Theacuterapies CIBLEES
actualiteacutes
2
Deacuteveloppement des theacuterapies cibleacutees
bull Utiliseacutees de puis 50 ans
bull Destruction de la cellule
canceacutereuse
bull action non speacutecifique
bull Affecte les tissus sains
bull Reacutesistances
ndash intrinsegraveques
ndash acquises
bull progregraves en biolmoleacuteculaire
bull Cellule canceacutereuse ou son
environnement
bull Blocage speacutecifiques des
signaux de transduction
bull Effets secondaires
bull reacutesistances
chimiotheacuterapie Traitements cibleacutes
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull AFFINITORdeg
bull TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Voies de signalisation
6
La famille HER
Tyrosine
Kinase
Liaison au ligand
EGFR
HER1
C-erbB
HER2
C-erbB2
HER3 HER4
NR
G1
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Les reacutecepteurs agrave lrsquoEGF (EGFR)
ErbB1
(EGFR)
ErbB2
(HER2neu)
ErbB3
(HER3)
ErbB4
(HER4)
Famille des reacutecepteurs ErbB
Liaison des ligands et dimeacuterisation activation des Tyrosines Kinases
TGF
ATP
EGF
Liaison des
ligands Dimeacuterisation Activation et
phosphorylation
Homodimegravere
Heacuteteacuterodimegravere
8
Reacutecepteurs agrave tyrosine Kinase
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
La voie de signalisation de lrsquoEGFR
R-TK
MAP kinase
src Shc Grb2
Sos
Ras-GTP
Ras-GDP
GAP
raf
MEK
p62TCF c-myc
MEKK
SEK
SAPK
c-jun
Phosphatyl
inositol
45 biphosphonates
PLCg
IP3
12
diacyl-
glycerol
Protein
kinase C
Expression geacutenique amp Croissance
Meacutetabolisme
intracellulaire
du Calcium
Phosphorylation
des proteacuteines
PI 3-kinase
Akt
GSK3
Bad
phosphate
phosphate
mTOR
Cancer du sein +++ Sivaram Mansour
Voie STATS (PAK-JNKK-JNK)
11
Conseacutequences de lrsquoactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Facteurs impliqueacutes dans la promotion de lAngiogeacutenegravese Tumorale
Cellules Tumorales
Cellules Stromales
Peacutericytes
Globules Rouges
Vaisseaux Sanguins
TGF
2
PDGF
bFGF
Cellules Endotheacuteliales
1
3
The Angiogenic Switch
1-2 mm
Angiogenic
Switch
Small tumor bull Nonvascular
bull ldquoDormantrdquo
Larger tumor bull Vascular
bull Metastatic potential
ANGIOGENEgraveSE amp
DEacuteVELOPPEMENT
TUMORAL
Poon JCO 2001191207
Etapes pendant lesquelles lrsquoangiogenegravese joue un rocircle fondamental
Leacutesion
preacutecanceacutereuse
Tumeur
canceacutereuse
Croissance
tumorale
Invasion
vasculaire
Micromeacutetastases
dormantes
Meacutetastases
actives
(Tumeur
avasculaire) (Switch
angiogeacutenique)
(Tumeur
vasculariseacutee) (Intravasation des
cellules tumorales) (Diffusion organes
agrave distance) (Angiogenegravese
secondaire)
Thurston Science 19992862511
Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF
VEGF ET VAISSEAUX
SANGUINS TUMORAUX
ANORMAUX
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
2
Deacuteveloppement des theacuterapies cibleacutees
bull Utiliseacutees de puis 50 ans
bull Destruction de la cellule
canceacutereuse
bull action non speacutecifique
bull Affecte les tissus sains
bull Reacutesistances
ndash intrinsegraveques
ndash acquises
bull progregraves en biolmoleacuteculaire
bull Cellule canceacutereuse ou son
environnement
bull Blocage speacutecifiques des
signaux de transduction
bull Effets secondaires
bull reacutesistances
chimiotheacuterapie Traitements cibleacutes
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull AFFINITORdeg
bull TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Voies de signalisation
6
La famille HER
Tyrosine
Kinase
Liaison au ligand
EGFR
HER1
C-erbB
HER2
C-erbB2
HER3 HER4
NR
G1
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Les reacutecepteurs agrave lrsquoEGF (EGFR)
ErbB1
(EGFR)
ErbB2
(HER2neu)
ErbB3
(HER3)
ErbB4
(HER4)
Famille des reacutecepteurs ErbB
Liaison des ligands et dimeacuterisation activation des Tyrosines Kinases
TGF
ATP
EGF
Liaison des
ligands Dimeacuterisation Activation et
phosphorylation
Homodimegravere
Heacuteteacuterodimegravere
8
Reacutecepteurs agrave tyrosine Kinase
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
La voie de signalisation de lrsquoEGFR
R-TK
MAP kinase
src Shc Grb2
Sos
Ras-GTP
Ras-GDP
GAP
raf
MEK
p62TCF c-myc
MEKK
SEK
SAPK
c-jun
Phosphatyl
inositol
45 biphosphonates
PLCg
IP3
12
diacyl-
glycerol
Protein
kinase C
Expression geacutenique amp Croissance
Meacutetabolisme
intracellulaire
du Calcium
Phosphorylation
des proteacuteines
PI 3-kinase
Akt
GSK3
Bad
phosphate
phosphate
mTOR
Cancer du sein +++ Sivaram Mansour
Voie STATS (PAK-JNKK-JNK)
11
Conseacutequences de lrsquoactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Facteurs impliqueacutes dans la promotion de lAngiogeacutenegravese Tumorale
Cellules Tumorales
Cellules Stromales
Peacutericytes
Globules Rouges
Vaisseaux Sanguins
TGF
2
PDGF
bFGF
Cellules Endotheacuteliales
1
3
The Angiogenic Switch
1-2 mm
Angiogenic
Switch
Small tumor bull Nonvascular
bull ldquoDormantrdquo
Larger tumor bull Vascular
bull Metastatic potential
ANGIOGENEgraveSE amp
DEacuteVELOPPEMENT
TUMORAL
Poon JCO 2001191207
Etapes pendant lesquelles lrsquoangiogenegravese joue un rocircle fondamental
Leacutesion
preacutecanceacutereuse
Tumeur
canceacutereuse
Croissance
tumorale
Invasion
vasculaire
Micromeacutetastases
dormantes
Meacutetastases
actives
(Tumeur
avasculaire) (Switch
angiogeacutenique)
(Tumeur
vasculariseacutee) (Intravasation des
cellules tumorales) (Diffusion organes
