Vaksin quadrivalent melawan Human Papilloma
untuk Mencegah High Grade Lesi Servik
The New England journal of Medicine
Quadrivalent vaksin melawan Human Papillomavirus
untuk Mencegah High-Grade Lesi Servik
Abstrak
Latar Belakang
Jenis human papillomavirus 16 (HPV-16) dan 18 (HPV-18)
menyebabkan sekitar 70% dari kanker serviks di seluruh dunia. Sebuah
fase 3 percobaan dilakukan untuk mengevaluasi vaksin quadri-valent
terhadap jenis HPV 6, 11, 16, dan 18 (HPV-6/11/16/18) untuk
pencegahan tion-bermutu tinggi lesi serviks yang terkait dengan HPV-16
dan HPV-18.
Metode
Dalam uji coba secara acak, double-blind, kami menugaskan 12.167
wanita antara usia 15 dan 26 tahun untuk menerima tiga dosis vaksin baik
HPV-6/11/16/18 atau plasebo, diberikan pada hari 1, bulan 2, dan bulan
6. Analisis utama dilakukan untuk populasi per-protokol rentan yang
mencakup 5305 wanita pada kelompok vaksin dan 5260 pada kelompok
plasebo yang tidak memiliki bukti virologi infeksi HPV-16 atau HPV-18
sampai 1 bulan setelah dosis ketiga (bulan 7). Titik akhir primer komposit
serviks neoplasia intraepithelial kelas 2 atau 3, adenokarsinoma in situ,
atau kanker serviks yang terkait dengan HPV-16 atau HPV-18.
Hasil
Peserta ditindaklanjuti selama rata-rata 3 tahun setelah menerima dosis
pertama vaksin atau plasebo. Efikasi vaksin untuk pencegahan titik akhir
primer komposit adalah 98% (confidence interval 95,89% [CI], 86
sampai 100) pada populasi per-protokol rentan dan 44% (95% CI, 26-58)
dalam niat-to-treat populasi-tion dari semua wanita yang telah menjalani
pengacakan (orang-orang dengan atau tanpa previ-ous infeksi). The
keampuhan vaksin diperkirakan terhadap semua bermutu tinggi serviks
le-keputusan, terlepas dari jenis HPV kausal, pada populasi intention-to-
treat adalah 17% (95% CI, 1 sampai 31).
Kesimpulan
Pada wanita muda yang sebelumnya belum pernah terinfeksi HPV-16
atau HPV-18, orang-orang dalam kelompok vaksin memiliki kejadian
signifikan lebih rendah dari high-grade intraepithelial neoplasia serviks
yang terkait dengan HPV-16 atau HPV-18 daripada mereka yang plasebo
kelompok. (ClinicalTrials.gov nomor, NCT00092534.)
Kanker serviks adalah kanker paling umum kedua pada wanita dan
penyebab utama kematian terkait kanker di banyak negara berkembang.1
Meskipun terorganisir pro-gram untuk skrining Papanicolaou telah
menyebabkan penurunan yang signifikan dalam kematian dari kanker
serviks di negara maju, program tersebut belum efektif diterapkan di
sebagian besar negara berkembang.3
Papillomaviruses manusia (HPV) menyebabkan semua kanker
serviks, HPV tipe 16 (HPV-16) dan 18 (HPV-18) bertanggung jawab
untuk sekitar 70% .4 Ketika ketiga fase percobaan vaksin HPV profilaksis
berada dalam tahap perencanaan, komite penasihat vaksin dari Food and
Drug Admin-trasi (FDA) merekomendasikan bahwa uji coba didukung
untuk menunjukkan keberhasilan dalam mencegah lesi bermutu tinggi
serviks yang diklasifikasikan sebagai kelas neoplasia serviks
intraepithelial 2 atau 3,5 perspektif didukung oleh Dunia kesehatan Orga-
nization (WHO) .6 Dalam laporan ini, kami menggambarkan hasil
percobaan 3 fase vaksin quadrivalent terhadap jenis HPV 6, 11, 16, dan
18 (HPV-6/11/16 / 18) yang dirancang untuk menilai pencegahan kelas
neoplasia serviks intraepithelial 2, atau 3 adenocarcinoma di situ, dan
kanker serviks disebabkan oleh HPV-16 atau HPV-18. HPV-6 dan HPV-
11, yang jarang terdeteksi pada bermutu tinggi lesi serviks, menyebabkan
mayoritas warts.7 anogenital,8 Sebuah laporan oleh Gar-lahan et al.9 pada
kemanjuran vaksin terhadap eksternal anogenital, vagina, dan serviks lesi
associat-ed dengan jenis HPV 6, 11, 16, dan 18 yang lain muncul-mana
dalam edisi ini Journal.
Metode
Studi Desain
Dari Juni 2002 sampai Mei 2003, kami terdaftar 12.167 wanita
antara usia 15 dan 26 tahun pada 90 lokasi studi di 13 negara di on-going
double-blind, placebo-controlled trial, secara acak. Para dewan peninjau
kelembagaan di setiap pusat menyetujui protokol, informed consent
tertulis diperoleh dari semua mata pelajaran. Perempuan berhak untuk
berpartisipasi dalam penelitian jika mereka tidak hamil, tidak melaporkan
normal re-Hasil pengujian pada smear Papanicolaou, dan telah memiliki
sejumlah seumur hidup tidak lebih dari empat pasangan seks. Subjek
diminta untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama periode
vaksinasi (1 hari sampai bulan 7).
Sidang, yang disebut Females United to Unilaterally Reduce
Endo/Ectocervical Disease (FUTURE) II, dirancang, dikelola, dan ana-
lyzed oleh Merck dalam hubungannya dengan eksternal akademis peneliti
dan anggota data eksternal dan papan pemantauan keamanan. Para
penulis akademik memiliki akses penuh ke data dan naskah analisi-ses
dan disetujui akhir. Semua penulis untuk menjamin kelengkapan dan
keakuratan data yang disajikan.
