Thromboprophylaxie et biosimilaires
Pr CHERFI
6ème Congrès National de Médecine Vasculaire23 – 25 Avril 2015, Alger
La thromboprophylaxie veineuse
Fin années 80 : premières études
Depuis : plusieurs centaines de millions de patients traités par HBPM
Plusieurs indications : large supériorité des HBPM /HNF
La thromboprophylaxie veineuse
Large efficacité Grande sécurité
1988
PLANES
1996
BERGQVIST
2002SAMAMA
2003
ZUFFEREY
1993
HASS
2001
MISMITTY
1998
AGNELLI
2002
ENOXACAN
1999
MEDENOX
1993
SIMONNEAU
1996
LEVINE
2011
SFAR
2007
ENDORSE1991
WINDSOR
1988
PLANES
1996
BERGQVIST
2002SAMAMA
2003
ZUFFEREY
1993
HASS
2001
MISMITTY
1998
AGNELLI
2002
ENOXACAN
1999
MEDENOX
1993
SIMONNEAU
1996
LEVINE
2011
SFAR
2007
ENDORSE1991
WINDSOR
53% de réduction par
rapport au placebo
1988
PLANES
1996
BERGQVIST
2002SAMAMA
2003
ZUFFEREY
1993
HASS
2001
MISMITTY
1998
AGNELLI
2002
ENOXACAN
1999
MEDENOX
1993
SIMONNEAU
1996
LEVINE
2011
SFAR
2007
ENDORSE1991
WINDSOR
1988
PLANES
1996
BERGQVIST
2002SAMAMA
2003
ZUFFEREY
1993
HASS
2001
MISMITTY
1998
AGNELLI
2002
ENOXACAN
1999
MEDENOX
1993
SIMONNEAU
1996
LEVINE
2011
SFAR
2007
ENDORSE1991
WINDSOR
1988
PLANES
1996
BERGQVIST
2002SAMAMA
2003
ZUFFEREY
1993
HASS
2001
MISMITTY
1998
AGNELLI
2002
ENOXACAN
1999
MEDENOX
1993
SIMONNEAU
1996
LEVINE
2011
SFAR
2007
ENDORSE1991
WINDSOR
1988
PLANES
1996
BERGQVIST
2002SAMAMA
2003
ZUFFEREY
1993
HASS
2001
MISMITTY
1998
AGNELLI
2002
ENOXACAN
1999
MEDENOX
1993
SIMONNEAU
1996
LEVINE
2011
SFAR
2007
ENDORSE1991
WINDSOR
1988
PLANES
1996
BERGQVIST
2002SAMAMA
2003
ZUFFEREY
1993
HASS
2001
MISMITTY
1998
AGNELLI
2002
ENOXACAN
1999
MEDENOX
1993
SIMONNEAU
1996
LEVINE
2011
SFAR
2007
ENDORSE1991
WINDSOR
1988
PLANES
1996
BERGQVIST
2002SAMAMA
2003
ZUFFEREY
1993
HASS
2001
MISMITTY
1998
AGNELLI
2002
ENOXACAN
1999
MEDENOX
1993
SIMONNEAU
1996
LEVINE
2011
SFAR
2007
ENDORSE1991
WINDSOR
1988
PLANES
1996
BERGQVIST
2002SAMAMA
2003
ZUFFEREY
1993
HASS
2001
MISMITTY
1998
AGNELLI
2002
ENOXACAN
1999
MEDENOX
1993
SIMONNEAU
1996
LEVINE
2011
SFAR
2007
ENDORSE1991
WINDSOR
1988
PLANES
1996
BERGQVIST
2002SAMAMA
2003
ZUFFEREY
1993
HASS
2001
MISMITTY
1998
AGNELLI
2002
ENOXACAN
1999
MEDENOX
1993
SIMONNEAU
1996
LEVINE
2011
SFAR
2007
ENDORSE1991
WINDSOR
1988
PLANES
1996
BERGQVIST
2002SAMAMA
2003
ZUFFEREY
1993
HASS
2001
MISMITTY
1998
AGNELLI
2002
ENOXACAN
1999
MEDENOX
1993
SIMONNEAU
1996
LEVINE
2011
SFAR
2007
ENDORSE1991
WINDSOR
Enoxaparine HNF IV
Hémorragies 2% 1.2 % p=0,05
Thrombocytopénie 2% 2 %
1988
PLANES
1996
BERGQVIST
2002SAMAMA
2003
ZUFFEREY
1993
HASS
2001
MISMITTY
1998
AGNELLI
2002
ENOXACAN
1999
MEDENOX
1993
SIMONNEAU
1996
LEVINE
2011
SFAR
2007
ENDORSE1991
WINDSOR
Warfarine Enoxaparine
-Evenement grave (récidive
TVP ou hémorragie 21% 10% p=0,04
- Décès 22.7% 11.3% p=0.07
- Décès par hémorragie 6cas 0 cas
1988
PLANES
1996
BERGQVIST
2002SAMAMA
2003
ZUFFEREY
1993
HASS
2001
MISMITTY
1998
AGNELLI
2002
ENOXACAN
1999
MEDENOX
1993
SIMONNEAU
1996
LEVINE
2011
SFAR
2007
ENDORSE1991
WINDSOR