agrave distance) (Angiogenegravese
secondaire)
Thurston Science 19992862511
Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF
VEGF ET VAISSEAUX
SANGUINS TUMORAUX
ANORMAUX
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull AFFINITORdeg
bull TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Voies de signalisation
6
La famille HER
Tyrosine
Kinase
Liaison au ligand
EGFR
HER1
C-erbB
HER2
C-erbB2
HER3 HER4
NR
G1
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Les reacutecepteurs agrave lrsquoEGF (EGFR)
ErbB1
(EGFR)
ErbB2
(HER2neu)
ErbB3
(HER3)
ErbB4
(HER4)
Famille des reacutecepteurs ErbB
Liaison des ligands et dimeacuterisation activation des Tyrosines Kinases
TGF
ATP
EGF
Liaison des
ligands Dimeacuterisation Activation et
phosphorylation
Homodimegravere
Heacuteteacuterodimegravere
8
Reacutecepteurs agrave tyrosine Kinase
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
La voie de signalisation de lrsquoEGFR
R-TK
MAP kinase
src Shc Grb2
Sos
Ras-GTP
Ras-GDP
GAP
raf
MEK
p62TCF c-myc
MEKK
SEK
SAPK
c-jun
Phosphatyl
inositol
45 biphosphonates
PLCg
IP3
12
diacyl-
glycerol
Protein
kinase C
Expression geacutenique amp Croissance
Meacutetabolisme
intracellulaire
du Calcium
Phosphorylation
des proteacuteines
PI 3-kinase
Akt
GSK3
Bad
phosphate
phosphate
mTOR
Cancer du sein +++ Sivaram Mansour
Voie STATS (PAK-JNKK-JNK)
11
Conseacutequences de lrsquoactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Facteurs impliqueacutes dans la promotion de lAngiogeacutenegravese Tumorale
Cellules Tumorales
Cellules Stromales
Peacutericytes
Globules Rouges
Vaisseaux Sanguins
TGF
2
PDGF
bFGF
Cellules Endotheacuteliales
1
3
The Angiogenic Switch
1-2 mm
Angiogenic
Switch
Small tumor bull Nonvascular
bull ldquoDormantrdquo
Larger tumor bull Vascular
bull Metastatic potential
ANGIOGENEgraveSE amp
DEacuteVELOPPEMENT
TUMORAL
Poon JCO 2001191207
Etapes pendant lesquelles lrsquoangiogenegravese joue un rocircle fondamental
Leacutesion
preacutecanceacutereuse
Tumeur
canceacutereuse
Croissance
tumorale
Invasion
vasculaire
Micromeacutetastases
dormantes
Meacutetastases
actives
(Tumeur
avasculaire) (Switch
angiogeacutenique)
(Tumeur
vasculariseacutee) (Intravasation des
cellules tumorales) (Diffusion organes
agrave distance) (Angiogenegravese
secondaire)
Thurston Science 19992862511
Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF
VEGF ET VAISSEAUX
SANGUINS TUMORAUX
ANORMAUX
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Voies de signalisation
6
La famille HER
Tyrosine
Kinase
Liaison au ligand
EGFR
HER1
C-erbB
HER2
C-erbB2
HER3 HER4
NR
G1
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Les reacutecepteurs agrave lrsquoEGF (EGFR)
ErbB1
(EGFR)
ErbB2
(HER2neu)
ErbB3
(HER3)
ErbB4
(HER4)
Famille des reacutecepteurs ErbB
Liaison des ligands et dimeacuterisation activation des Tyrosines Kinases
TGF
ATP
EGF
Liaison des
ligands Dimeacuterisation Activation et
phosphorylation
Homodimegravere
Heacuteteacuterodimegravere
8
Reacutecepteurs agrave tyrosine Kinase
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
La voie de signalisation de lrsquoEGFR
R-TK
MAP kinase
src Shc Grb2
Sos
Ras-GTP
Ras-GDP
GAP
raf
MEK
p62TCF c-myc
MEKK
SEK
SAPK
c-jun
Phosphatyl
inositol
45 biphosphonates
PLCg
IP3
12
diacyl-
glycerol
Protein
kinase C
Expression geacutenique amp Croissance
Meacutetabolisme
intracellulaire
du Calcium
Phosphorylation
des proteacuteines
PI 3-kinase
Akt
GSK3
Bad
phosphate
phosphate
mTOR
Cancer du sein +++ Sivaram Mansour
Voie STATS (PAK-JNKK-JNK)
11
Conseacutequences de lrsquoactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Facteurs impliqueacutes dans la promotion de lAngiogeacutenegravese Tumorale
Cellules Tumorales
Cellules Stromales
Peacutericytes
Globules Rouges
Vaisseaux Sanguins
TGF
2
PDGF
bFGF
Cellules Endotheacuteliales
1
3
The Angiogenic Switch
1-2 mm
Angiogenic
Switch
Small tumor bull Nonvascular
bull ldquoDormantrdquo
Larger tumor bull Vascular
bull Metastatic potential
ANGIOGENEgraveSE amp
DEacuteVELOPPEMENT
TUMORAL
Poon JCO 2001191207
Etapes pendant lesquelles lrsquoangiogenegravese joue un rocircle fondamental
Leacutesion
preacutecanceacutereuse
Tumeur
canceacutereuse
Croissance
tumorale
Invasion
vasculaire
Micromeacutetastases
dormantes
Meacutetastases
actives
(Tumeur
avasculaire) (Switch
angiogeacutenique)
(Tumeur
vasculariseacutee) (Intravasation des
cellules tumorales) (Diffusion organes
agrave distance) (Angiogenegravese
secondaire)
Thurston Science 19992862511
Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF
VEGF ET VAISSEAUX
SANGUINS TUMORAUX
ANORMAUX
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Voies de signalisation
6
La famille HER
Tyrosine
Kinase
Liaison au ligand
EGFR
HER1
C-erbB
HER2
C-erbB2
HER3 HER4
NR
G1
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Les reacutecepteurs agrave lrsquoEGF (EGFR)
ErbB1
(EGFR)
ErbB2
(HER2neu)
ErbB3
(HER3)
ErbB4
(HER4)
Famille des reacutecepteurs ErbB
Liaison des ligands et dimeacuterisation activation des Tyrosines Kinases
TGF
ATP
EGF
Liaison des
ligands Dimeacuterisation Activation et
phosphorylation
Homodimegravere
Heacuteteacuterodimegravere
8
Reacutecepteurs agrave tyrosine Kinase
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
La voie de signalisation de lrsquoEGFR
R-TK
MAP kinase
src Shc Grb2
Sos
Ras-GTP
Ras-GDP
GAP
raf
MEK
p62TCF c-myc
MEKK
SEK
SAPK
c-jun
Phosphatyl
inositol
45 biphosphonates