Vaksin dan Randomisasi
The HPV-6/11/16/18 quadrivalent virus seperti Partikel vaksin
dengan amorf hidroksi-fosfat adjuvant aluminium sulfat (Gardasil,
Merck) dan plasebo yang mengandung aluminium visual dibedakan telah
dijelaskan sebelumnya.10 Subjek secara acak untuk menerima vaksin atau
plasebo pada hari 1, bulan 2, dan 6 bulan setelah hasil negatif pada tes
kehamilan urin atau darah. (Rincian mengenai pengacakan pro-cedure
dapat ditemukan dalam Tambahan Appen-dix, tersedia dengan teks
lengkap artikel ini di www.nejm.org.) Subjek diamati selama 30 menit
setelah menerima injeksi dan diminta untuk melaporkan serius kejadian
buruk yang terjadi 1 sampai 15 hari setelah injeksi masing-masing.
Sebanyak 916 subyek (semua mata pelajaran di AS pusat) diminta untuk
menggunakan kartu laporan vaksinasi untuk merekam semua efek
samping yang serius dan nonserious terjadi 1 sampai 15 hari setelah
injeksi masing-masing. Sepanjang persidangan, semua efek samping yang
serius yang berpotensi terkait dengan baik prosedur atau vaksin, semua
kematian, dan semua hasil kehamilan itu harus dilaporkan.
Klinis Follow-up
Setelah pengacakan, kunjungan pertama-hari termasuk
pemeriksaan ginekologi dan pengambilan sejarah medical dengan koleksi
sampel serviks untuk pengujian Papanicolaou (ThinPrep, Cytyc) dan ano-
genital penyeka (dari, labial vulva, perineum, peri-anal, endoserviks, dan
daerah ectocervical) untuk pengujian DNA HPV. Tindak lanjut
kunjungan yang dijadwalkan 1 dan 6 bulan setelah suntikan ketiga dan
pada bulan 24, 36, dan 48. (Rincian mengenai spesimen kolektif-tion dan
pengujian HPV dapat ditemukan di Lampiran Tambahan-mentary.)
Lesi serviks
Arahan untuk kolposkopi yang standar dengan penggunaan triase
Papanicolaou wajib algorithm (Gambar 1 dari Lampiran Tambahan).
Colposcopists dilatih untuk menemukan dan biopsi semua daerah
abnormal pada leher rahim diskrit. Instrumen yang terpisah digunakan
untuk menghindari kontaminasi HPV. Sampel biopsi diproses dan bagian
histologis berdekatan setiap sampel pertama kali membaca untuk
manajemen klinis oleh patolog di cenetral laboratorium (Diagnostik
Sitologi Laboratorium) yang tidak menyadari pengobatan menetapkan
kelompok-KASIH dan status HPV dan kemudian membaca untuk end-
point penentuan oleh panel empat patolog yang tidak mengetahui
diagnosa yang dibuat di laboratorium pusat, temuan klinis, kelompok
perlakuan, dan status HPV. Subyek dengan neoplasia intraepitel serviks
dengan keparahan minimal grade 2 atau 3 dirujuk untuk terapi definitif.
Hipotesis Primer dan Akhir Poin
Hipotesis utama menyatakan bahwa, dibandingkan dengan plasebo,
vaksin akan mengurangi data kasus insidens bermutu tinggi serviks
intraepitel neopla-sia terkait dengan HPV-16 atau HPV-18 pada populasi
per-protokol rentan. Akhir-titik tugas didasarkan pada diagnosis
konsensus buta dari setidaknya dua patolog. Titik akhir primer komposit
serviks neoplasia intraepithelial kelas 2 atau 3, adenokarsinoma in situ,
atau karsinoma invasif serviks, dengan deteksi DNA dari HPV-16, HPV-
18, atau keduanya dalam satu atau lebih dari tiga bagian yang berdekatan
dari sama le-sion.9 evaluasi dilakukan dengan menggunakan WHO,
histologis criteria.11 12
Analisis statistik
Penelitian ini didukung atas dasar tetap jumlah peristiwa dengan analisis
sementara. Untuk memastikan kekuatan yang memadai untuk analisis
sementara (kekuatan dari 80 sampai 90%, dengan alpha satu sisi dari
0,0102) dan analisis akhir (kekuatan minimal 90%, dengan alpha satu sisi
dari 0,02055) untuk benar vaksin khasiat dari 80 sampai 90%, setidaknya
19 subyek dengan titik akhir primer komposit yang kembali quired untuk
analisis sementara, setidaknya 29 subyek dengan titik akhir primer
komposit yang kembali quired untuk analisis akhir. Dengan tingkat acara
diantisipasi tahunan 0,19% untuk HPV-16 yang berhubungan dengan titik
akhir dan 0,038% untuk HPV-18 yang berhubungan dengan titik akhir,
total 11.500 subjek yang diperlukan untuk penelitian. Analisis sementara
untuk keberhasilan vaksin (sekitar 1,5 tahun masa tindak lanjut setelah
admin-istration dari dosis ketiga, termasuk semua data dari kunjungan
yang terjadi sebelum 11 Juni 2005) menunjukkan efikasi 100% terhadap
bermutu tinggi neoplasia serviks intra-epitel terkait HPV-16 atau HPV-18
pada populasi per-protokol, tanpa subyek pada kelompok vaksin dan 21
pada kelompok plasebo (97,96% confidence interval [CI], 76 sampai
100). Ini analisis adalah bagian dari aplikasi untuk lisensi vaksin, yang
telah disetujui setelah kembali prioritas-view oleh FDA pada tanggal 8
Juni 2006. Analisis yang disajikan di sini termasuk tambahan satu tahun
masa tindak lanjut dengan semua data dari kunjungan yang terjadi pada
atau sebelum tanggal 15 Juni 2006.