La thromboprophylaxie veineuse
Multiplicité des moyens
HBPM
EnoxaparineDalteparine
Nadroparine
Tinzaparine
Bemiparine
La thromboprophylaxie veineuse
Multiplicité des moyens
2000
2500
4000
3500
4500
5000
1900
2850
3800
6000
5700
8000
10.000
14.000
18.000
La thromboprophylaxie veineuse
Multiplicité des moyens
2000
2500
4000
3500
4500
5000
1900
2850
3800
6000
5700
8000
10.000
14.000
18.000
0.2ml
O.3ml 0.4ml
0.5ml
0.6ml
0.8ml
1ml
La thromboprophylaxie veineuse
Multiplicité des moyens
HNF HBPM
AODMoyens
physiques
EnoxaparineDalteparine
Nadroparine
Tinzaparine
Bemiparine
Unités
mgml
1850
2000
2500
4000
50000.2ml
O.3ml 0.4ml
0.25
0.5ml
Très large utilisation
Presque 30 ans d’utilisation
Plusieurs centaines de millions de patients traités
NB: - Besoins en 2009 : 620 Millions de porcs, soit 1 porc – 1 seringue- En France (2011): 1.7 Millions de personnes traités par HBPM (Assurances)
La connaissance parfaite de la molécule et
l’Expertise clinique sont indispensables
Comment appréhender les BIOSIMILAIRES ?
Evolution du marché mondial des biomédicaments
Problème de définition
GENERIQUE OU BIOSIMILAIRE?
Nandurkar et al Intern Med J 2014, 44: 497-
GENERIQUE BIOSIMILAIRE
Produit par synthèse chimique Produit de source biologique issue du
vivant
Petit PM 100 à 1000 Da PM élevé > 1000 Da
Structure définie et bien caractérisée
aisé à reproduire à l’identique
Structure complexe
Non intégralement caractérisée
(HBPM)
Difficile à reproduire à l’identique
Structure indépendante du procédé de
fabrication
Structure dépendante du procédé de
fabrication
Pureté et grande stabilité Contaminants et impuretés possibles
Qualité et stabilité délicate
Pas d’immunogénicité Immunogénicité potentielle
Bioéquivalence facile à démontrer Bioéquivalence compliquée à
démonter (programme de
comparabilité)
Définition d’un médicament biologique
• Substance produite ou extraite à partir d’une source biologique et qui
nécessite pour sa caractérisation et l’établissement de sa qualité une
combinaison de tests physico-chimiques et biologiques.
• Produits complexes: pas exactement identique à l’original mais il aurait un
haut degré de similarité et il serait utilisable à la même dose et dans les
mêmes indications que le produit de référence. Une série bien plus complexe
d’étapes est requise pour démontrer cette « biosimilarité »
• Difficiles à caractériser avec les méthodes analytiques usuelles ou de routine
(activité biologique)
• La qualité du produit dépend fortement du processus de fabrication :
la composition peut varier d’une préparation à l’autre
le changement du processus de fabrication entraîne des changements
importants dans la sécurité / efficacité.
• Immunogénicité liée à un changement de structure
Définition d’un médicament biologique
• Substance produite ou extraite à partir d’une source biologique et qui
nécessite pour sa caractérisation et l’établissement de sa qualité une
combinaison de tests physico-chimiques et biologiques.