PLCg
IP3
12
diacyl-
glycerol
Protein
kinase C
Expression geacutenique amp Croissance
Meacutetabolisme
intracellulaire
du Calcium
Phosphorylation
des proteacuteines
PI 3-kinase
Akt
GSK3
Bad
phosphate
phosphate
mTOR
Cancer du sein +++ Sivaram Mansour
Voie STATS (PAK-JNKK-JNK)
11
Conseacutequences de lrsquoactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Facteurs impliqueacutes dans la promotion de lAngiogeacutenegravese Tumorale
Cellules Tumorales
Cellules Stromales
Peacutericytes
Globules Rouges
Vaisseaux Sanguins
TGF
2
PDGF
bFGF
Cellules Endotheacuteliales
1
3
The Angiogenic Switch
1-2 mm
Angiogenic
Switch
Small tumor bull Nonvascular
bull ldquoDormantrdquo
Larger tumor bull Vascular
bull Metastatic potential
ANGIOGENEgraveSE amp
DEacuteVELOPPEMENT
TUMORAL
Poon JCO 2001191207
Etapes pendant lesquelles lrsquoangiogenegravese joue un rocircle fondamental
Leacutesion
preacutecanceacutereuse
Tumeur
canceacutereuse
Croissance
tumorale
Invasion
vasculaire
Micromeacutetastases
dormantes
Meacutetastases
actives
(Tumeur
avasculaire) (Switch
angiogeacutenique)
(Tumeur
vasculariseacutee) (Intravasation des
cellules tumorales) (Diffusion organes
agrave distance) (Angiogenegravese
secondaire)
Thurston Science 19992862511
Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF
VEGF ET VAISSEAUX
SANGUINS TUMORAUX
ANORMAUX
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
6
La famille HER
Tyrosine
Kinase
Liaison au ligand
EGFR
HER1
C-erbB
HER2
C-erbB2
HER3 HER4
NR
G1
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Les reacutecepteurs agrave lrsquoEGF (EGFR)
ErbB1
(EGFR)
ErbB2
(HER2neu)
ErbB3
(HER3)
ErbB4
(HER4)
Famille des reacutecepteurs ErbB
Liaison des ligands et dimeacuterisation activation des Tyrosines Kinases
TGF
ATP
EGF
Liaison des
ligands Dimeacuterisation Activation et
phosphorylation
Homodimegravere
Heacuteteacuterodimegravere
8
Reacutecepteurs agrave tyrosine Kinase
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
La voie de signalisation de lrsquoEGFR
R-TK
MAP kinase
src Shc Grb2
Sos
Ras-GTP
Ras-GDP
GAP
raf
MEK
p62TCF c-myc
MEKK
SEK
SAPK
c-jun
Phosphatyl
inositol
45 biphosphonates
PLCg
IP3
12
diacyl-
glycerol
Protein
kinase C
Expression geacutenique amp Croissance
Meacutetabolisme
intracellulaire
du Calcium
Phosphorylation
des proteacuteines
PI 3-kinase
Akt
GSK3
Bad
phosphate
phosphate
mTOR
Cancer du sein +++ Sivaram Mansour
Voie STATS (PAK-JNKK-JNK)
11
Conseacutequences de lrsquoactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Facteurs impliqueacutes dans la promotion de lAngiogeacutenegravese Tumorale
Cellules Tumorales
Cellules Stromales
Peacutericytes
Globules Rouges
Vaisseaux Sanguins
TGF
2
PDGF
bFGF
Cellules Endotheacuteliales
1
3
The Angiogenic Switch
1-2 mm
Angiogenic
Switch
Small tumor bull Nonvascular
bull ldquoDormantrdquo
Larger tumor bull Vascular
bull Metastatic potential
ANGIOGENEgraveSE amp
DEacuteVELOPPEMENT
TUMORAL
Poon JCO 2001191207
Etapes pendant lesquelles lrsquoangiogenegravese joue un rocircle fondamental
Leacutesion
preacutecanceacutereuse
Tumeur
canceacutereuse
Croissance
tumorale
Invasion
vasculaire
Micromeacutetastases
dormantes
Meacutetastases
actives
(Tumeur
avasculaire) (Switch
angiogeacutenique)
(Tumeur
vasculariseacutee) (Intravasation des
cellules tumorales) (Diffusion organes
agrave distance) (Angiogenegravese
secondaire)
Thurston Science 19992862511
Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF
VEGF ET VAISSEAUX
SANGUINS TUMORAUX
ANORMAUX
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Les reacutecepteurs agrave lrsquoEGF (EGFR)
ErbB1
(EGFR)
ErbB2
(HER2neu)
ErbB3
(HER3)
ErbB4
(HER4)
Famille des reacutecepteurs ErbB
Liaison des ligands et dimeacuterisation activation des Tyrosines Kinases
TGF
ATP
EGF
Liaison des
ligands Dimeacuterisation Activation et
phosphorylation
Homodimegravere
Heacuteteacuterodimegravere
8
Reacutecepteurs agrave tyrosine Kinase
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
La voie de signalisation de lrsquoEGFR
R-TK
MAP kinase
src Shc Grb2
Sos
Ras-GTP
Ras-GDP
GAP
raf
MEK
p62TCF c-myc
MEKK
SEK
SAPK
c-jun
Phosphatyl
inositol
45 biphosphonates
PLCg
IP3
12
diacyl-
glycerol
Protein
kinase C
Expression geacutenique amp Croissance
Meacutetabolisme
intracellulaire
du Calcium
Phosphorylation
des proteacuteines
PI 3-kinase
Akt
GSK3
Bad
phosphate
phosphate
mTOR
Cancer du sein +++ Sivaram Mansour
Voie STATS (PAK-JNKK-JNK)
11
Conseacutequences de lrsquoactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Facteurs impliqueacutes dans la promotion de lAngiogeacutenegravese Tumorale
Cellules Tumorales
Cellules Stromales
Peacutericytes
Globules Rouges
Vaisseaux Sanguins
TGF
2
PDGF
bFGF
Cellules Endotheacuteliales
1
3
The Angiogenic Switch
1-2 mm
Angiogenic
Switch
Small tumor bull Nonvascular
bull ldquoDormantrdquo
Larger tumor bull Vascular
bull Metastatic potential
ANGIOGENEgraveSE amp
DEacuteVELOPPEMENT
TUMORAL
Poon JCO 2001191207
Etapes pendant lesquelles lrsquoangiogenegravese joue un rocircle fondamental
Leacutesion
preacutecanceacutereuse
Tumeur
canceacutereuse
Croissance
tumorale
Invasion
vasculaire
Micromeacutetastases
dormantes
Meacutetastases
actives
(Tumeur
avasculaire) (Switch
angiogeacutenique)
(Tumeur
vasculariseacutee) (Intravasation des
cellules tumorales) (Diffusion organes
agrave distance) (Angiogenegravese
secondaire)
Thurston Science 19992862511
Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF
VEGF ET VAISSEAUX
SANGUINS TUMORAUX
ANORMAUX
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
8
Reacutecepteurs agrave tyrosine Kinase
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
La voie de signalisation de lrsquoEGFR
R-TK
MAP kinase
src Shc Grb2
Sos
Ras-GTP
Ras-GDP
GAP
raf
MEK
p62TCF c-myc
MEKK
SEK
SAPK
c-jun
Phosphatyl
inositol
45 biphosphonates
PLCg
IP3
12
diacyl-
glycerol
Protein
kinase C
Expression geacutenique amp Croissance
Meacutetabolisme
intracellulaire
du Calcium
Phosphorylation
des proteacuteines
PI 3-kinase
Akt
GSK3
Bad
phosphate
phosphate
mTOR
Cancer du sein +++ Sivaram Mansour
Voie STATS (PAK-JNKK-JNK)
11
Conseacutequences de lrsquoactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Facteurs impliqueacutes dans la promotion de lAngiogeacutenegravese Tumorale
Cellules Tumorales
Cellules Stromales
Peacutericytes
Globules Rouges
Vaisseaux Sanguins
TGF
2
PDGF
bFGF
Cellules Endotheacuteliales
1
3
The Angiogenic Switch
1-2 mm
Angiogenic
Switch
Small tumor bull Nonvascular
bull ldquoDormantrdquo
Larger tumor bull Vascular
bull Metastatic potential
ANGIOGENEgraveSE amp
DEacuteVELOPPEMENT
TUMORAL
Poon JCO 2001191207
Etapes pendant lesquelles lrsquoangiogenegravese joue un rocircle fondamental
Leacutesion
preacutecanceacutereuse
Tumeur
canceacutereuse
Croissance
tumorale
Invasion
vasculaire
Micromeacutetastases
dormantes
Meacutetastases
actives
(Tumeur
avasculaire) (Switch
angiogeacutenique)
(Tumeur
vasculariseacutee) (Intravasation des
cellules tumorales) (Diffusion organes
agrave distance) (Angiogenegravese
secondaire)
Thurston Science 19992862511
Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF
VEGF ET VAISSEAUX
SANGUINS TUMORAUX
ANORMAUX
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
La voie de signalisation de lrsquoEGFR
R-TK
MAP kinase
src Shc Grb2
Sos
Ras-GTP
Ras-GDP
GAP
raf
MEK
p62TCF c-myc
MEKK
SEK
SAPK
c-jun
Phosphatyl
inositol
45 biphosphonates
PLCg
IP3
12
diacyl-
glycerol
Protein
kinase C
Expression geacutenique amp Croissance
Meacutetabolisme
intracellulaire
du Calcium
Phosphorylation
des proteacuteines
PI 3-kinase
Akt
GSK3
Bad
phosphate
phosphate
mTOR
Cancer du sein +++ Sivaram Mansour
Voie STATS (PAK-JNKK-JNK)
11
Conseacutequences de lrsquoactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Facteurs impliqueacutes dans la promotion de lAngiogeacutenegravese Tumorale
Cellules Tumorales
Cellules Stromales
Peacutericytes
Globules Rouges
Vaisseaux Sanguins
TGF
2
PDGF
bFGF
Cellules Endotheacuteliales
1
3
The Angiogenic Switch
1-2 mm
Angiogenic
Switch
Small tumor bull Nonvascular
bull ldquoDormantrdquo
Larger tumor bull Vascular
bull Metastatic potential
ANGIOGENEgraveSE amp
DEacuteVELOPPEMENT
TUMORAL
Poon JCO 2001191207
Etapes pendant lesquelles lrsquoangiogenegravese joue un rocircle fondamental
Leacutesion
preacutecanceacutereuse
Tumeur
canceacutereuse
Croissance
tumorale
Invasion
vasculaire
Micromeacutetastases
dormantes
Meacutetastases
actives
(Tumeur
avasculaire) (Switch
angiogeacutenique)
(Tumeur
vasculariseacutee) (Intravasation des
cellules tumorales) (Diffusion organes
agrave distance) (Angiogenegravese
secondaire)
Thurston Science 19992862511
Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF
VEGF ET VAISSEAUX
SANGUINS TUMORAUX
ANORMAUX
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
R-TK
MAP kinase
src Shc Grb2
Sos
Ras-GTP
Ras-GDP
GAP
raf
MEK
p62TCF c-myc
MEKK
SEK
SAPK
c-jun
Phosphatyl
inositol
45 biphosphonates
PLCg
IP3
12
diacyl-
glycerol
Protein
kinase C
Expression geacutenique amp Croissance
Meacutetabolisme
intracellulaire
du Calcium
Phosphorylation
des proteacuteines
PI 3-kinase
Akt
GSK3
Bad
phosphate
phosphate
mTOR
Cancer du sein +++ Sivaram Mansour
Voie STATS (PAK-JNKK-JNK)
11
Conseacutequences de lrsquoactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Facteurs impliqueacutes dans la promotion de lAngiogeacutenegravese Tumorale
Cellules Tumorales
Cellules Stromales
Peacutericytes
Globules Rouges
Vaisseaux Sanguins
TGF
2
PDGF
bFGF
Cellules Endotheacuteliales
1
3
The Angiogenic Switch
1-2 mm
Angiogenic
Switch
Small tumor bull Nonvascular
bull ldquoDormantrdquo
Larger tumor bull Vascular
bull Metastatic potential
ANGIOGENEgraveSE amp
DEacuteVELOPPEMENT
TUMORAL
Poon JCO 2001191207
Etapes pendant lesquelles lrsquoangiogenegravese joue un rocircle fondamental
Leacutesion
preacutecanceacutereuse
Tumeur
canceacutereuse
Croissance
tumorale
Invasion
vasculaire
Micromeacutetastases
dormantes
Meacutetastases
actives
(Tumeur
avasculaire) (Switch
angiogeacutenique)
(Tumeur
vasculariseacutee) (Intravasation des
cellules tumorales) (Diffusion organes
agrave distance) (Angiogenegravese
secondaire)
Thurston Science 19992862511
Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF
VEGF ET VAISSEAUX
SANGUINS TUMORAUX
ANORMAUX
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
11
Conseacutequences de lrsquoactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Facteurs impliqueacutes dans la promotion de lAngiogeacutenegravese Tumorale
Cellules Tumorales
Cellules Stromales
Peacutericytes
Globules Rouges
Vaisseaux Sanguins
TGF
2
PDGF
bFGF
Cellules Endotheacuteliales
1
3
The Angiogenic Switch
1-2 mm
Angiogenic
Switch
Small tumor bull Nonvascular
bull ldquoDormantrdquo
Larger tumor bull Vascular
bull Metastatic potential
ANGIOGENEgraveSE amp
DEacuteVELOPPEMENT
TUMORAL
Poon JCO 2001191207