Analisis efikasi primer prespecified (perprotokol analisis)
dilakukan antara subyek yang memiliki hasil negatif pada DNA dan tes
serologi untuk HPV-16 atau HPV-18 saat pendaftaran, tetap DNA-negatif
untuk jenis HPV yang sama melalui 1 bulan setelah administrasi dosis
ketiga vaksin atau plasebo (bulan 7), kembali ceived semua dosis dalam
waktu 1 tahun, dan tidak memiliki protokol pelanggaran. Tindak lanjut
untuk Penetapan kasus untuk analisis ini dimulai 1 bulan setelah istrirahat
admin-dosis ketiga vaksin atau plasebo. Hipotesis utama diuji pada
tingkat alpha satu sisi dari 0,02055 dengan penggunaan multiplisitas
adjustment13 untuk menjelaskan analisis-Terim. Perkiraan titik vaksin
efisiensi-berikan advokasi dan CI 95,89% yang dihitung atas dasar
perpecahan yang diamati antara subyek re-ceiving vaksin dan mereka
yang menerima plasebo dan masih harus dibayar orang-waktu. Kriteria
statistik untuk keberhasilan (P <0,02055) adalah setara dengan requir-ing
bahwa batas bawah dari CI 95,89% untuk keberhasilan vaksin akan
mengecualikan 0%. Prosedur con-tradisional yang tepat digunakan untuk
mengevaluasi efektivitas vaksin dengan asumsi bahwa jumlah pasien
dengan grade tinggi penyakit serviks dalam vaksin dan kelompok plasebo
yang independen Poisson random variables.14 Untuk mata pelajaran yang
memiliki lebih dari satu titik akhir acara , hanya peristiwa pertama dalam
kategori dihitung sebagai kasus (didefinisikan sebagai diagnosis
konsensus), namun subjek dengan lebih dari satu titik akhir acara bisa
dihitung dalam lebih dari satu kategori titik akhir acara.
Analisis dilakukan sehubungan dengan titik akhir primer, yang
selanjutnya karakter-ized oleh jenis lesi dan dengan positif untuk, HPV-
16 HPV-18, atau keduanya. Seorang wanita dengan lesi mengandung-ing
baik HPV-16 dan HPV-18 DNA atau dengan berbeda lesi menunjukkan
nilai histologis berbagai dihitung hanya sekali menuju titik kompos ite-
akhir primer dan sekali untuk masing-masing komponen-nent titik akhir
didefinisikan atas dasar HPV-16 atau HPV-18 kelas status atau lesi.
Untuk memperkirakan keampuhan vaksin dalam suatu populasi
dengan kurang dari kepatuhan yang sempurna, analisis mendukung
prespecified dilakukan pada populasi unrestrict-ed rentan yang meliputi
seluruh sub-proyek yang memiliki hasil negatif pada polymerasechain-
reaction (PCR) dan tes serologi dengan jenis yang relevan HPV saat
pendaftaran. Kami juga es-timated keampuhan vaksin pada populasi
intention-to-treat yang mencakup semua mata pelajaran yang telah
menjalani pengacakan, terlepas dari status dasar sehubungan dengan HPV
dan neoplasia serviks. Tindak lanjut untuk kasus Penetapan dalam-lations
populasi mulai 1 hari setelah injeksi pertama. Niat-to-treat populasi
digunakan untuk mengevaluasi pengaruh vaksinasi pada prevalensi dan
kejadian HPV-16-atau HPV-18 yang berhubungan dengan penyakit yang
bermutu tinggi dan bermutu tinggi penyakit yang disebabkan oleh salah
satu vaksin atau HPV tipe non vaksin. Untuk maksud-to-treat-populasi,
kejadian kumulatif distribusi-tions15 untuk setiap kelompok vaksinasi
adalah computed dan disajikan secara grafis dengan CI 95%.
Characteristic Vaccine Group(N = 6087)
Placebo Group(N = 6080)
GeneralMean age — yrRegion — no./total no. (%)Asia–PacificNorth AmericaLatin AmericaEurope
20.0±2.292/6087 (1.5)460/6087 (7.6)1599/6087 (26.3)3936/6087 (64.7)
19.9±2.189/6080 (1.5)456/6080 (7.5)1594/6080 (26.2)3941/6080 (64.8)
Sexual and gynecologic historySexual activity among nonvirgins†Mean age at first sexual intercourse — yrMedian lifetime no. of sex partnersPast pregnancy — no./total no. (%)Use of hormonal contraception — no./total no. (%)
16.6±1.921242/6085 (20.4)3613/6082 (59.4)
16.6±1.921218/6079 (20.0)3614/6075 (59.5)
Tabel 1. Baseline characteristic of the subject
Hasil
Sebanyak 12.707 perempuan menghadiri kunjungan pendaftaran.
Dari jumlah tersebut, 12.167 (96%) memenuhi kelayakan ulang-
persyaratan, dari subyek yang memenuhi syarat, 6087 secara acak
ditugaskan untuk menerima vaksin dan 6080 untuk menerima plasebo.
