
expansiDiferenciació
en neurones
Injecció de les
noves c è l·lules al
teixit danyat
MALALT DE PARKINSON
Cultiu i
expansió
en neurones
è l·lules al
teixit danyat
C) CÈL·LULES MARE DEL CORDÓ UMBILICAL
![Page 42: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/42.jpg)
C) CÈL·LULES MARE DEL CORDÓ UMBILICAL
- Bancs públics o privats?
- Usos actuals de les cèl·lules mare (transplantaments de moll d’os, no teràpies regeneratives):leucèmies, limfomes, anèmies, alguns tumors malignes
(retinoblastoma, neuroblastoma, sarcoma d’Ewing)
![Page 43: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/43.jpg)
Yamanaka, 2007
Teràpia gènica per induir “cèl·lules pluripotents” (iPS)- Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc (sense Myc?)
El poder de les
CÈL·LULES INDUïDES (iPS)?
- Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc (sense Myc?) - Virus (sense virus?)- + fàrmacs?- 1% d’eficàcia
Cèl·lula mare = càncer?- Desconnectar p53
![Page 44: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/44.jpg)
El poder de les
Yamanaka, 2007
Teràpia gènica per induir “cèl·lules pluripotents” (iPS)- Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc (sense Myc?)
CÈL·LULES INDUïDES (iPS)?
- Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc (sense Myc?) - Virus (sense virus?)- + fàrmacs?- 1% d’eficàcia
Cèl·lula mare = càncer?- Desconnectar p53
Però són iguals?
![Page 45: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/45.jpg)
- Transplantaments de moll d’os.
- Primeres proves clíniques de medicina regenerativa Geron (2009)
L’ESTAT DE LA QÜESTIÓ
Cèl·lules mare embrionàriesNo personalitzadesLesions de medul·la espinal
- Turisme mèdic.
- Seguretat?
![Page 46: TERTÚLIES DE LITERATURA CIENTÍFICA Les noves teràpies … · Extracci de cèl·lules mare (destrucci de l’embri ) Cultiu i expansi Diferenciació en neurones Formaci de l ’embri](https://reader030.vdocuments.pub/reader030/viewer/2022040206/5e064a7377818565662425fd/html5/thumbnails/46.jpg)