• Produits complexes: pas exactement identique à l’original mais il aurait un
haut degré de similarité et il serait utilisable à la même dose et dans les
mêmes indications que le produit de référence. Une série bien plus complexe
d’étapes est requise pour démontrer cette « biosimilarité »
• Difficiles à caractériser avec les méthodes analytiques usuelles ou de routine
(activité biologique)
• La qualité du produit dépend fortement du processus de fabrication :
la composition peut varier d’une préparation à l’autre
le changement du processus de fabrication entraîne des changements
importants dans la sécurité / efficacité.
• Immunogénicité liée à un changement de structure
Y a-t-il une particularité des ‘’HBPM’’ ?
Copies connues des HBPM
Simoens et Huys, Sem Thromb Haemost 2013, 39: 250-257
Les HBPM sont produites par dépolymérisation
Héparine non fractionnée
Dépolymérisation oxydative
Clivage par désamination avec le nitrate d’isoamyle
Clivage par β-élimination par traitement alcalin
Clivage par désamination avec l’acide nitreux
Clivage par β-élimination avec l’héparinase
Adéparine
PamaparineCertoparine
Enoxaparine
Daltéparine
NadroparineTinzaparine
Fareed J et al. Are the Available Low-Molecular-WeightnHeparin Preparations the Same? Seminars in thrombosis and hemostasis 1996; 22 (S1):77-91
Les HBPM qui en résultent sont un ensemble complexe de sucres hétérogènes
Les HBPM sont préparées à partir d'HNF par divers procédés de
dépolymérisation chimique ou enzymatique
La dépolymérisation
L adépolymérisation n’affecte pas seulement le PM mais aussi :
- La structure, la localisation et la distribution des séquences pentasaccharidiques (sites de liaison de l’AT), responsable de l’activité anticoagulante
- Le rapport anti-Xa/anti-IIa
Structure fonctionnelle de l’héparine(sites variable de localisation du pentasaccharide)
(sites variable de localisation du pentasaccharide)
HÉTÉROGÉNÉITÉ DES HBPM
European Pharmacopoeia 2010
Héparines PM moyen(Da)
Anti-Xa/anti-IIa
Anti-Xa/mg
HNF 15000 1 193 UI
Tinzaparine 6500 1.8 90 IU
Dalteparine 6000 2.5 160 IU
Enoxaparine 4500 3.6 100 IU
Nadroparine 4300 3.2 95–130 IU
Reviparine 3800 3.25 106 IU
Bemiparine 3600 9 80 IU
Keire DA and al. Caracterisation of currently marketed heparin products: Key tests for quality assurance. Anal Bioanal Chem 2011; 399:581-591
Indication enoxaparin nadroparin tinzaparin dalteparin bemiparin reviparin
General
surgery P P P P P P
Major
orthopedic
surgeryP P P P P P
Medical
patients P - - P - -Unstable
angina,
Non Q AMIP - - - - -
Treatment
of VTE P P P P P P
Hemofil-
tration P P P P P P
Prévention
de la MTEV
SCA
traitement
MTEV
traitement
FDA & EMA : HBPM et AMM
30% des chaines (PS) sont anticoagulantes mais…
les 70% restant sont-elles dénuées d’effet?
Adapted from Lovenox
pharmacopeia
30%
Anticoagulan
t
70%
Non-
anticoagula
nt?
Clinical ImpactPharmacological
Activities
30% des chaines (PS) sont anticoagulantes mais…
les 70% restant sont-elles dénuées d’effet?
Adapted from Lovenox
pharmacopeia
30%
Anticoagulant
70%
Non-
anticoagula
nt?