Etapes pendant lesquelles lrsquoangiogenegravese joue un rocircle fondamental
Leacutesion
preacutecanceacutereuse
Tumeur
canceacutereuse
Croissance
tumorale
Invasion
vasculaire
Micromeacutetastases
dormantes
Meacutetastases
actives
(Tumeur
avasculaire) (Switch
angiogeacutenique)
(Tumeur
vasculariseacutee) (Intravasation des
cellules tumorales) (Diffusion organes
agrave distance) (Angiogenegravese
secondaire)
Thurston Science 19992862511
Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF
VEGF ET VAISSEAUX
SANGUINS TUMORAUX
ANORMAUX
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Facteurs impliqueacutes dans la promotion de lAngiogeacutenegravese Tumorale
Cellules Tumorales
Cellules Stromales
Peacutericytes
Globules Rouges
Vaisseaux Sanguins
TGF
2
PDGF
bFGF
Cellules Endotheacuteliales
1
3
The Angiogenic Switch
1-2 mm
Angiogenic
Switch
Small tumor bull Nonvascular
bull ldquoDormantrdquo
Larger tumor bull Vascular
bull Metastatic potential
ANGIOGENEgraveSE amp
DEacuteVELOPPEMENT
TUMORAL
Poon JCO 2001191207
Etapes pendant lesquelles lrsquoangiogenegravese joue un rocircle fondamental
Leacutesion
preacutecanceacutereuse
Tumeur
canceacutereuse
Croissance
tumorale
Invasion
vasculaire
Micromeacutetastases
dormantes
Meacutetastases
actives
(Tumeur
avasculaire) (Switch
angiogeacutenique)
(Tumeur
vasculariseacutee) (Intravasation des
cellules tumorales) (Diffusion organes
agrave distance) (Angiogenegravese
secondaire)
Thurston Science 19992862511
Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF
VEGF ET VAISSEAUX
SANGUINS TUMORAUX
ANORMAUX
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
The Angiogenic Switch
1-2 mm
Angiogenic
Switch
Small tumor bull Nonvascular
bull ldquoDormantrdquo
Larger tumor bull Vascular
bull Metastatic potential
ANGIOGENEgraveSE amp
DEacuteVELOPPEMENT
TUMORAL
Poon JCO 2001191207
Etapes pendant lesquelles lrsquoangiogenegravese joue un rocircle fondamental
Leacutesion
preacutecanceacutereuse
Tumeur
canceacutereuse
Croissance
tumorale
Invasion
vasculaire
Micromeacutetastases
dormantes
Meacutetastases
actives
(Tumeur
avasculaire) (Switch
angiogeacutenique)
(Tumeur
vasculariseacutee) (Intravasation des
cellules tumorales) (Diffusion organes
agrave distance) (Angiogenegravese
secondaire)
Thurston Science 19992862511
Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF
VEGF ET VAISSEAUX
SANGUINS TUMORAUX
ANORMAUX
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
ANGIOGENEgraveSE amp
DEacuteVELOPPEMENT
TUMORAL
Poon JCO 2001191207
Etapes pendant lesquelles lrsquoangiogenegravese joue un rocircle fondamental
Leacutesion
preacutecanceacutereuse
Tumeur
canceacutereuse
Croissance
tumorale
Invasion
vasculaire
Micromeacutetastases
dormantes
Meacutetastases
actives
(Tumeur
avasculaire) (Switch
angiogeacutenique)
(Tumeur
vasculariseacutee) (Intravasation des
cellules tumorales) (Diffusion organes
agrave distance) (Angiogenegravese
secondaire)
Thurston Science 19992862511
Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF
VEGF ET VAISSEAUX
SANGUINS TUMORAUX
ANORMAUX
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Thurston Science 19992862511
Souris sauvage Souris surexprimant le VEGF
VEGF ET VAISSEAUX
SANGUINS TUMORAUX
ANORMAUX
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
VEGF
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
18 RCC pathogenesis and progression
uarr VEGF uarr PDGF
Vascular
permeability
Cell survival
proliferation migration
Vascular
formation
maturation
Loss of VHL Protein Function
VEGFR PDGFR
VEGF PDGF
Vascular Endothelial Cell PericyteFibroblast
Vascular Smooth Muscle
PDGF-R
4 PDGF family members
identified to date
PDGF-A and PDGF-B
potentiate tumor
growth via multiple
processes
(a)Autocrine stimulation
of cancer cells
(b)Paracrine stimulation
of stromal fibroblasts
and perivascular cells
(c)Angiogenesis
stimulation
PDGFR
Pathway
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Prolifeacuteration
Survie Apoptose
Angiogeacutenegravese
Ras PI3K
AKT
mTOR
Raf
Erk
Microtubules
Membrane plasmique
Rapalogs
Temsirolimus
Sirolimus
Everolimus
Inhibiteurs de
farneacutesyl transfeacuterase
Trastuzumab
Lapatinib
Pertuzumab
Gefitinib
Erlotinib
Bevacizumab
Pazopanib
Cetuximab
Panitumumab
Ixabeacutepilone
(Epothilones)
Vinflumine
N Hajjaji et P Bougnoux
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Di Leo A et al abstr S1-4 actualiseacute
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80
0
02
04
06
08
10
Patientes agrave risque (n)
500 mg
250 mg
Survie meacutediane
Fulvestrant 500 mg 264 mois
Fulvestrant 250 mg 223 mois
Fulvestrant 500 mg
Fulvestrant 250 mg
HR = 081 IC95 069-096 p = 0016
362
374
288
299
227
223
178
164
141
112
114
87
81
64
47
37
26
14
8
3
0
0
Survie globale (analyse finale)
Essai CONFIRM
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Essai BIG 1-98
Drsquoapregraves Metzger O et al abstr S1-1 actualiseacute
Luminal A
Interaction
p = 0049
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
Luminal B
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
4 6 10
Interaction
p = 023
0
40
60
80
100
0 2 8 Anneacutees
20
4 6 10
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Pa
tie
nte
s v
iva
nte
s
et
sa
ns
ma
lad
ie (
)
Survie sans rechute en fonction de lrsquohistologie et du traitement
Canalaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
Lobulaire Leacutetrozole
Tamoxifegravene