Karakteristik dasar yang simi-larly didistribusikan antara kedua
kelompok (Tabel 1). Pada awal, hasil tes Papanicolaou adalah normal
untuk 11,8% dari subyek pada kelompok vaksin dan 11,1% pada
Characteristic Vaccine Group(N = 6087)
Placebo Group(N = 6080)
Baseline HPV-associated pathological findingPositive results on HPV-16 testing — no./total no. (%)DNA detection by PCRSerologic analysisPositive results on HPV-18 testing — no./total no. (%)DNA detection by PCRSerologic analysisChlamydia trachomatis–positive at day 1 — no./total no. (%)Cytologic abnormality present at day 1 — no./total no. (%) Atypical squamous cellsUndetermined significanceCannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesionSquamous intraepithelial lesionLow-gradeHigh-gradeAtypical glandular cells x
543/5997 (9.1)652/6066 (10.7)230/6011 (3.8)227/6065 (3.7)258/5981 (4.3)697/5919 (11.8)280/5919 (4.7)21/5919 (0.4)352/5919 (5.9)42/5919 (0.7)42/5919 (0.7)
545/6008 (9.1)688/6065 (11.3)242/6013 (4.0)236/6064 (3.9)224/5961 (3.8)654/5896 (11.1)274/5896 (4.6)18/5896 (0.3)326/5896 (5.5)33/5896 (0.6)33/5896 (0.6)
kelompok plasebo (Tabel 1). Alasan paling umum untuk
dikecualikan dari dua populasi prespecified untuk analisis pro-phylactic
efikasi PCR berbasis deteksi HPV-16 atau HPV-18 DNA atau antibodi
pada awal (Tabel 1 dan 2).
Dalam penelitian yang dilakukan, subjek diikuti selama rata-rata 3
tahun setelah pemberian dosis pertama vaksin atau plasebo. Pada populasi
per-protokol rentan, termasuk 10.565 dari 12.167 wanita yang menjalani
pengacakan (87%), vaksin itu mencegah 98% dari HPV-16/18-related
bermutu tinggi lesi serviks (Tabel 3). Dalam populasi ini, 1 wanita di
kelompok vaksin dan 42 perempuan pada kelompok plasebo menerima
diagnosis grade intraepithelial neoplasia serviks 2 atau 3 atau
adenokarsinoma serviks in situ terkait dengan, HPV-16 HPV-18, atau
keduanya. Subyek dosa-gle yang penyakit dihitung sebagai kasus
(Didefinisikan sebagai diagnosis konsensus) dari HPV-16-positif kelas
neoplasia intraepitel serviks 3 dalam kelompok vaksin yang positif untuk
HPV-52 pada awal serta lima spesimen histologis dikumpulkan pada saat
diagnosis dan pengobatan. HPV-DNA 16 terdeteksi pada satu histologis
Specimen tapi tidak ada titik waktu.
Table 2. Subjects Included in and Excluded from the Analyses.*
Vaccine Group Variable (N = 6087)
Subjects included in analyses
Per-protocol susceptible population
Placebo Group (N = 6080)
no. (%)
At risk for HPV-16 4559 (74.9) 4408 (72.5)
At risk for HPV-18 5055 (83.0) 4970 (81.7)
Unrestricted susceptible population
At risk for HPV-16 5054 (83.0) 5043 (82.9)
At risk for HPV-18 5602 (92.0) 5602 (92.1)
Intention-to-treat population 6087 (100) 6080 (100)
Reason for exclusion from analyses†
Per-protocol and unrestricted susceptible populations
Seropositive or PCR positive to HPV-16 at day 1‡§ 948 (15.6) 962 (15.8)
Seropositive or PCR positive to HPV-18 at day 1‡§ 397 (6.5) 405 (6.7)
Missing day 1 serologic samples or results 9 (0.1) 8 (0.1)
Day 1 serologic sample out of acceptable day range 8 (0.1) 3 (<0.1)
Missing day 1 swab samples or results 109 (1.8) 82 (1.3)
Day 1 swab sample out of acceptable day range 3 (<0.1) 2 (<0.1)
Per-protocol susceptible population only
General protocol violations¶ 275 (4.5) 316 (5.2)
Missed dose 2 or 3 of vaccine or placebo 128 (2.1) 99 (1.6)
Missing month 7 swab samples or results‖ 159 (2.6) 136 (2.2)
Seropositive or PCR positive to HPV-16 at or before month 7 (inclusive)‡§ 1005 (16.5) 1160 (19.1)
Seropositive or PCR positive to HPV-18 at or before month 7 (inclusive)‡§ 441 (7.2) 549 (9.0)
Sebanyak 11.508 dari 12.167 wanita yang menjalani pengacakan
(95%) dimasukkan dalam analisis rentan terbatas populasi-tion.
Kemanjuran vaksin tetap tinggi pada 95% (Tabel 3). Serviks neoplasia
intraepithelial kelas 2 atau 3 atau adenokarsinoma in situ dikembangkan
dalam 3 mata pelajaran pada kelompok vaksin dan 62 pada kelompok
plasebo. Dari catatan, lebih dari 99% dari sub-proyek pada populasi ini
akhirnya menerima rejimen tiga dosis penuh.
Untuk memberikan penilaian awal efek vaksin quadrivalent pada
bermutu tinggi Cervikal penyakit yang berhubungan dengan HPV-16 atau
HPV-18 dalam lation populasi-yang mencakup wanita dengan dan tanpa
neoplasia intraepithelial lazim serviks dan infeksi karena vaksin dan
nonvaksin tipe HPV pada awal, kami melakukan niat-to-treat dari semua
wanita yang telah menjalani pengacakan (Gambar 1A dan Tabel 3).
Efikasi vaksin adalah 44%, dengan bermutu tinggi penyakit serviks yang
terkait dengan HPV-16 atau HPV-18 berkembang dalam 83 sub-proyek
pada kelompok vaksin dan 148 pada kelompok plasebo. Sebagian besar
kasus (didefinisikan sebagai diagnosis konsensus) yang ditambahkan ke
analisis intention-to-treat pertama (98%), dibandingkan dengan mereka
pada populasi rentan terbatas, yang bermutu tinggi penyakit serviks
disebabkan oleh HPV-16 atau HPV -18 infeksi yang hadir sebelum
injeksi pertama. Vaksinasi tampaknya tidak al-ter jalannya lesi serviks
yang terkait dengan HPV-16 atau HPV-18 atau yang hadir infeksi pada
saat pengacakan (Tabel 1 dari Lampiran Tambahan). Dengan demikian,
sejak persentase subyek dengan titik akhir yang berhubungan dengan
infeksi atau penyakit yang umum pada awal menurun dari waktu ke
waktu, kejadian HPV-16-terkait atau HPV-18 yang berhubungan dengan
kelas neoplasia serviks intraepithelial 2 atau 3 dan adenokarsinoma in situ
pada kelompok plasebo terus meningkat sementara kejadian pada
kelompok vaksin mulai mendatar (Gambar 1A). Dalam kedua niat-to-
treat analisi-sis, 219 subyek pada kelompok vaksin dan 266 pada
kelompok plasebo memiliki lazim atau kejadian bermutu tinggi penyakit
serviks karena vaksin atau nonvac-cine HPV tipe, mewakili penurunan
dari 17% di kelompok vaksin (Gambar 1B dan Tabel 3). Tak satu pun
dari wanita menderita kanker serviks invasif.