Clinical ImpactPharmacological
Activities
Activités anti-Xa et anti-IIa (penta-saccharide-AT) : 15 à 25%
75 à 85% des chaines restantes :
-Activités connues :Inhibition facteur tissulaire (TFPI); diminution facteur Willebrand circulant; action anti-inflammatoire;profibrinolytique; antiprolifératif (anti-tumoral)
- Activités non connues : 30%
HBPM : COMPLEXITE ET DIVERSITE
7,5 mg/24h* TVP, EPArixtra®
171 UI/kg/24hTVPFraxodi®
Schémas à 1 seule injection SC par jour
85 UI/kg/12hTVP, EPFraxiparine®
100 UI/kg/12hTVP±EP, SCALovenox®
120 UI/kg/12hTVP, EPFragmine®
Schémas à 2 injections SC par jour
PosologieIndicationsHBPM
Angor : angor instable en phase aiguë sans onde Q
* Si patient entre 50 et 100 kg, 5 mg si < 50 kg, 10 mg si > 100 kg
175 UI/kg/24hTVP, EPInnohep®
HBPM : TRAITEMENTS CURATIFS
20,1%
10,5%
21,7%
9,5%
0%
5%
10%
15%
20%
25%
All DVT Proximal DVT
Enoxaparin (N=219)
Tinzaparin (N=221)
Chirurgie Orthopédique :
Pas de Différence entre 2 HBPMD
VT
in
cid
en
ce
(%
)
Planes A et al. Thromb Haemost 1999; 81: 22–5
Bleeding Events
Pre- and postoperatively, no difference was observed between the two groups as regards immediate bleeding
tendency, assessed by the total blood loss in the two groups. Homologous blood requirements were similar in both
groups. All major bleeds were observed at the wound site
Enoxaparin 4000 IU anti-Xa versus tinzaparin 4500 IU anti-Xain Major Orthopedic Surgery
12,3%
17,7%
25,5%21,2%
28,0%
44,0%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
Day 7 Day 30 Month 6
Enoxaparin Tinzaparin
Tri
ple
co
mp
osit
e e
nd
po
int
(%)
Michalis LK et al. Am Heart J 2003;146:304–10
Katsouras C et al. Am Heart J 2005;150:385–91
P=0.015
P=0.012
P<0.001
Bleeding Events
Day 7 : No difference was found in the rate of serious hemorrhagic complications between the enoxaparin group
(3.6%) and the tinzaparin group (3.2%). Serious hemorrhagic complications related to revascularization
procedures occurred in 1 patient in the enoxaparin group and in 2 patients in the tinzaparin group
Composite Efficacy Endpoint
Death, MI, and Recurrent Angina
Enoxaparine versus Tinzaparine
dans le SCA non STEMI
Enoxaparin 100 IU anti-Xa/Kg BID versus tinzaparin 175 IU anti-XaQD in Unstable Angina / NSTE-MI (EVET study)
HBPM : COMPLEXITE ET DIVERSITE
PAS D’INTERCHANGEANBILITE
Interchangeabilité des HBPM
46
Ressemblance et Dissemblance
La reproduction exacte du médicament ‘’ Vivant’’ est techniquement impossible: Nous parlons donc de BIOSIMILAIRE et
non de BIOGENERIQUE
La reproduction exacte du médicament ‘’ Vivant’’ est techniquement impossible: Nous parlons donc de BIOSIMILAIRE et
non de BIOGENERIQUE
Similaire ≠ Identique
La reproduction exacte du médicament ‘’ Vivant’’ est techniquement impossible: Nous parlons donc de BIOSIMILAIRE et
non de BIOGENERIQUE
L’Homologation doit donc être donné sur la base d’une équivalence de résultats thérapeutiques (études cliniques) et non pas seulement sur la
base d’une équivalence pharmaceutique (cas des produits chimiques)
Similaire ≠ Identique
Mesure de l’activité anti-Xa de l’enoxaprine et de ses copies
Gerotziafas et al poster 3334, 52nd ASH meeting Orlando 2010
Lovenox (3425 Da)
Enoxaparin (3694 Da)
Cutenox (3746 Da)
Dilutol (3976 Da)
Dalteparin (6281 Da)
Tinzaparin (6038 Da)
AU
0.00
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
0.14
Minutes32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49
Aug.05ISTHPoster
Differential Digestion of LMWHs by Heparinase-II: Drug
Development Implications
W.P.Jeske
J. Maddineni
Différences dans la distribution des poids moléculaires au sein des copies et par rapport au modèle par l’analyse en chromatographie
Procédé de Fabrication d’Enoxaparine
W.P.Jeske, J.Walenga. Pharmacodynamic Differentiation of Generic Low Molecular Weight Heparins. Abstract & Poster #75. ASH, Dec 2007.
Différences détectées dans un Modèle de saignement chez l’animal pour diverses copies.
Modèle de saignement : oreille du lapin
Le modèle de saignement de l'oreille du
lapin a été réalisé conformément à la
publication de Cade, J.F. et al (Thromb.
Res. 35:613-25, 1984.) Chaque HBPM a
été administrée en bolus IV de 5 mg/kg.
Après un temps de circulation de 15
minutes, la perte sanguine a été mesurée
sur une période de 10 minutes.
Quels en sont les risques ?
Efficacité et tolérance différentes ?
Critères de comparaison?
