Proteinmetabolism vid åldrande och sjukdom
- primär och sekundär sarkopeni
Tommy Cederholm Professor, Klinisk Nutrition och Metabolism, Uppsala Universitet
Överläkare, Geriatriska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala
Muskel...
• ~40% av kroppsvikten
• 50-75% av ”body protein”
• Rörlighet
• Styrka
• Aminosyrapool
• Glukosreglering
• Energiomsättning
• ....
Kakexi
Svält
Sarkopeni
Proteinkatabola tillstånd som påverkar funktion
och kliniskt utfall hos äldre och sjuka
“Frailty”
Sarkopeni - ett nytt koncept, ett gammalt problem
Brist på muskel – I Rosenberg 1989
"Muskelförlust stjäl den äldres frihet“
• startar vid 30 åå
• muskelmassan minskar med
• ~50% från 20 till 90 åå
• 1-2%/år efter 50 åå
• selektiv typ II fiberatrofi
• muskelstyrka minskar med
• 15% / 10 år mellan 50 och 70 åå
• 30% / 10år därefter
Marzetti. Exp Gerontol 2006;41:1234-8
Sarcopenia is a syndrome
characterized by
progressive loss of muscle
mass and strength with a
risk of adverse outcomes Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010;39:412-23
Diagnoskriterier för sarkopeni –
antagna av ESPEN/EUGMS/IAGG/IANA
Minskad muskelmassa - ≥2 SD under medelvärdet hos en ung ref.-population,
- „Appendicular lean mass“ <5.7 kg/m2 (kv) <7.2 kg/m2 (m)
+
Nedsatt muskelfunktion
4 m gånghastighet <1 m/sek
Guralnik JM et al. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2000; 55: M221-231.
Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010;39:412-23
Case finding algorithm by EUGMS
Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010;39:412-23
Sarkopeni - patogenes
Klassificering av
sarkopeni
Primary sarcopenia (or age-related) when there is no
evident cause but ageing itself
Secondary sarcopenia when one or more causes are
identified:
Activity-related sarcopenia
bed rest, sedentarism, deconditioning, non-gravity
Disease-related sarcopenia
advanced organ failure (heart, respiratory, liver, renal, brain,
intestinal), inflammatory disease, malignancy, endocrine disease
Nutrition-related sarcopenia
Cruz-Jentoft et al. Age Aging 2010
• Myopenia
• Dynapenia
• Karotopenia
Primär sarkopeni
Apoptosis, Caspase activation, mitochondria DNA mutations
Inflammation
Inactivity/bed rest
Hormonopause testosteron, estrogen, DHEA, GH, IGF-I
Insulin resistance relative obesity, inflammation
Nutritional deficiencies “anorexia of aging”, protein RDI 0.8 g/d/kg?
Motor-unit losses (~50% between 25 and 75 y)
Åldersrelaterade orsaker till sarkopeni
Apoptosis, Caspase activation, mitochondria DNA mutations
Inflammation
Inactivity/bed rest
Hormonopause testosteron, estrogen, DHEA, GH, IGF-I
Insulin resistance relative obesity, inflammation
Nutritional deficiencies “anorexia of aging”, protein RDI 0.8 g/d/kg?
Motor-unit losses (~50% between 25 and 75 y)
Åldersrelaterade orsaker till sarkopeni
Proteinsyntes –
• mTOR aktivering
• Aminosyror
• Mekanisk stim
• Anabola hormon
• Transkription
• Translation
Åldrande → anabol resistens?
Walker et al. Med Sci Sports Exerc 2011;43
Catabolism of aging
Low food intake - anorexia of aging (cytokines, cholecystokinin)
- oral/chewing dysfunction, dysphagia, dysgeusia
Physical inactivity
Declining hormonal activity - estrogen (menopause)
- testosteron (andropause)
- dehydroepiandrosterone (DHEA, adrenopause)
- growth hormone (somatopause)
Inflammation – interleukin 6 , IL-18
Oxidative stress
Social networks disintegrating
Weight loss
Weakness
Exhaustion
Slowness
Low physical activity
Frailty =
Linda Fried. 2001
Age inflammation
Ferruci Blood 2005
InChianti Study; 1350
subjects (20-102 y)
High age
• C-Reactive Protein
• Interleukin (IL)-6 (cytokine of aging)
• IL-1ra
• IL-18
• Fibrinogen
• Cortisol
Sekundär sarkopeni - kakexi
Kakexi = sjukdomsrelaterad katabolism
- Sjukdom
- Viktförlust >5% senaste 12 mo
eller
- BMI<20
+ ≥3 av
- Minskad muskelstyrka
- Minskad muskelmassa
- Trötthet
- Anorexi
- CRP/albumin/anemi
Evans et al. Clin Nutr 2008
Inflammation
Insulinresistens Neuropeptid Y↓
Leptin↑ Ubiquitin-proteasom↑
Lipoproteinlipas
Aptitlöshet Proteolys Lipolys
Hormonkänsligt lipas↑
Cathepsin↑
”Inflammaging” Sjukdom/trauma
nucleus
proteasome
protein
ubiquitine
Amino acids
- alanine
- glutamine
insulin
+ -
TNFa
IL-1b
+
gluconeogenesis
gut
immune system
Cytokiner och muskelnedbrytning
Oliff 1987
Insulin
resistance
0
10
20
30
40
50
60
70
COPD/PEM COPD Controls
S-T
NF
(p
g/m
l)
Di Francia Am J Respir Crit Care Med 1994;150:1453-5
(16)
(14)
p<0.05
Inflammation och kakexi/KOL
Sarkopeni och risk för fall
• ilSIRENTE-studien
• 260 >80 år, hemmaboende
• 87±6 år, 68% kvinnor
• 25 % sarkopeni (EWGSOP:
AMC + WS/HG)
• 27 % fall bland sarkopena vs.