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
PD 0332991
bull Nouvelle classe theacuterapeutique anti CD 46
bull 2 phases II R en 1egravere ndash PD 0332991 +- letrozole (FEMARA)
bull SSP 75 26 mois hellip
bull TOX = neutropeacutenies G 3 non compliqueacutees
bull Phases III en 2013
10
ConsConseacuteeacutequences de lquences de lrsquorsquoactivation de la voie EGFRactivation de la voie EGFR
Harari PM Endocr Relat Cancer 2004 Dec11(4)689-708
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Everolimus Oral mTOR Inhibitor
Everolimus
O O OH
O O O
N
O O
O O
O
OH
O
HO
1 OrsquoDonnell et al J Clin Oncol 2008261588
2 Tabernero et al J Clin Oncol 2008261603
3 Data on file
4 Motzer et al Lancet 2008372449
Active rapamycin derivative
Orally bioavailable T12 30 hours
CYP3A4 metabolism
Sustained inhibition of mTOR through
daily administration12
Crosses the BBB3
Broad antitumor activity
ndash Inhibits cell growth and angiogenesis
ndash Potential synergy with chemotherapy radiation
and other targeted agents
ndash Demonstrated single-agent efficacy and safety
in a phase 3 trial in renal cell carcinoma4
Investigated in gt9000 patients with
cancer
10 mg 5 mg
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
28
Facteurs de croissance et la
voie m-TOR
Protein Production
AktPKB
4E-BP1
PI3-K
PTEN
S6
S6K1
elF-4E
Cell Growth
and Proliferation Angiogenesis
mTOR
Oxygen energy and nutrients
Cellule normale mTOR est une
voie importante dans le controcircle
de la croissance et de
lrsquoangiogeacutenegravese
Deacutereacutegulation de la voie mTOR
est freacutequente dans plusieurs
types de cancer
TSC2 TSC1
Growth Factors IGF-1 VEGF ErbB etc
RasRaf
Abl
ER
RasRaf pathway kinases
Beuzeboc lettre du canceacuterologue XVII ndeg9 2008
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Essai BOLERO2 (Baselga-NEJM 2011)
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
BOLERO 2
Abbreviations BC breast cancer CBR clinical benefit rate ER+ estrogen receptor-positive HER2ndash human epidermal growth factor receptor 2-
negative
ORR overall response rate OS overall survival PFS progression-free survival PK pharmacokinetics QoL quality of life
2
1
Stratification
1 Sensitivity to prior hormonal therapy
2 Presence of visceral disease
No cross-over
N = 724
Postmenopausal ER+ HER2ndash
advanced BC refractory to letrozole or anastrozole
Primary Endpoint PFS
Secondary Endpoints
OS ORR CBR PK
Bone markers Safety QOL
Everolimus 10 mgday + Exemestane 25 mgday
(N = 485)
Placebo + Exemestane 25 mgday
(N = 239)
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
RESULTATS Bolero 2 Figure 3 Primary endpoint PFS central assessment
Abbreviations CI confidence interval EVE everolimus EXE exemestane HR hazard ratio PBO placebo
HR = 038 (95 CI 031-048) Log-rank P lt 0001
Kaplan-Meier medians
EVE 10 mg + EXE 110 mo
PBO + EXE 41 mo
EVE 10 mg + EXE
PBO + EXE
Patients at risk
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108
485
239
427
179
359
114
292
76
239
56
211
39
166
31
140
27
108
16
77
13
62
9
48
6
32
4
21
1
18
0
11
0
10
0
5
0
0
0
Censoring times
EVE 10 mg + EXE (nN = 188485)
PBO + EXE (nN = 132239) 0
20
40
60
80
100
Pro
bab
ility
of
Eve
nt
Time wk
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
RESULTATS Bolero2
bull Analyse radiologique centraliseacutee
bull PFS 41 11 mois (+ 69 mois)
bull HR = 038 95 CI 031-048 P lt 0001
62 de diminution du risque de
progression ou de DC
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Bolero 2
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
CONCLUSIONS Bolero 2
bull agrave 18 mois confirmation des reacutesultats des analyses intermediaires agrave 75 et 125 mois
bull SSP augmenteacutee de faccedilon durable et significative dans tous les sous groupes ndash Local assessment median 78 vs 32 months (HR = 045 P lt
0001)
ndash Central assessment median 110 vs 41 months (HR = 038 P lt 0001)
bull Toleacuterance geacuterable (effet classe)
bull valide lrsquo utilisation de EXE +EVE en 2 eacuteme ligne
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Establish in 1st line Establish in 2nd3rd line
Ph1
RAD+Lapatinib
1st mTOR inhibitor in ABC
He
r2+
E
R+
Ph2
RAD+Herceptin+Taxane
RAD+tamoxifen Rand Ph2
RAD+Fulvestrant Ph2
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Lancet Oncol 2012 Nov 1 pii S1470-2045(12)70432-1 doi 101016S1470-2045(12)70432-1 [Epub ahead of print]
Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE) a single-group phase 2 study
Bachelot T Romieu G Campone M Dieacuteras V Cropet C Dalenc F Jimenez M Le Rhun E Pierga JY Gonccedilalves A Leheurteur M Domont J Gutierrez M Cureacute H Ferrero JM Labbe-Devilliers C
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Reacutesultats
Reacuteduction volumeacutetrique des MC
CNS-OR 2943 = 874 (95CI366-79)
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Conclusions de lrsquoeacutetude
LANSCAPE
bull TR volumeacutetrique de 87
bull Delai meacutedian jusqursquoagrave RT = 78 mois (95
CI 54 ndash 91 )
bull Inteacuterecirct de confirmation en phase III
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
43
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
HERCEPTINE
Signaling Perturbation
HER2+
Tumor
Cell
Presented by Louis M Weiner MD
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
44
How Does Trastuzumab Work
EGFR HER2
Trastuzumab
Signaling Perturbation Activation of Immune Effector Mechanisms