Di antara perempuan yang dites negatif untuk HPV-16 dan HPV-
18 pada saat pendaftaran (4693 dalam kelompok vaksin dan 4703 pada
kelompok plasebo), bermutu tinggi penyakit serviks dikembangkan di 95
mata pelajaran pada kelompok vaksin dan 130 di plasebo kelompok,
penurunan hampir 27% pada kelompok vaksin (95% CI, 4 sampai 44).
Wanita yang terinfeksi dengan HPV hanya-16 atau HPV-18 tampaknya
akan dilindungi terhadap penyakit yang disebabkan oleh jenis HPV yang
mereka telah diuji negatif. Meskipun hasilnya tidak signifikan, vaksin
khasiat bagi perempuan yang dinyatakan positif HPV-16 (773 pada
kelompok vaksin dan 798 pada kelompok plasebo) tampaknya tinggi
untuk kelas neoplasia serviks intraepithelial 2 atau 3 dan adenokarsinoma
in situ yang disebabkan oleh HPV - 18 (tidak ada mata pelajaran pada
kelompok vaksin dan 5 pada kelompok plasebo). Efikasi vaksin bagi
perempuan yang dinyatakan positif HPV-18 (257 subyek dalam
kelompok vaksin dan 253 pada kelompok plasebo) juga tampaknya tinggi
untuk kelas neoplasia serviks intraepithelial 2 atau 3 dan adenokarsinoma
in situ yang disebabkan oleh HPV-16 (tidak ada mata pelajaran pada
kelompok vaksin dan 2 pada kelompok plasebo).
Di antara 1.512 perempuan yang divaksinasi dalam im-
munogenicity subpenelitian, lebih dari 99% memiliki sero-konversi ke
Vaksin HPV tipe yang relevan. Pada bulan 24, dari mata pelajaran di
setiap populasi jenis-spesifik per-protokol termasuk dalam immuno-
genicity subpenelitian, 96% dari 986 subjek sero-positif untuk HPV-6,
97% dari 987 adalah seropositif untuk HPV-11, 99 % dari 953 yang
seropositive untuk HPV-16, dan 68% dari 1059 yang seropositive untuk
HPV-18, yang diukur secara spesifik menetralisir anti-tubuh. Meskipun
persentase perempuan dalam kelompok vaksin yang mempertahankan
tingkat terdeteksi HPV-18 antibodi lebih rendah dari usia persen-dengan
HPV-16 antibodi, khasiat untuk pra-Konvensi HPV-18 yang berhubungan
dengan lesi bermutu tinggi dipertahankan pada 100% melalui tindak
lanjut pada populasi un-terbatas rentan.
Ada efek samping yang relatif sedikit dari vaksin cination. Proporsi
subjek yang melaporkan-ed satu atau lebih suntikan-situs efek samping
lebih tinggi pada kelompok vaksin dibandingkan dengan kelompok
plasebo (84,4% vs 77,9%), dengan rasa sakit yang paling umum acara
injeksi-situs (perbedaan risiko, 6,5 poin persentase, 95% CI, 1,4-11,7)
(Tabel 4). Salah satu subjek dalam kelompok plasebo karena dis-terus
partisipasi untuk acara injec-tion terkait efek samping serius
(hipersensitivitas). Proporsi perempuan yang melaporkan efek samping
yang serius adalah serupa pada kedua kelompok perlakuan. (Semua efek
samping sistemik dan serius, kate-disahkan oleh sistem organ dan
kelompok perlakuan, diberikan dalam Tabel 5 dan 6 dari Lampiran
Tambahan.) Dalam kategori ini, terdapat perbedaan yang signifikan
dalam nominal persen-usia subjek dalam vaksin kelompok dan kelompok
plasebo yang melaporkan alergi musiman (10 pada kelompok vaksin dan
2 pada kelompok plasebo [perbedaan risiko, 1,8, 95% CI, 0,3 sampai
3.7]) dan nyeri leher (2 dalam kelompok vaksin dan 10 di plasebo
kelompok [perbedaan risiko, -1.8, 95% CI, -3.7 sampai -0.3]). Tidak ada
penyesuaian multiplisitas dibuat untuk perbandingan ini. Adverse event-
pro-file umumnya sama untuk wanita dengan dan tanpa antibodi untuk
satu atau lebih dari vaksin-terkait tipe HPV saat pendaftaran.