Critères simplifiés Critères peu discriminatifs
Critères de comparaison?
Critères simplifiés Critères peu discriminatif
‘’L’absence de preuves n’est pas la preuve de l’absence de différence’’ L. Drouet 2011
Harenberg J et al J Thromb Haemost 2013; 11: 1421–5.
RECOMMANDATIONS POUR LA
COMPARAISON DE BIOSIMILARITÉ PHYSICO-CHIMIQUE
Origine matière première connue, spécifiée et identique
Caractérisation physico-chimique par chromatographie d’affinité sur
AT, digestion sélective par héparinase, analyse par RMN, HPLC
combinée à ESI-MS
Analyse des variation inter-lots avec seuils définis
Divers Essais expérimentaux de similarité « tous tests avec
dispersion statistique »
Même ratio de disaccharides et recomposition des oligosaccharides
identique
Vérifier absence d’autres oligosaccharides ou impuretés par RMN
RECOMMANDATIONS POUR LA
COMPARAISON DE BIOSIMILARITÉ PHYSICO-CHIMIQUE
Origine matière première connue, spécifiée et identique
Caractérisation physico-chimique par chromatographie d’affinité sur
AT, digestion sélective par héparinase, analyse par RMN, HPLC
combinée à ESI-MS
Analyse des variation inter-lots avec seuils définis
Divers Essais expérimentaux de similarité « tous tests avec
dispersion statistique »
Même ratio de disaccharides et recomposition des oligosaccharides
identique
Vérifier absence d’autres oligosaccharides ou impuretés par RMN
RECOMMANDATIONS POUR LA
COMPARAISON DE BIOSIMILARITÉ PHYSICO-CHIMIQUE
Origine matière première connue, spécifiée et identique
Caractérisation physico-chimique par chromatographie d’affinité sur
AT, digestion sélective par héparinase, analyse par RMN, HPLC
combinée à ESI-MS
Analyse des variation inter-lots avec seuils définis
Divers Essais expérimentaux de similarité « tous tests avec
dispersion statistique »
Même ratio de disaccharides et recomposition des oligosaccharides
identique
Vérifier absence d’autres oligosaccharides ou impuretés par RMN
RECOMMANDATIONS POUR LA
COMPARAISON DE BIOSIMILARITÉ PHYSICO-CHIMIQUE
Origine matière première connue, spécifiée et identique
Caractérisation physico-chimique par chromatographie d’affinité sur
AT, digestion sélective par héparinase, analyse par RMN, HPLC
combinée à ESI-MS
Analyse des variation inter-lots avec seuils définis
Divers Essais expérimentaux de similarité « tous tests avec
dispersion statistique »
Même ratio de disaccharides et recomposition des
oligosaccharides identique
Vérifier absence d’autres oligosaccharides ou impuretés par RMN
RECOMMANDATIONS POUR LA
COMPARAISON DE BIOSIMILARITÉ PHYSICO-CHIMIQUE
Origine matière première connue, spécifiée et identique
Caractérisation physico-chimique par chromatographie d’affinité sur
AT, digestion sélective par héparinase, analyse par RMN, HPLC
combinée à ESI-MS
Analyse des variation inter-lots avec seuils définis
Divers Essais expérimentaux de similarité « tous tests avec
dispersion statistique »
Même ratio de disaccharides et recomposition des oligosaccharides
identique
Vérifier absence d’autres oligosaccharides ou impuretés par RMN
RECOMMANDATIONS POUR LA
COMPARAISON DE BIOSIMILARITÉ PHARMACOLOGIQUE
Mêmes activités Anti-Xa, Anti-IIa, inhibition de la génération de thrombine,
libération de FT in vitro et ex vivo, neutralisation par protamine,
interactions in vitro avec Ac TIH et tests d’immunogénicité (≥ 5 lots ≠).
Etudes de toxicité sur ≥ 2 modèles animaux et absence de ≠ sur modèles
expérimentaux standard de thrombose veineuse/artérielle et d’hémorragie.
