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Curso de Farmacia Disciplina 0420136 - Integrado MIP (Noturno)
Prof. Dr. Alessandra Pontillo
Departamento de Imunologia Instituto de Ciencias Biomédicas (ICB)
Universidade de Sao Paulo (USP)
Tolerância & Autoimunidade
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Benéfica
Resposta defeituosa
Resposta excessiva
ou inadequada
!! Incidencia tumores
!! Incidencia infecções
Hipersensibilidade
Doenças autoimunes
Alergias, Asma
Resposta imune & Doenças
Imunodeficiencias
Shock anafilattico, shock settico
aula 5/11 aula 9/11
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Resposta errada/excessiva & dano do hospedeiro
Resposta imune & Doenças
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Doenças auto-imunesLupus eritematoso sistemico
Artrite Reumatoide Diabete tipo 1
Linfocitos auto-reativos
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Tolerancia ao proprio
👉 Existem mecanismos para eliminar linfócitos auto-reativos
🤔 A maioria dos indivíduos NÃO tem linfócitos auto-reativos
Os linfócitos auto-reativos reconhecem Ag-próprios Os linfócitos devem ser “testados” após a síntese do TCR/BCR
A tolerancia è Ag-especifica
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Como receptores com uma infinidade de especificidades são codificados por um n finito de genes?
Especificidade de BCR/TCR
E’ possível que a recombinação somática gere receptores que
reconhecem Ag próprios?
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Tolerancia ao proprio
BCR/TCR podem reconhecer Ag próprios
the Dark Side of Somatic Recombination
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RAG-1/2 RAG-1/2
Desenvolvimento dos linfocitos T
MOTIMO
Precursor do linfocito T
Duplos negativos (DN) CD4- CD8-
Sem TCR
Rearranjo e expressão da
cadeia ß
Rearranjo e expressão da
cadeia 𝝰
pre-TCR TCRDuplos positivos (DP) CD4+ CD8+
Linfocitos maduros
TCR Singolo positivo
Ag-indipendenteNesta fase de desenvolvimento
sobrevivem apenas os linfócitos que sintetizam TCR adequados
(Recebem sinal de sobrevida)
Test do TCRNesta fase de
desenvolvimento o TCR è testado
Kuby Immunology 8 ed
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Desenvolvimento dos linfocitos T
Test do TCR- ligar ao MHC próprio - ligar a complexos MHC/Ag
próprios
SIM sinal de sobrevidadependendo do MHC ligado a DP vira SP
SIM
Seleção positiva
indução de apoptose
Seleção negativa Seleção
positiva cTEC (Cortex)
Seleção negativa mTEC
mDC
Ag-dipendente
Cortex
Medula
DP
SP
DN
DN1
Sub capsular
SPSP (Medula)
Kuby Immunology 8 ed
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Desenvolvimento dos linfocitos T
DP TCRCD4
CD8
test MHC
MHC-I MHC-II SP
SP test Ag próprios
Kuby Immunology 8 ed
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Desenvolvimento dos linfocitos T
🤔 Como todos os Ag próprios são apresentados no timo??
As mTEC expressam o fator de transcrição AIRE
AIRE induz a expressão de (quase) todas as proteínas
Deficiência de AIRE leva a APECED (muita autoimunidade!)
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🤔 Quantos linfocitos saem do timo?