Kehamilan dilaporkan pada 1053 mata pelajaran pada kelompok
vaksin dan 1.106 pada kelompok plasebo. Untuk tahap uji coba semua 3
dari gabungan vaksin quadrivalent (Tabel 2 dari Tambahan Appen-dix),
1.396 subyek dalam kelompok vaksin (13%) dan 1436 di kelompok
plasebo (16%) telah hamil, dan hasil yang tersedia untuk kira-kira-kira
82%. Proporsi wanita dengan kelahiran hidup, kesulitan dengan
pengiriman, aborsi spontan, dan kematian janin akhir adalah serupa pada
dua kelompok belajar. Anomali kongenital dilaporkan untuk 41 bayi dan
6 janin (25 pada kelompok vaksin dan 22 pada kelompok plasebo) (Ta-
bel 3 dari Lampiran Tambahan). Sebuah review oleh seorang spesialis
eksternal yang tidak menyadari studi-kelompok tugas menyimpulkan
bahwa jenis anomali yang diamati adalah beragam dan konsisten dengan
umumnya terlihat pada wanita muda.16
Analisis lebih lanjut dilakukan untuk mengevaluasi kehamilan
dengan perkiraan tanggal konsepsi baik dalam waktu 30 hari setelah
vaksinasi atau lebih dari 30 hari setelah vaksinasi (Tabel 4 dari Lampiran
Tambahan). Untuk kehamilan dengan perkiraan tanggal pembuahan
dalam waktu 30 hari setelah vaksinasi, 19 dari 112 dalam kelompok
vaksin dan 26 dari 115 pada kelompok plasebo mengakibatkan aborsi
spontan (risiko berbeda-ence, -5,6, 95% CI, -16,1 4,8). Dari bayi lahir-
hidup, lima ditemukan memiliki anomali con-genital (lima pada
kelompok vaksin dan tidak ada pada kelompok plasebo [perbedaan risiko,
4,5, 95% CI, 1,1-10,1]). Anomali kongenital diamati dalam lima bayi
yang relatif umum dan patogenesis terkait, nyarankan-gesting penyebab
yang berbeda. Untuk kehamilan dengan perkiraan tanggal konsepsi lebih
dari 30 hari setelah vaksinasi apapun, 266 dari 1198 pada kelompok
vaksin dan 283 dari 1218 pada kelompok plasebo mengakibatkan aborsi
spontan (risiko berbeda-ence, -1.0; 95% CI, -4.4 sampai 2.3). Sebanyak
20 bayi atau janin yang ibunya berada di kelompok vaksin dan 22 yang
ibunya berada di kelompok plasebo ditemukan memiliki bawaan anomaly
(risiko perbedaan, -0.1, 95% CI, -1.2 sampai 1.0).
Diskusi
Ketika diberikan kepada subyek yang sebelumnya tidak pernah
terkena HPV baik-16 atau HPV-18, vaksin HPV profilaksis sangat efektif
(98%) dalam mencegah HPV-16-terkait dan HPV-18 yang berhubungan
dengan kelas neoplasia intraepitel serviks 2 atau 3 dan adenocarcinoma di
situ. Khasiat lebih rendah (44%) untuk populasi semua wanita yang telah
menjalani pengacakan, yang juga termasuk-ed subyek yang memiliki
HPV-16-terkait atau HPV-18 yang berhubungan dengan neoplasia
intraepithelial serviks atau-Fection dengan HPV-16 atau HPV -18
sebelum injeksi pertama. Meskipun pencegahan invasif kanker servikal
adalah tujuan utama dari vaksinasi HPV profilaksis, secara etis tidak
dapat diterima untuk menggunakan kanker invasif sebagai titik akhir
dalam uji khasiat. Serviks intraepithelial neoplasia 3 dan ad-
enocarcinoma di situ,12 yang Federasi Internasional Obstetri dan
Ginekologi diklasifikasikan sebagai tahap-fies 0 kanker serviks invasif,
17 secara klinis hasil penting karena mereka cenderung persist18-20 dan
mungkin menjadi invasif tanpa pengobatan .Meskipun histologis Diagno-
sis grade intraepithelial neoplasia serviks 2 kurang direproduksi dan
spontan regresi adalah lebih umum daripada untuk kelas 3,19,20 lesi ini
juga dianggap grade tinggi.12
Kami mengambil beberapa langkah untuk meningkatkan akurasi,
reproduktifitas, dan generalisasi dari kami-temuan. Untuk memastikan
sensitivitas tinggi untuk endpoint histologis, colposcopists diperintahkan
untuk biopsi semua daerah abnormal diskrit, karena kekhususan tinggi,
HPV-16 dan HPV-18 DNA telah dideteksi dalam bagian jaringan.
Diagnosis histologis yang menghalangi-ditambang oleh panel pakar
ginekologi patholo-gists yang tidak mengetahui data klinis dan
laboratorium lainnya. Generalisasi ditingkatkan oleh perempuan
mendaftar dari kedua negara maju dan berkembang dan dengan
menggunakan standar Papani-colaou skrining dan manajemen
algorithms21,22 kemanjuran vaksin profilaksis adalah tinggi untuk semua
empat wilayah geografis dan untuk semua kelompok etnis atau ras dan
mirip dengan perkiraan efikasi dari fase 2 percobaan HPV-16 dan HPV-
18 infeksi, menunjukkan kekokohan temuan kami.10,23
Panjang rata-rata tindak lanjut dalam penelitian ini adalah 3 tahun
setelah pemberian dosis pertama vaksin atau plasebo. Dalam selang
waktu ini, 42 sub-proyek pada kelompok plasebo yang dimasukkan dalam
analisis per-protokol menjadi terinfeksi, dan insiden bermutu tinggi
penyakit serviks yang berhubungan dengan HPV-16 atau HPV-18
dikembangkan. Seperti orang lain telah kembali porting,24-28 waktu dari
infeksi HPV untuk pengembangan lesi bermutu tinggi serviks sering
kurang dari 24 bulan. Temuan ini menunjukkan bahwa imunisasi luas
perempuan remaja, anak-sen dan wanita muda dapat menyebabkan
penurunan HPV-16-terkait dan HPV-18 yang berhubungan dengan lesi
bermutu tinggi yang akan menjadi jelas dalam beberapa tahun, bukan
dekade.
Meskipun tindak lanjut relatif pendek, tiga tahap sebelumnya 2 uji
coba prophylactic vaksin HPV rekombinan termasuk 4 sampai 5 tahun
follow-up28-30 dan tidak menemukan bukti imunitas atau penurunan
khasiat untuk pencegahan infeksi atau penumpahan persisten virus. Dura-
bility vaksin-induced perlindungan melampaui 5 tahun tidak diketahui.
