Thérapeutiques ciblées en cancérologie
Véronique Trillet-LenoirService d’Oncologie Médicale,
Centre Hospitalier Lyon SudHospices Civils de Lyon
EA 3738 Université Claude Bernard Lyon IUFR Lyon Sud
54 ème Congrès de la SNFMILyon, 8 Décembre 2006
chimiothérapie
CONTRÔLE GENETIQUE DE LA DIVISION CELLULAIRE (1)
ono f f
Anti-oncogènesInhibition de la
division cellulaire
Oncogènes
stimulation de la division cellulaire
La division cellulaire est régulée, positivement et négativement, par l’expression de nombreux gènes.
Tout gène pouvant devenir transformant par mutation ou par surexpression est un oncogène
CONTRÔLE GENETIQUE DE LA DIVISION CELLULAIRE (2)
Le CANCER est dû à des ALTERATIONS GENETIQUES qui perturbent l’équilibre entre stimulation et
inhibition de la prolifération cellulaire
on
of f
Thérapeutiques ciblées en cancérologie
Les cibles• voies de signalisation de la multiplication
cellulaire • altérées (mutations) dans certains
processus tumoraux (altération rarement causale)
Les agents médicamenteux• anticorps monoclonaux (suffixe - mab)• protéines inhibitrices (suffixe - inib)
Thérapeutiques ciblées en cancérologie
Les conséquences• blocage du signal de prolifération
• à différents niveaux de sa transduction
• efficacité ciblée
• limitation des effets secondaires
Thérapeutiques ciblées en cancérologie
Quelques exemples
• le modèle de la mutation c-kit
• facteurs de croissance épithéliaux
• voies de l’angiogénèse
MAPK
MEK
Transcription géniqueProgression du cycle cellulaire
PI3-K
RAS RAF
SOS
GRB2
PTEN AKTSTAT
R
K
R
K
Proliferation/ maturation
Survie/ apoptose Angiogénèse Metastasis
P
DNAMyc
Myc
Cycline D1Cycline
D1
Jun Fos
PP
voies de signalisation de la multiplication cellulaire :
transduction du signal
pY
pY
pY
Thérapeutiques ciblées en cancérologie
Quelques exemples
• le modèle de la mutation c-kit
• facteurs de croissance épithéliaux
• voies de l’angiogénèse
Thérapeutiques ciblées en cancérologiele modèle de la mutation c-kit
• GIST : tumeurs stromales gastro-intestinales chimiorésistantes
• caractérisées par des mutations activatrices (« causales ») de c-kit ou CD 117, PDGF-Rα– surexpression de c-kit dans 98 % des cas– mutation de c-kit ou de PDGF-Rα 90 % des cas
• STI 571 (imatinib) inhibe le récepteur c-kit
V560G, K558NP sensible à Imatinib
D816V, F,Y résistante à Imatinib
K642E sensible à Imatinib
NH2
12
3
4
5
COOH
SCF
Exon 9
Exon 11
Exon 13
Mutations de la poche enzymatique
Mutations régulatrices
Mutations Mutations activatricesactivatrices de c-kit dans les GIST de c-kit dans les GIST
First GIST Patient : After 4-Week Treatment With ImatinibJoensuu et al. New Engl J Med. 2001;344:1052-1056
27 June 2000
4 October 2000
3 March 2000 5 April 2000
Thérapeutiques ciblées en cancérologie
Quelques exemples
• le modèle de la mutation c-kit
• facteurs de croissance épithéliaux
• voies de l’angiogénèse
Signalisation cellulaire via les récepteurs à activité tyrosine kinase
Extracellulaire
Membrane cellulaire
Domaineintracellulaire
PDGF A/Bv sis, CSF1
EGF, TGF,Amphiréguline,
HB-EGF, NDF,héréguline
FGF1, FGF2, FGF3, (int2),
FGF4, (hst),FGF5, FGF8,
KGF
Insuline IGF1Hgf
C-erbB1 (EGFR)C-erbB2C-erbB3C-erbB4
FGF-R1
FGF-R2
FGF-R3
FGF-R4
Insuline récepteurIGF1R
HGFR(c met)
HepatocyteGrowth factor
Fibroblast growth factor
Epidermal growth factor
Platelet-derived growth factor Récepteur
Ligand
Gène
Facteurs de croissance épithéliaux et signalisation
EGF - TGF - HBEGF Ligands
Membrane
Phosphorylation
Activation
DimérisationPortionextramembranaire
Portion cytoplasmique :zone activitécatalytique
Portion membranaire
Prolifération
32
Résistance à l’apoptose
1
Mécanismes de ciblage de la
transduction du signal Anticorps anti-récepteur
Blocage de la transduction du signal
Induction de l’apoptose
CouplageLigand-Toxine
Petites molécules inhibitrices de l’activité
tyrosine kinase du récepteur
LigandLigand Ligand
Thérapeutiques ciblées en cancérologie
• Cible HER 1– Oncogène c-erb B1– Epidermal growth factor receptor (EGF-R)– Ciblage
• Anticorps monoclonal (cetuximab, Erbitux)• Inhibiteur de TK (erlotinib, Tarceva)
• Cible HER 2
Thérapeutiques ciblées en cancérologie
facteurs de croissance épithéliaux
% d
e p
atie
nte
s sa
ns
pro
gre
ssio
n
Semaines
100
80
60
40
20
0
0 10 20 30 40 6050