Etudes de Phase I chez volontaires sains avec doses prophylactiques et
curatives (pdt 5 à 7 jours chacune)
En cas de différences observées lors des étapes antérieures, une étude
chirurgicale sur la MTEV post-opératoire et une étude cardiologique
préférentiellement dans l’angor instable sont requises
En cas d’AMM, mise en place d’un Plan de Gestion des Risques rigoureux et
prolongé avec suivi de pharmacovigilance collaboratif (FDA ou EMEA)
RECOMMANDATIONS POUR LA
COMPARAISON DE BIOSIMILARITÉ PHARMACOLOGIQUE
Mêmes activités Anti-Xa, Anti-IIa, inhibition de la génération de thrombine,
libération de FT in vitro et ex vivo, neutralisation par protamine, interactions in
vitro avec Ac TIH et tests d’immunogénicité (≥ 5 lots ≠).
Etudes de toxicité sur ≥ 2 modèles animaux et absence de ≠ sur modèles
expérimentaux standard de thrombose veineuse/artérielle et d’hémorragie.
Etudes de Phase I chez volontaires sains avec doses prophylactiques et
curatives (pdt 5 à 7 jours chacune)
En cas de différences observées lors des étapes antérieures, une étude
chirurgicale sur la MTEV post-opératoire et une étude cardiologique
préférentiellement dans l’angor instable sont requises
En cas d’AMM, mise en place d’un Plan de Gestion des Risques rigoureux et
prolongé avec suivi de pharmacovigilance collaboratif (FDA ou EMEA)
RECOMMANDATIONS POUR LA
COMPARAISON DE BIOSIMILARITÉ PHARMACOLOGIQUE
Mêmes activités Anti-Xa, Anti-IIa, inhibition de la génération de thrombine,
libération de FT in vitro et ex vivo, neutralisation par protamine, interactions in
vitro avec Ac TIH et tests d’immunogénicité (≥ 5 lots ≠).
Etudes de toxicité sur ≥ 2 modèles animaux et absence de ≠ sur modèles
expérimentaux standard de thrombose veineuse/artérielle et d’hémorragie.
Etudes de Phase I chez volontaires sains avec doses prophylactiques et
curatives (pdt 5 à 7 jours chacune)
En cas de différences observées lors des étapes antérieures, une étude
chirurgicale sur la MTEV post-opératoire et une étude cardiologique
préférentiellement dans l’angor instable sont requises
En cas d’AMM, mise en place d’un Plan de Gestion des Risques rigoureux et
prolongé avec suivi de pharmacovigilance collaboratif (FDA ou EMEA)
RECOMMANDATIONS POUR LA
COMPARAISON DE BIOSIMILARITÉ PHARMACOLOGIQUE
Mêmes activités Anti-Xa, Anti-IIa, inhibition de la génération de thrombine,
libération de FT in vitro et ex vivo, neutralisation par protamine, interactions in
vitro avec Ac TIH et tests d’immunogénicité (≥ 5 lots ≠).
Etudes de toxicité sur ≥ 2 modèles animaux et absence de ≠ sur modèles
expérimentaux standard de thrombose veineuse/artérielle et d’hémorragie.
Etudes de Phase I chez volontaires sains avec doses prophylactiques et
curatives (pdt 5 à 7 jours chacune)
En cas de différences observées lors des étapes antérieures, une étude
chirurgicale sur la MTEV post-opératoire et une étude cardiologique
préférentiellement dans l’angor instable sont requises
En cas d’AMM, mise en place d’un Plan de Gestion des Risques rigoureux et
prolongé avec suivi de pharmacovigilance collaboratif (FDA ou EMEA)
RECOMMANDATIONS POUR LA
COMPARAISON DE BIOSIMILARITÉ PHARMACOLOGIQUE
Mêmes activités Anti-Xa, Anti-IIa, inhibition de la génération de thrombine,
libération de FT in vitro et ex vivo, neutralisation par protamine, interactions in
vitro avec Ac TIH et tests d’immunogénicité (≥ 5 lots ≠).
Etudes de toxicité sur ≥ 2 modèles animaux et absence de ≠ sur modèles
expérimentaux standard de thrombose veineuse/artérielle et d’hémorragie.
Etudes de Phase I chez volontaires sains avec doses prophylactiques et
curatives (pdt 5 à 7 jours chacune)
En cas de différences observées lors des étapes antérieures, une étude
chirurgicale sur la MTEV post-opératoire et une étude cardiologique
préférentiellement dans l’angor instable sont requises
En cas d’AMM, mise en place d’un Plan de Gestion des Risques rigoureux
et prolongé avec suivi de pharmacovigilance collaboratif (FDA ou EMEA)
En Pratique: un cadre bien défini
69
Guide UE sur HBPM biosimilaire
70
Études non cliniques(Études pharmacodynamiques comparatives )
1 - Études in vitroActivité anti-FXaActivité anti-FIIa
2 - Études in vivo"suitable animal venous" or "arterial thrombosis model"
(rats ou lapins, primate non-humain)Comparaison des activités anti-FXa, anti-FIIa et libération du TFPI
3 - Études toxicologiques de sécurité et de reproduction non requises.Éventuellement tolérance locale.