Desenvolvimento dos linfocitos T
~95%~2-5%
~2-5%
nao reconhece MHC reconhece Ag próprios
sobrevive a seleção
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MO
Precursor do linfocito B
Desenvolvimento dos linfocitos B
RAG-1/2 RAG-1/2
Rearranjo e expressão da cadeia H (µ)
Rearranjo e expressão da
cadeia L (𝜆 ou 𝜅)
Sem BCR pre-BCR BCR (IgM)
Ag-indipendenteNesta fase de desenvolvimento
sobrevivem apenas os linfócitos que sintetizam BCR adequados
(Recebem sinal de sobrevida)
Test do BCRNesta fase de
desenvolvimento o BCR è testado
Linfocitos maduros
Kuby Immunology 8 ed
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Desenvolvimento dos linfocitos B
Test do BCR- ligar Ag próprios
SIM
indução de apoptose
Seleção negativa
Ag-dipendente
MO
Baço
tentativa de novo rearranjo (outro cromátide;
outro gene para L)
SIM
Kuby Immunology 8 ed
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Desenvolvimento dos linfocitos BEdição do BCR
rearranjo no secundo cromátide
rearranjo no secundo cromátide
rearranjo no secundo cromátide
Janaway Immunology 8 ed
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Linfocito Pre B expressa a cadeia H µ
falha na expressao da
cadeia H µ
Linfocito B Imaduro expressa
o BCR
Falha na construçao do
BCR
BCR/Ag fraca
BCR/Ag forte
Desenvolvimento dos linfocitos BAg-dependenteAg-indipendente
Abbas Cellular and Molecular Immunology 7 ed
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TOLERANCIA CENTRAL (M.O., timo)
PERIFERICA (tecidos periféricos)
Tolerancia ao próprio
➕
ApoptoseEdição do BCR
Desenvolvim de T reg
Forte reconhecimento de Ag próprio
Apoptose
Anergia
Supressão
Reconhecimento de Ag próprio
Abbas Cellular and Molecular Immunology 7 ed
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Tolerancia Central do T
Abbas Cellular and Molecular Immunology 9 ed
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Tolerancia Central do B
Abbas Cellular and Molecular Immunology 7 ed
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Tolerancia periferica dos T
Abbas Cellular and Molecular Immunology 9 ed
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Anergia
Abbas Cellular and Molecular Immunology 9 ed
CTLA-4, PD-1
recrutamento de fosfatases ou degradação de
proteínas de sinalização do complexo TCR
Reconhecimento de Auto-Ag
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Supressão
Abbas Cellular and Molecular Immunology 9 ed
Linfocitos T reg inibem APC via CTLA-4
Linfocitos T reg inibem Linfócitos T efetores secretando citocinas anti-
inflamatorias (IL-10, TGFß), competindo pela IL-2 (CD25)
Reconhecimento de Auto-Ag
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Deleção
Reconhecimento de Auto-Ag
Ausencia de co-estimulação,
sinais de sobrevida
Expressão de Fas ou TNFR
Ativação Proteínas pro-apoptoticas (Bim)
Dano mitocondrial e liberação de cit-C
Caspase-9
Caspase-8
Caspases efetoras
Abbas Cellular and Molecular Immunology 9 ed
Apoptose do linfocito auto-reativo
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Abbas Cellular and Molecular Immunology 9 ed
Tolerancia periferica dos B
Auto-Ag liga apenas o BCR sem co-receptores sem PRRs sem co-estimulação do T CD4 Expressão rec como CD22, FcγRIIB (ITIM)
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Fatores tolerogenicos
Abbas Cellular and Molecular Immunology 9 ed
Persistencia do Ag Leva à persistência do engajamento do receptor (TCR, BCR) —> apoptose
Ausencia de ativação inata/inflamação
APC não maduras —> ausência de sinais de co-estimulação
Expressão de FAS-L
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Linfocitos auto-reativos e autoimunidade
🤨 Apesar de todos esses mecanismos ainda existem linfócitos auto-reativos
Podem desencadear uma doença auto-imune
Mecanismos relacionados a desenvolvimento de doença auto-imune
![Page 27: Tolerância & Autoimunidade](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022043013/626b9e0b9c9807589e469cf2/html5/thumbnails/27.jpg)