(eg ADCC)
HER2+
Tumor
Cell
NK Cell
Presented by Louis M Weiner MD
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
45
Antibody Therapy-Induced Immunization
NK Cell
ADCC
B cell
Dendritic Cell
T Cells
Antibodies
Presented by Louis M Weiner MD
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Eacutetude HERA (14)
Patientes HER2+
IHC 3+ ou FISH+ confirmeacute par labo centraliseacute
et FEVG gt 55
Observation
(n = 1 698)
1 an trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 703)
2 ans trastuzumab
8 mgkg ndash 6 mgkg
toutes les 3 sem
(n = 1 701)
Apregraves 2005
option de switch
pour trastuzumab
Chirurgie + CT RT (neacuteo)adjuvantes
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude Inclusions 2001-2005 (n = 5 102)
R
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
()
0
20
40
60
80
100
867
810
760
758
816
891
1553
1552
1442
1413
1361
1319
1292
1214
1223
1214
1153
1180
1051
1071
633
649
194
205
1553
1552
Nb de patients agrave risque
Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
1 553
1 552
367
367
099 085-114 086
Patientes Evts HR (2 vs 1 an) IC95 p
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie agrave 8 ans de suivi meacutedian
Eacutetude HERA (24)
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees
Pro
ba
bilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
0
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Anneacutees P
rob
ab
ilit
eacute
0
005
010
015 Trastuzumab 2 ans
Trastuzumab 1 an
Primaires Primaires et secondaires
1 533
1 536
1 423
1 399
1 345
1 306
1 276
1 254
1 207
1 203
1 137
1 169
1 038
1 063
637
659
186
203
1 673
1 682
Patientes agrave risque (n)
1 466
1 488
1 323
1 350
1 248
1 257
1 182
1 206
1 116
1 158
1 047
1 125
952
1 017
589
629
171
190
1 673
1 682
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Incidence cumuleacutee drsquoeacuteveacutenements cardiaques
Eacutetude HERA (34)
Patientes agrave risque (n)
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
1 2 0
4 ans
3 ans
2 ans
1 an
2012
(486 )
2008
(338 )
2006
(43 )
2005
(0 )
054
064
076
076
Suivi meacutedian
( de suivi
apregraves crossover seacutelectif) Beacuteneacutefice en survie Nombre drsquoeacuteveacutenements
471 versus 570
p lt 00001
369 versus 458
p lt 00001
218 versus 321
p lt 00001
127 versus 220
p lt 00001
En faveur 1 an de trastuzumab En faveur observation
HR (IC95)
Drsquoapregraves Goldhirsch A et al abstr S5-2 actualiseacute
Survie sans maladie en ITT
1 an de trastuzumab versus observation
Eacutetude HERA (44)
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Essai PHARE (1)
Trastuzumab 6 mois
Arrecirct du trastuzumab
Trastuzumab 12 mois
Stratification
1 ER positifneacutegatif
2 Chimio concoseq
R
Examen clinique
LVEF
Mammographie
0 3 6 9 12 15 18 21 24 30 mois
Pendant 60 mois
R randomisation apregraves consentement
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Scheacutema de lrsquoeacutetude
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Essai PHARE (3)
A
B
C
D
E
Eacutequivalent
Supeacuterieur
Essai PHARE
Non infeacuterieur
Infeacuterieur 085 1 115 13 145 16
HR Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Critegraveres primaires
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Essai PHARE (4)
Effets du trastuzumab
sous-groupe ER neacutegatif -
traitement seacutequentiel
Effet du trastuzumab
sous-groupe autres patients
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 157 IC95 108-228
ER neacutegatif - Seacutequentiel
Mois
312 288 254 210 130 5
314 282 244 188 113 8
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
0
0 12 24 36 48 60
025
05
075
1
Pro
ba
bili
teacute
HR = 118 IC95 093-149
Autres groupes
Mois
1 378 1 136 770 414 13 1 325
1 376 1 109 751 413 15 1 304
T-12 m
T-6 m
Trastuzumab
T-12 mois T-6 mois
Drsquoapregraves Pivot X et al abstr S5-3 actualiseacute
Conclusion
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Pertuzumab
eacutetude biomarqueurs
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
62
Targeted Therapies for HER2+ Breast Cancer
Trastuzumab Lapatinib and T-DM1
Spector NL Blackwell KL J Clin Oncol 2009 Nelson MH et al Ann Pharmacother 2006
Lewis Phillips GD et al Cancer Res 2008
P
P
P
P
P
P
HERCEPTINE TYVERB
T-DM1
Nucleus
Cytotoxic
DM1
Stable
linker
MCC
Emtansine
Antibody Trastuzumab
HER2
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
63
Internalization Nucleus
T-DM1
Adapted from LoRusso PM et al Clin Cancer Res 2011
HER2
P
P
P
Lysosome
Emtansine
release
Inhibition of
microtubule
polymerization
T-DM1 Mechanism of Action
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
EMILIA Study Design
bull Stratification factors World region number of prior chemo regimens for
MBC or unresectable LABC presence of visceral disease
bull Primary end points PFS by independent review OS and safety
bull Key secondary end points PFS by investigator ORR duration of response time to symptom progression
HER2+ (central)
LABC or MBC
(N=980) bull Prior taxane and
trastuzumab
bull Progression on
metastatic tx or
within 6 mos of
adjuvant tx
T-DM1
36 mgkg q3w IV PD
Capecitabine 1000 mgm2 orally bid days 1-14 q3w
+
Lapatinib
1250 mgday orally qd
PD
11
64
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
65
Progression-Free Survival
by Independent Review
Median (mos) No events
Cap + Lap 64 304
T-DM1 96 265
Stratified HR=0650 (95 CI 055 077)
Plt00001
Unstratified HR=066 (Plt00001)