1 - Activités anti-FXa et anti-FIIa comme "surrogate markers" des concentrations circulantes.
• Chez volontaires sains à dose unique en crossover (sc et/ou iv)
• Marges d'équivalence pré-spécifiées et justifiées
71
Guide UE sur HBPM biosimilaire
Études cliniques
• Essai randomisé, double aveugle, en groupe parallèle
• Cadre : prévention thromboses veineuses ou artériels ou traitements des thromboses veineuses
• Patients de chirurgie à haute prévalence (hanche ou genou)
• "Composite Endpoint" : nombre total d'évènements thromboemboliques
– total DVTs (+ asymptomatic distal),
– PE and VTE-related death
• Suivi sur 60 jours pour événement tardifs
72
Guide UE sur HBPM biosimilaire
Études cliniques (Efficacité clinique)
1 - Type, fréquence et sévérité des effets secondaires
- Saignements majeurs
- Saignements non majeurs cliniquement pertinents
(évaluation centralisé en aveugle par comité d'experts)
-Tests fonction hépatique
2 - Comparaison de l'immunogénicité (référence versus copie)
- Immédiate TIH type II (plaquettes et PF4-Heparin complexAb)
- Suivi en PGR car TIH type II < 0,1%
Alger 2014 73
Guide UE sur HBPM biosimilaire
Études cliniques(Comparaison des profils de sécurité entre référence et copie)
1 - Suivi de pharmacovigilance
• PSUR + PGR (plan de gestion des risques)
– Suivi en PGR
» HIT II car fréquence faible (< 0,1%)
» Réactions anaphylactoïdes et anaphylactiques
2 - Extrapolation des indications
• Si comparabilité efficacité et sécurité démontrée chez patients chirurgicaux à haut risque de VTE
• Possibilité d'extrapolation aux autres indications du produit de référence (avec justification par le demandeur)
Alger 2014 74
Guide UE sur HBPM biosimilaire
Études cliniques (Suivi)
- Des études pharmacodynamiques- Des études toxicologiques- Des études cliniques d’efficacité et de tolérance- Un suivi de sécurité des patients et un plan de gestion des risques (PGR)
FDA :
Equivalence des propriétés physico-chimiquesEquivalence de l’origine de la matière première et de la méthode de dépolymérisationEquivalence de la structure et de la séquence oligosaccharidiqueEquivalence des tests biochimiques et biologiquesEquivalence du profil pharmacodynamique in vivo
EMEA : a. Etudes non cliniques :
- pharmacodynamie comparative in vitro (anti-Xa /anti-IIa)- modèles animaux veineux et/ou artériels (anti-Xa/anti-IIa et TFPI)
b. Etudes cliniques :- étude pharmacodynamique (anti-Xa/anti-IIa et libération TFPI)- volontaires sains en cross-over - efficacité randomisé double aveugle en parallèle (TVP, prvention, TART, orthopédie…etc.)- sécurité clinique (effets secondaires, hémorragies, immunogénicité)- suivi de pharmacovigilance (PGR+++)
► HBPM : produits biologiques de structure encore non complètement caractérisée
► HBPM agents multi-cibles aux actions anti-coagulantes et non-anticoagulantes
►Production d’HBPM est issue d'un procédé de fabrication complexe et unique
à chaque fabriquant, contrôlé au plan qualité et reproductibilité aboutissant
à un mélange unique d’oligosaccharides de structure spécifique aux actions
pharmacologiques démontrées,
Conclusion
La Biosimilarité doit être démontrée à travers une exacte similitude par toute
une série d’essais analytiques précliniques et cliniques associées à un plan
de Gestion des risques (PGR) pour la surveillance des effets adverses dans
la vraie vie
A la lumière de ces données et compte tenu des standards scientifiques et
reglémentaires, la biosimilarité d’une HBPM ne se limite pas à la simple
comparaison des poids moléculaires, de l’activité anti-Xa et du ratio
anti-Xa/anti-IIa.