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Tolerância imunológica e auto-imunidade
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Seleção dos linfócitos T restritos ao MHC
�Os linfócitos que são selecionados reconhecem Ag próprios
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Tolerância imunológica: significado e mecanismos
� Tolerância imunológica: falha de resposta a Agpróprios
� Auto-imunidade: resposta imunológica a Agpróprios (autólogos)
� Doença auto-imune: doença causada pela falha da auto-tolerância com conseqüente lesão celular e tecidual� Órgão-específicas: tireoidite, diabetes� Sistêmicas: LES, artrite reumatóide
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Conseqüências do encontro dos linfócitos com os antígenos
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de forma geral:� Micróbios → imunogênicos
� Ag próprios → tolerogênicos ou são ignorados
� Fatores que interferem na escolha entre ativação, tolerância e ignorância: natureza dos linfócitos Ag-específicos, natureza do Ag e forma como ele é apresentado para o sistema imunológico
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Usos clínicos da indução de tolerância
� Doenças alérgicas, doenças auto-imunes, prevenção da rejeição a transplantes
� Ex: hipossensibilização ou vacina na alergia a ácaros
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Auto-imunidade: princípios e patogênese
� Auto-imunidade: resposta imunológica a Agpróprios
� Doença auto-imune: doença causada pela falha da auto-tolerância� 1-2% dos indíviduos sofrem de doenças auto-imunes
� Heterogêneas e multi-fatoriais
� Podem ser causadas por Ac ou células auto-reativas
� Que Ag induziu a auto-imunidade????
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Fatores que contribuem para o desenvolvimento da auto-imunidade
� Falha na auto-tolerância: anormalidades intrínsecas nos linfócitos, anormalidades na natureza e na apresentação dos Ag próprios
� Fatores genéticos, infecções
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Fatores que contribuem para o desenvolvimento da auto-imunidade específica para tecido
o Anormalidades nos linfócitos: falha na tolerância central ou periféricao Anormalidades teciduais: inflamação �aumento do fluxo de linfócitos
� apresentação de Ag próprios por APCsativadas
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Tolerância central
e periférica
aos Ag próprios
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Tolerância central dos linfócitos T� induzida contra Ag próprios presentes em altas concentrações no timo
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Tolerância periférica do linfócito T
o Células T maduras reconhecem Ag próprios presentes nos tecidos periféricos e ausentes no timo levando à inativação funcional (anergia), morte celular ou supressão imunológica
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1- Anergia clonal� Inativação funcional dos linfócitos T após
reconhecimento de Ag sem os níveis adequados de co-estimuladores nas APCs
� APCs nos tecidos periféricos estão constantemente processando e apresentando Ag próprios
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1- Anergia clonal
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2- Deleção: morte celular induzida por ativação
� Ativação repetida de linfócitos T maduros
�co-expressão de Fas e ligante Fas (Fas L)
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3- Supressão imunológica
Inibição contato-
dependente
das respostas da célula TInibição mediada por
citocinas: TGF-ββββ e IL-10
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Características dos Ag protéicos que influenciam a escolha entre a tolerância e a ativação da célula T
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Tolerância do linfócito BTolerância central da célula B
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Tolerância periférica nos linfócitos B
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Fatores genéticos na auto-imunidadeAssociação doenças auto-imunes e alelos do locus do MHC
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Espondilite anquilosante
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Artrite reumatóide
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Pênfigo vulgar
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Papel de alguns genes não MHC na auto-imunidade
Diabetes melito insulino –dependente no modelo camundongo
Mutações: Lpr: linfoproliferaçãoGld: doença linfoproliferativa generalizadaALPS: síndrome linfoproliferativa auto-imune
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Papel das infecções na auto-imunidade