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
66
Cap + Lap T-DM1
Baseline characteristic Total n
Median
mos
Median
mos
HR
(95 CI)
All pts 991 64 96 066 (056 078)
Age
lt 65 yrs 853 60 98 062 (052 074)
ge 65 yrs 138 81 70 106 (068 166)
ER and PR status
ER+ andor PR+ 545 71 90 072 9058 091)
ERndash and PRndash 426 56 103 056 (044 072)
Line of therapya
First 118 57 108 051 (030 085)
Second 361 68 96 069 (053 091)
Third 512 65 90 069 (055 086)
02 05 1 2 Hazard ratio
T-DM1
better
Cap + Lap
better
HRs were from unstratified analysis a Defined as any systemic therapy including endocrine or chemotherapy
Progression-Free Survival Subgroup
Analyses
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
67
Overall Survival Interim Analysis
Unstratified HR=063 (P=00005)
NR=not reached
Median (mos) No events
Cap + Lap 233 129
T-DM1 NR 94
Stratified HR=0621 (95 CI 048 081) Plt00005
Efficacy stopping boundary P=00003 or HR=0617
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
68
Objective Response Rate (ORR) and Duration of Response
(DOR) in Patients with Measurable Disease
Median mos (95 CI)
Cap + Lap 65 (55 72)
T-DM1 126 (84 208)
ORR Difference 127 (95 CI 60 194)
P=00002
DOR
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
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(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
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Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
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(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
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00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Theacuterapies cibleacutees
actualiteacutes bull Voies de signalisation cibles biologiques
bull Hormonotheacuterapie
bull Inhibiteurs de m TOR AFFINITORdeg
bull TKI TYVERBdeg
bull Actualisation essai HERA HERCEPTINEdeg
bull Pertuzumab
bull TDM1
bull AVASTINdeg
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
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beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
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08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
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138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
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HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
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Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans
les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase
(LEA) [1]
Cancer
RH+HER2-
localement
avanceacute ou
meacutetastatique
(n = 380)
Stratification
bull Anti-aromatase
adjuvant (ouinon)
bull Nombre de leacutesions
(unemultiple)
bull Leacutesions mesurables
(ouinon)
bull Pays
(EspagneAllemagne)
R Jusqursquoagrave progression
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j
Leacutetrozole 25 mgj
ou fulvestrant 250 mg im tous les 28 j +
beacutevacizumab 15 mgkg toutes les 3 sem
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Survie sans progression
0
02
04
06
08
1
0 10 20 30 40 50
Hormonotheacuterapie
Hormonotheacuterapie + beacutevacizumab
Mois
Pro
ba
bil
iteacute
de
su
rvie
138 184
Logrank (censureacute) p = 01391
HR = 083 IC95 065-106
189 109 57 20 6 0
191 123 57 20 5 0
HT
HT + beacutevacizumab
Association hormonotheacuterapie-beacutevacizumab dans les cancers du sein avanceacutes eacutetude de phase (LEA) [2]
Drsquoapregraves Martin M et al abstr S1-7 actualiseacute
Patientes agrave risque (n)
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant
essai BEATRICE
Facteurs de stratification
bull Statut ganglionnaire (0 versus 1-3 versus ge 4)
bull CT adjuvante (anthracycline versus taxane versus anthracycline + taxane)
bull Reacutecepteur aux hormones (neacutegatif versus bas)
bull Chirurgie (conservatrice versus mastectomie)
Chimiotheacuterapie
Taxane (ge 4 cycles)
Anthracycline (ge 4 cycles)
Anthracycline + taxane (3-4 cycles chacun)
Cancers
triple-neacutegatifs
opeacutereacutes
(n = 2 591)
CT au choix
(4-8 cycles)
CT au choix
(4-8 cycles) +
Beacutevacizumab
AVASTIN
(5 mgkgsem)
Observation
Beacutevacizumab
(dureacutee totale 1 an)
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
AVASTIN en adjuvant essai
BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1 290)
CT +
beacutevacizu
mab (n =
1 301)
Suivi meacutedian
(mois)
315 320
Eacuteveacutenements n
()
205 (159) 188 (145)
SSM agrave 3 ans
(IC95)
827
(805-850)
837 (814-
860)
HR (IC95) 087 (072-107)
Logrank pa 01810 Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie sans maladie
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Beacutevacizumab en adjuvant
essai BEATRICE
10
08
06
04
02
00
0 6 12 18 36 42 48 24 30 54
Mois
Pro
bab
ilit
eacute CT
(n = 1
290)
CT +
beacutevacizumab
(n = 1 301)
Eacuteveacutevements n () 107 (83) 93 (71)
HR (IC95) 084 (064-112)
Logrank p 02318
Drsquoapregraves Cameron D et al abstr S6-5 actualiseacute
Survie globale
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute
Eacutetude de phase II du neacuteratinib
chez les patientes muteacutees HER2 Amplification du gegravene HER2 neacutegative
Stade IV
Seacutequenccedilage de lrsquoADN tumoral
Mutation absente Mutation preacutesente
Ineacuteligible Neacuteratinib 240 mgj
J1-J28
Drsquoapregraves Bose R et al abstr S5-6 actualiseacute