Étude internationale de phase III randomisée, ouverte, comparant la capecitabine seule
à l’association capecitabine-lapatinib EGF 100151
Temps jusqu’à progression (TTP), en intention de traiter (ITT)Temps jusqu’à progression (TTP), en intention de traiter (ITT)
ASCO 2006 - D’après C.E. Geyer et al., abstract non référencé
CapecitabineCapecitabine
lapatinib lapatinib + capecitabine+ capecitabine
36,9 vs 19,7 mois36,9 vs 19,7 moisp = 0,113p = 0,113
Thérapeutiques ciblées en cancérologie
• Cible HER 1
• Cible HER 2– Oncogène c-erb B2– Ligand inconnu– Ciblage
• Anticorps monoclonal (trastuzumab, Herceptine)
Thérapeutiques ciblées en cancérologie
facteurs de croissance épithéliaux
HER2
Surexpression protéique
Amplification génique
Disease-specific survival and HER2 expression
Pro
ba
bil
ity
of
su
rviv
al
Time (days)
Group 1
Group 2
Group 3
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 1,000 2,000 3,000 4,000
HER2 expression
> normal but< amplification levels (62%)
Gene amplificationlevels (23%)
< normal (15%)
Herceptin® (trastuzumab) –humanised anti-HER2 antibody
Targets HER2 oncoprotein
High affinity (Kd=0.1 nM) and specificity
95% human, 5%murine
– decrease potential forimmunogenicity
– increase potential for recruiting immune-effector mechanisms
Herceptin® (trastuzumab) –humanised anti-HER2 antibody
Targets HER2 oncoprotein
High affinity (Kd=0.1 nM) and specificity
95% human, 5%murine
– decrease potential forimmunogenicity
– increase potential for recruiting immune-effector mechanisms
1.0
0
0.2
0.4
0.6
0.8
0 5 10 15 20 25Mois
Temps jusqu’à progressionBras PaclitaxelBras AC
1.0
0
0.2
0.4
0.6
0.8
0 5 10 15 20 25Mois
p = .0003
H + AC (n = 143)med. = 8.1
AC (n = 138)med. = 6.1
p = .0001
H + P (n = 92)med. = 6.9
P (n = 96)med. = 3.0
Pro
babi
lité
Cancer du sein métastatique HER 2 +++Etude comparative H0648g
Cancer du sein opéré HER 2 +++ Résultats de l’étude HERA à 2 ans
Trastuzumab 1 an
Observation
100
0 6 12 18 24 30 36
Mois après randomisation
2,7%
ASCO 2006 - D’après I.E. Smith et al., abstract non référencé
Trastuzumab 1 an
Observation
Pat
ient
es (
%)
100
50
00 6 12 18 24 30 36
Mois après randomisation
Survie sans récidive Survie globale
50
6,3%
0
Thérapeutiques ciblées en cancérologie
Quelques exemples
• le modèle de la mutation c-kit
• facteurs de croissance épithéliaux
• voies de l’angiogénèse
Angiogenèse tumorale
la tumeur produit un signal qui stimule
la prolifération des vaisseaux sanguins avoisinants
Le switch angiogénique
INHIBITEURSSTIMULI
TrombospondineEndostatineAngiostatineVasostatineInterférons TIMPIL10, IL12
Platelet factor 4
VEGF +++FGFPPGFPDEGGFEGFHGF
TGF-IGFAngiopoïetin-1AngiogénineIL8
G-CSF, GM-CSF
Inhibition de la voie VEGF
Anticorps anti-VEGF
VEGF Anticorps anti-VEGFR2
Oligo antisensRibozymes
Inhibition de la fonction tyrosine kinase de VEGFR2
Récepteurssolubles au VEGF
ARNm de VEGFR2
Avastin® (bevacizumab)
• Anti-corps monoclonal recombinant anti-VEGF développé à partir de l’anti-VEGF murin mAb A4.6.1
– 93 % humain, 7 % murin
– reconnaît tous les isoformes de VEGF, Kd = 8 x 10–10 M
– demi-vie terminale : 17–21 jours
– pas de DLT en monothérapie
– n’induit pas de réponse immunitaire chez l’homme
– se lie à tous les isoformes de VEGF
Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9
Avastin (bevacizumab)Cancers colo-rectaux métastatiques
12 months24 months1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
PC
PCB
0 6 12 18 24 30 36
Months
Pro
bab
ilit
y
Mediane: 10.2, 12.5
Cancers bronchiques non à petites cellule : Survie globale
43.7% 16.9%
51.9% 22.1%
p=0.007
HR=0,51 (0,43–0,62)
Log-rank test p < 0,0001
mois
Pro
port
ion d
e s
urv
ie s
ans
réci
div
e
0 10 20 30
Avastin + paclitaxel : 11,4 mois
Paclitaxel : 6,11 mois
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
06,11 10,97
484 évènements reportés
Avastin en 1ère ligne CSM: Survie sans progression
Miller KD, et al. ASCO 2005, ECCO 2005, Abst 275
Associations : principes généraux• Quelles associations ?
– mêmes cibles ou mêmes voies de signalisation
• ligands et récepteurs• HER2 ; trastuzumab +
lapatinib• EGFR : erlotinib + mTOR
inhibiteurs
– voies de signalisation croisées
• trastuzumab + bevacizumab• antiestrogènes + anti-HER2
RRRR
RasRas
RafRaf
MEKMEK
ERKERK