Auto-imunidade
Abbas Cellular and Molecular Immunology 9° ed
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suscetibilidade inicio propagação resolução
Defeito nos mecanismos de tolerância central (ex: AIRE/APECED)
Defeito na produção de T reg (ex. FOXP3/IPEX, CD25)
Alteração nos mecanismos de inibição da ativação dos linfócitos (ex. CTLA-4,
PTPN22, FcγRIIB)
Defeito nos mecanismos de apoptose (ex. FAS, FAS-L/ALPS) e eliminação de células apoptoticas (s.complem)
ener
gia de
ativa
ção
Auto-imunidade
Processamento e Apresentação de auto-Ag (ex. alelos HLA)
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Auto-imunidade
Abbas Cellular and Molecular Immunology 9° ed
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suscetibilidade inicio
Elevada concentração de auto-Ag
Contexto de ativação imune (inflamação)
Exposição/geração de auto-Ag
🤕💥🦠
Auto-imunidade
ener
gia de
ativa
ção
propagação resolução
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Auto-imunidade
🦠
Abbas Cellular and Molecular Immunology 9° ed
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Auto-imunidadepropagação
Aumento de auto-Ag nos tecidos alvos
A resposta imune gera ou expõe auto-Ag
suscetibilidade
ener
gia de
ativa
ção
resolução inicio
![Page 33: Tolerância & Autoimunidade](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022043013/626b9e0b9c9807589e469cf2/html5/thumbnails/33.jpg)
Mecanismos imunológicos
Kuby Immunology 7° ed
Tipo II Tipo III Tipo IVReação de
hipersensibilidade
IgG ou IgM contra auto-Ag presentes na
superficie celular
Imuno complexos
(Ag:AC) depositados nos tecidos
Linfocitos T ativam CTL e/ou
macrofagos (e plasmócitos)
Linfocitos auto reativos
PROX AULA! (07/12)
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• A recombinação somática do TCR/BCR pode originar receptores que reconhecem Ag próprios, porem na maioria da população não temos reações autoimunes (contra Ag próprios) o que sugere que existem mecanismos de “tolerância” ao próprio
• Tolerância imunológica é a não responsividade a um antígeno, induzida pela exposição de linfócitos específicos a esse antígeno.
• A tolerância central é induzida nos órgãos linfóides geradores por deleção de linfócitos auto-reativos
• Diversos mecanismos são responsáveis pela tolerância periférica (anergia, supressão, deleção)
• A autoimunidade resulta de defeitos na auto-tolerância ou regulação dos linfócitos. Reações autoimunes podem ser desencadeadas em indivíduos geneticamente suscetíveis por estímulos ambientais
• Os mecanismos imunológicos que medeiam as doenças autoimunes são chamados reações de hipersensibilidade de tipo II, III e IV
Tópicos Essenciais da Aula
![Page 35: Tolerância & Autoimunidade](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022043013/626b9e0b9c9807589e469cf2/html5/thumbnails/35.jpg)
Kuby Immunology 8 ed
![Page 36: Tolerância & Autoimunidade](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022043013/626b9e0b9c9807589e469cf2/html5/thumbnails/36.jpg)
Reação de hipersensibilidade tipo 2 e 3
Mediadas por anticorpos (IgG ou IgM) = função efetora dos AC
Abbas Cellular and Molecular Immunology 8° ed
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1. AC/Ag ativa o complemento Levando a fagocitose/ou lise
2. AC/Ag ativa ADCC
Reações contra Ag próprios teciduais (superficie celular, matriz extra-celular)
Doenças: - Anemia hemolítica autoimune, Glomerulonefrite autoimune - Tiroidite autoimune, Miastenia Gravis
Hipersensibilidade tipo 2
Mecanismos efetores dos AC: 3. AC se liga ao Ag (REC) e stimula a sinalizaçao
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Hipersensibilidade tipo 2Anemia emolitica auto-imune (AIHA)
MACC1q
C3b
1. AC/Ag ativa o complemento Levando a fagocitose/ou lise
![Page 39: Tolerância & Autoimunidade](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022043013/626b9e0b9c9807589e469cf2/html5/thumbnails/39.jpg)