10 % hos icke-sarkopena
• HR för fall hos sarkopena
3,2 (CI 1,25-8,3)
• Justerat för ålder, kön,
kognition, ADL, BMI,
depression mm.
Landi F et al. Clin Nutr 2012;31:652-8
Sarkopeni och 6-mån mortalitet
• 122 ”NH-residents”
• 84±5 år, 75% kv
• 33 % sarkopeni
• HR för död 2,3 (CI
1,04-5,24) om
sarkopen
• Justerat för ålder,
kön, CVD, KOL,
ADL och BMI
Landi F et al. J Am Dir Assoc 2012;13:121-6
Sekundär sarkopeni –
proteinbrist och inaktivitet
The Japanese Centenarian Study
1907 100-åringar, 10% oberoende, dvs. bevarad ADL, bra kognition och socialt status
God syn
Regelbunden träning
Inga fall
Ingen alkohol
Proteinintag
Tuggförmåga
Regelbunden sömn
Manligt kön
Ozaki JAGS 2007
Protein intake and lean mass
in the Health ABC Study
2066 ♀/♂, 70-79 y
3-year follow-up
Lean Mass (DXA)
Quintiles of protein intake
Conclusion:
High protein intake
preserves muscle mass Houston DK et al. AJCN 2008
Q1 – 0.8 g/kg bw, 11 E% protein
Q5 – 1.2 g/kg bw, 18 E% protein
Basic protein physiology
- Animal source proteins - meat, fish, milk,eggs
- Plant based proteins - beans, lenses, legumes, nuts,
soy, quinoa
8 essential amino acids (EAA)
• Leucine
• Isoleucin branced-chain aa
• Valine
• Lycin
• Methionine
• Phenylalanin
• Threonine
• Tryptophan
• Histidine
20 amino acids Functions - enzymes - hormones, cell signalling - structural
- fibrous
- motor (actin/myosin)
Essentiella aminosyror (EAA) g motverkar “bed
rest”-inducerad muskelförlust
Ferrando et al. Clin Nutr 2010;29:18-23
22 friska män ~70 år. “Bed rest” 10 d. EEA vs. placebo. EAA påverkar
inte aptiten. “Fractional synthesis rate” i muskel bibehålls med EAA.
Leucintillförsel ökar muskelbildning hos äldre
Rieu et al. J Physiol 2006;575:305-15
20 friska män, 70 år, BMI 25. Proteindryck med/utan leucin. Leucinkonc fördubb-
lades i beh-gruppen. Leucin ökade proteinsyntesen i muskel (FSR). Leucin:
Insulin secretagouge
Phosphorylates Akt/mTOR
Trigger gene transcription
Facilitate protein translation
Träning + leucin till sarkopena kvinnor
• 175 sarkopena kvinnor >75 år
• RCT 4 grupper
• ”Exercise” 60 min 2 ggr/v
• Leucin 3 g 2 ggr/dag
• Kombination
• Hälsoutbildning
• 3 månader
• Utfall
• Muskelmassa
• Gånghastighet
• Knäextension
• Positiv effekt av både ”exercise”
och leucin. Kombinationen bäst
Kim et al. JAGS 2012;60:16-23
Vad ska man äta för att förebygga
sarkopeni och bräcklighet?
Protein
Kött, mjölk (vassle), bönor, linser
Energi
Bra fettkvalitet - MUFA/PUFA/n-3 fettsyror;
vegetabiliska oljor, olivolja, fet fisk, nötter
Anti-oxidanter och anti-inflammatoriska näringsämnen
Grönsaker, bönor, frukt, bär, vin,
Fisk (n-3FA), oljor (n-6 FA)
Vitamin D
Fisk, berikade mejeriprodukter
Kombinera med
Regelbunden träning; kondition och styrka
Solexponering