Sebuah tantangan antigen dari quadriva-lent HPV-6/11/16/18 vaksin
terbukti stimu-akhir respon anamnestic, ciri khas vaksin yang
menawarkan tahan lama protection.31 yang direncanakan 15-tahun tindak
lanjut dari divaksinasi subyek di utara Europe32 harus memberikan
informasi penting terhadap keawetan perlindungan.
Pelaksanaan tindakan kesehatan masyarakat yang menantang,
karena kesulitan dalam menjaga kepatuhan dan heterogenitas populasi
sasaran. Dalam penelitian ini, subjek mendorong para usia untuk
mematuhi regimen vaksinasi tiga dosis administrasi pada hari 1, bulan 2,
dan 6 bulan, namun, subyek tidak dihilangkan dari penelitian jika mereka
menyimpang dari rejimen ini. Analisis rentan terbatas populasi-tion
menunjukkan kemanjuran tinggi (95%), menunjukkan bahwa ada
fleksibilitas di sekitar rejimen yang disarankan. Dari catatan, ada
kemungkinan bahwa antibodi pelindung devel-oped di beberapa wanita
divaksinasi sebelum mereka telah menerima tiga dosis, karena infeksi
HPV-16 atau HPV-18 sebelum atau dalam waktu 1 bulan setelah
receiver-ing ketiga suntikan menambah 17 dari 20 baru kasus pada
kelompok plasebo dan hanya 2 kasus baru pada kelompok vaksin. Di sisi
lain, tidak ada bukti jelas bahwa vaksinasi mengubah jalannya HPV-16
atau HPV-18 infeksi yang hadir sebelum pemberian dosis vaksin pertama.
Kemungkinan bahwa populasi wanita dengan lazim HPV-16 atau HPV-
18 infeksi pada sidang cobalah diperkaya untuk bermutu tinggi penyakit
karena lesi bermutu tinggi lebih mungkin untuk bertahan
dibandingkanrendah-lesi dan karena sebagian besar infeksi HPV bersifat
sementara.33 Spekulasi bahwa penghapusan HPV-16 dan HPV-18 akan
membuka ceruk untuk lainnya berisiko tinggi virus tidak didukung oleh
literatur. Perempuan muda sering terinfeksi dengan beberapa jenis risiko
tinggi HPV, dan risiko infeksi baru lebih besar bagi perempuan yang
terinfeksi dengan satu atau lebih jenis HPV daripada tidak terinfeksi
women.34-37 Selain itu, tingkat DNA virus dalam spesimen klinis mungkin
lebih tinggi untuk satu HPV bila ada koinfeksi dengan yang lain type.38
Vaksin quadrivalent adalah profilaksis, tidak terapeutik. Bahkan
dalam pengaturan cakupan vaksin tinggi, skrining rutin untuk kanker
serviks akan diperlukan untuk mendeteksi dan mengobati penyakit yang
disebabkan oleh HPV-16 atau HPV-18 infeksi yang diperoleh sebelum
vaksinasi dan oleh tipe HPV karsinogenik.
Profilaksis vaksin HPV harus aman dan manjur dalam pengaturan
beragam karena perempuan di seluruh dunia beresiko untuk serviks bisa-
cer. Dalam percobaan ini, dan dalam sidang sebelumnya,10 kekhawatiran
di kalangan wanita hamil diidentifikasi. Data tambahan tentang vaksinasi
selama kehamilan diperlukan. Karena wanita dengan infeksi human
immunodeficiency virus atau Immu-nosuppressive kondisi tidak terdaftar
dalam penelitian kami, percobaan di masa depan akan diperlukan untuk
mengevaluasi keamanan dan kemanjuran pada populasi ini.
Data ini menunjukkan bahwa vaksin quadrivalent HPV-6/11/16/18
sangat efektif dalam mencegah lesi bermutu tinggi serviks terkait dengan
HPV-16 dan HPV-18. Meluasnya imunisasi anak-anak perempuan dan
remaja dapat kembali sult penurunan substansial dalam penyakit serviks
HPV-16-terkait dan HPV-18-terkait, termasuk kanker serviks.
References
1. Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002: cancer incidence, mor- tality and prevalence worldwide. IARC CancerBase no. 5, version 2.0. Lyon, France: IARC Press, 2004. (Accessed April 13, 2007, at http://www-dep.iarc. fr/globocan/methods.htm.)
2. Insinga RP, Glass AG, Rush BB. The health care costs of cervical human pap- illomavirus-related disease. Am J Obstet Gynecol 2004;191:114-20.
3. Goldie SJ, Kuhn L, Denny L, Pollack A, Wright TC. Policy analysis of cervical cancer screening strategies in low-resource settings: clinical benefits and cost-effec- tiveness. JAMA 2001;285:3107-15. [Erra- tum, JAMA 2001;286:1026.]
4. Muñoz N, Bosch FX, de Sanjosé S, et al. Epidemiologic classification of hu- man papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348: 518-27.
5. Preventive human papillomavirus (HPV) vaccines — regulatory briefing document on endpoints. V. Presented at the Vaccines and Related Biological Products Advisory Committee Meeting, Bethesda, MD, November 28–29, 2001. (Accessed April 13, 2007, at http://www. fda.gov/ohrms/dockets/ac/01/briefing/ 3805b1_01.htm.)
6. Pagliusi SR, Aguado TA. Efficacy and other milestones for human papillomavi-
rus vaccine introduction. Vaccine 2004;23: 569-78.7. von Krogh G. Management of ano- genital warts (condylomata acuminata). Eur J Dermatol 2001;11:598-604.
8. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. External genital warts: diagnosis, treat- ment, and prevention. Clin Infect Dis 2002;35:Suppl 2:S210-S224.