Hipersensibilidade tipo 2
Abbas Cellular and Molecular Immunology 8° ed
Tiroidite autoimune e Miastenia Grave
![Page 40: Tolerância & Autoimunidade](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022043013/626b9e0b9c9807589e469cf2/html5/thumbnails/40.jpg)
Hipersensibilidade tipo 2
![Page 41: Tolerância & Autoimunidade](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022043013/626b9e0b9c9807589e469cf2/html5/thumbnails/41.jpg)
Formação de imuno-compelxos (IC) Ag/AC que se depositam nas superficies Fagocitose, complemento
Reações contra Ag próprios solúveis - DNA, proteínas
nucleares
Doenças: - Lupus eritematoso sistemico - Artrite Reumatoide - Spondilite Anquilosante
Hipersensibilidade tipo 3
Mecanismos efetores dos AC:
![Page 42: Tolerância & Autoimunidade](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022043013/626b9e0b9c9807589e469cf2/html5/thumbnails/42.jpg)
1. Causada por IC formados por IgG ou IgM e Ag soluveis
2. AC ligados a Ag podem ser próprios ou não
3. Grandes IC se formam normalmente durante a resposta imune e são eliminados por fagocitose
4. Em excesso de Ag se formam pequenos IC que não conseguem ser eliminados e se depositam
5. In presença de Ag cationicos (+) se estabelecem uma ligaçao forte com as membranas basais (-)
Reação da imunocomplexos
causas podem ser: a) infecção persistente (antigenio microbiano) b) defeito intrínseco no sistema de depuração ou no sistema
fagocítico c) extrinseco (antigenio ambiental)
Hipersensibilidade tipo 3
![Page 43: Tolerância & Autoimunidade](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022043013/626b9e0b9c9807589e469cf2/html5/thumbnails/43.jpg)
Lupus eritematoso sistemico
Auto AC
apotose defeituosa DC endocita
linfocito
Tliberaçao DNA e IFN-I
Imunocomplexos sist complemento
deposito e dano tecidual
![Page 44: Tolerância & Autoimunidade](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022043013/626b9e0b9c9807589e469cf2/html5/thumbnails/44.jpg)
Resposta Th1 com ativação de CTL, macrófagos e plasmocitos (auto AC)
Reações contra Ag próprios celulares
Doenças: - Diabete tipo 1 - Esclerose multipla - Tiroidite de Hashimoto
Hipersensibilidade tipo 4
Mecanismos efetores dos AC:
Reações mediadas por linfocitos T
- celulas ß do pancreas - materia branca - celulas da tiroide
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Todd Immunity 2010
Diabete tipo 1
Th1
IFN-𝝲
![Page 46: Tolerância & Autoimunidade](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022043013/626b9e0b9c9807589e469cf2/html5/thumbnails/46.jpg)
Steinman Nature Revies Immunology 2009
Linfocito T
barreira hemato encefalica
APC
MHC-II
neuronio
oligodendrocito
mielina
microglia
plasmocito
IFN-𝝲
Th1
Esclerose Multipla
![Page 47: Tolerância & Autoimunidade](https://reader033.vdocuments.pub/reader033/viewer/2022043013/626b9e0b9c9807589e469cf2/html5/thumbnails/47.jpg)
Psoriase
Schon Front Immunology 2019
Th17
DANO
neutrofilos
DNA
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• A recombinação somática do TCR/BCR pode originar receptores que reconhecem Ag próprios, porem na maioria da população não temos reações autoimunes (contra Ag próprios) o que sugere que existem mecanismos de “tolerância” ao próprio
• Tolerância imunológica é a não responsividade a um antígeno, induzida pela exposição de linfócitos específicos a esse antígeno.
• A tolerância central é induzida nos órgãos linfóides geradores por deleção de linfócitos auto-reativos
• Diversos mecanismos são responsáveis pela tolerância periférica (anergia, supressão, deleção)
• A autoimunidade resulta de defeitos na auto-tolerância ou regulação dos linfócitos. Reações autoimunes podem ser desencadeadas em indivíduos geneticamente suscetíveis por estímulos ambientais
• Os mecanismos imunológicos que medeiam as doenças autoimunes são chamados reações de hipersensibilidade de tipo II, III e IV
Tópicos Essenciais da Aula