9. Garland SM, Hernandez-Avila M, Wheeler CM, et al. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to pre- vent anogenital diseases. N Engl J Med 2007;356:1928-43.
10. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. Prophylactic quadrivalent human papillo- mavirus (types 6, 11, 16 and 18) L1 virus- like particle vaccine in young women: a randomised double-blind placebo-con- trolled multicentre phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6:271-8.
11. Tavassoli FA, Devilee P, eds. Pathol- ogy and genetics: tumours of the breast and female genital organs. Lyon, France: IARC Press, 2003.
12. Tumors of the cervix, vagina and vul- va. Atlas of tumor pathology. 3rd series. Fascicle 4. Washington, DC: Armed Forces Institute of Pathology, 1992:44-55.
13. Wang SK, Tsiatis AA. Approximately optimal one-parameter boundaries for group sequential trials. Biometrics 1987; 43:193-9.
14. Chan ISF, Bohidar NR. Exact power and sample size for vaccine efficacy stud- ies. Commun Stat Theory Methods 1998; 27:1305-22.
15. Pocock SJ, Clayton TC, Altman DG. Survival plots of time-to-event outcomes in clinical trials: good practice and pit- falls. Lancet 2002;359:1686-9.
16. European Surveillance of Congenital Anomalies home page. (Accessed April 13, 2007, at http://www.eurocat.ulster. ac.uk/.)
17. Benedet JL, Bender H, Jones H III, Ngan HY, Pecorelli S. FIGO staging classi- fications and clinical practice guidelines in the management of gynecologic can- cers. Int J Gynaecol Obstet 2000;70:209- 62.
18. Peto J, Gilham C, Deacon J, et al. Cer- vical HPV infection and neoplasia in a large population-based prospective study: the Manchester cohort. Br J Cancer 2004; 91:942-53.
19. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) Group. A randomized trial on the man- agement of low-grade squamous intraepi- thelial lesion cytology interpretations. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1393-400. 20. Idem. Results of a randomized trial on the management of cytology interpre- tations of atypical squamous cells of un- determined significance. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1383-92.
21. Wright TC Jr, Cox JT, Massad LS, Twiggs LB, Wilkinson EJ. 2001 Consensus Guidelines for the management of women with cervical cytological abnormalities. JAMA 2002;287:2120-9.
22. Ferris DG. The 2001 ASCCP manage- ment guidelines for cervical cytology. Am Fam Physician 2004;70:1866-8.23. Harper DM, Franco EL, Wheeler C, et al. Efficacy of a bivalent L1 virus-like par- ticle vaccine in prevention of infection of human papillomavirus type 16 and 18 in young women: a randomised controlled trial. Lancet 2004;364:1757-65.
24. Woodman CB, Collins S, Winter H, et al. Natural history of cervical human pap- illomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study. Lancet 2001; 357:1831-6.
25. Winer RL, Kiviat NB, Hughes JP, et al. Development and duration of human pap- illomavirus lesions, after initial infection. J Infect Dis 2005;191:731-8.
26. Koutsky LA, Holmes KK, Critchlow CW, et al. A cohort study of the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 or 3 in relation to papillomavirus infec- tion. N Engl J Med 1992;327:1272-8.
27. Schiffman MH. New epidemiology of human papillomavirus infection and cer- vical neoplasia. J Natl Cancer Inst 1995; 87:1345-7.
28. Mao C, Koutsky LA, Ault KA, et al. Efficacy of human papillomavirus-16 vac- cine to prevent cervical intraepithelial neo- plasia: a randomized controlled trial. Ob- stet Gynecol 2006;107:18-27. [Erratum, Obstet Gynecol 2006;107:1425.]
29. Villa LL, Costa RLR, Petta CA, et al. High sustained efficacy of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine through 5 years of follow-up. Br J Cancer 2006;95:1459-66.
30. Harper DM, Franco EL, Wheeler CM, et al. Sustained efficacy up to 4.5 years of a bivalent L1 virus-like particle vaccine against human papillomavirus types 16 and 18: follow-up from a randomized con- trol trial. Lancet 2006;367:1247-55.
31. Olsson SE, Villa LL, Costa RLR, et al. Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadri- valent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle vaccine. Vaccine (in press).
32. Lehtinen M, Herrero R, Mayaud P, et al. Chapter 28: Studies to assess the long- term efficacy and effectiveness of HPV vaccination in developed and developing countries. Vaccine 2006;24:Suppl 3:S233- S241.
33. Moscicki AB, Schiffman M, Kjaer S, Villa LL. Chapter 5: Updating the natural
history of HPV and anogenital cancer. Vaccine 2006;24:Suppl 3:S42-S51.34. Chua K-L, Hjerpe A. Persistence of hu- man papillomavirus (HPV) infections pre- ceding cervical carcinoma. Cancer 1996; 77:121-7.
35. Thomas KK, Hughes JP, Kuypers JM, et al. Concurrent and sequential acquisi- tion of different genital human papillo- mavirus types. J Infect Dis 2000;182: 1097-102.
36. Liaw K-L, Hildesheim A, Burk RD, et al. A prospective study of human papillo- mavirus (HPV) type 16 DNA detection by polymerase chain reaction and its associ- ation with acquisition and persistence of other HPV types. J Infect Dis 2001;183: 8-15.
37. Rousseau M-C, Pereira JS, Prado JC, Villa LL, Rohan TE, Franco EL. Cervical coinfection with human papillomavirus (HPV) types as a predictor of acquisition and persistence of HPV infection. J Infect Dis 2001;184:1508-17.
38. Weissenborn SJ, Funke AM, Hellmich M, et al. Oncogenic human papillomavirus DNA loads in human immunodeficiency virus-positive women with high-grade cer- vical lesions are strongly elevated. J Clin Microbiol 2003;41:2763-7.