Tourettes syndrom
Aripiprazol
Ecopipam en ny farmakologisk princip
Deutetrabenzine (SD-809) en ny farmakologisk princip
Guanfacin extended release
Aripiprazol vid tics/TS
• Design
• 10-veckor
• multicenter, dubbelblind, RND PBO-kontrollerad
• Barn och tonåringar (ålder 6-18 år) N=61
• Tourette enl. DSM-IV
• Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) >= 22
• Outcome: YGTSS förändring
• Aripiprazol 15.0
• PBO 9.6
• Outcome: CGI-I (mycket förbättrad)
• Aripiprazol 66%
• PBO 45%
Yoo, H. K., et al. (2013). "A multicenter,
randomized, double-blind, placebo-
controlled study of aripiprazole in children
and adolescents with Tourette's disorder."
Journal of Clinical Psychiatry 74(8):
Deskriptiva uppgifter
Dosering
Patientpopulationen överensstämmer med
svenska patienter vad gäller kön och ålder
Anmärkningsvis lite samsjuklighet med
ADHD, ingen OCD
Hög dos aripiprazole
Consort figur
Signifikant skillnad till Aripiprazols fördel
Nytta/risk förhållande?
Biverkningar
aripiprazole vs
PBO• Aripiprazole was generally well
tolerated
• no subjects discontinued
medication because of
intolerability
• 75.0%/71.4% in the
aripiprazole/placebo treatment
had emergent adverse events
• all graded as mild to moderate
in severity
Biverkningar: aripiprazole vs PBO
EPS: inga i någon av grupperna
Vikt:: Aripiprazole: + 1.6 (2.0) , P = .0001; PBO: - 0.2 (1.7), P = .56 - Signifikant gruppskillnad (P = .0055)
BMI: aripiprazole + 0.5 (0.8), P = .0050; PBO - 0.1 (0.8),
signifikant gruppskillnad (P = .0142)
Bukomfång: aripiprazole +1.7 (3.7), P = .0062; ‘
placebo group + 0.1 [2.7], Signifikant gruppskillnad (P = .02)
Insulin: ökning i aripiprazole grp (P = .0236):
Prolactin: minskning i aripiprazole grp −6.0 (4.8) (P < .0001) äv. gruppskillnad mot PBO (P < .0001)
Slutsatser: aripiprazol
vid TS
• Nu finns en RCT med signifikant skillnad mot PBO
• Utöver en RCT på kinesiska gentemot tiapride(=aripiprazole) – bara abstract är tillgängligt
• Tolereras väl
• MEN: god kontroll över viktökning måste ske, risk för metabola effekter kan ske över längre behandlingstid
• Aripiprazol nytta/risk kvot är inte oproblematisk
• Är symptomen så svåra att behandling är motiverad
• Kan riskerna hanteras i det enskilda fallet
• Anmärkningsvärt höga doser aripirazol
Ecopipam
syntetisk derivat från benzazepine
Ecopipam en selektiv D1/D5 antagonist utvecklad somanti-obesitas LM, heller ingen anti-psykos verkan
DRD1/mRNA uttryck i CNS är högst i dorsala striatum(caudateus och putamen) och i ventrala striatum (nucleus
accumbens och «olfactory tubercle»).
Lägre nivå av DRD1/mRNA uttryck förekommer i basolaterala amygdala, cerebral cortex, septum, thalamus,
och hypothalamus.
NL/ANL har väsentligen D2 blockerande effekt (god tics lindring)
Tics handling med mål (↓ SFA) = målinriktat beteende (=OCD)
Vuxen data om effekt på tics/TS
D1
D1D1D2
Murphy et al. (2017) Poster AACAP
Ecopipam RCT vid TS hos
barn och ungdomar
Ålder: 7-17, N=40
Samsjuklighet accepterad
SSRI ok om stabil, stimulantia, DA-blockare eller DA-agonister excluderade
Inkl: TS och YGTSS >=20
Outcome: YGTSS, + ADHD-RS & CY-BOCS
AE inkl. SI, Lab, EKG, vital signs, vikt
Design: PBO-kontrollerad crossover, ITT, LOCF
Doser mg/d : 50 om < 35 kg; 100 mg/d > 35
Svaghet: kort FU Murphy et al. (2017) Poster AACAP
Ecopipam
efficacyYGTSS 4 veckor (motor & ljud tics):
Ecopipam: YGTSS = - 5.6, SD=8.6
PBO: YGTSS = - 3.4, SD=5.8 – p= .05
CGI 4 veckor (mkt/väldigt mkt förbättrad)
Ecopipam/PBO: 38/18%, p= .08
Ingen effekt på ADHD/OC-spt ( )
AE: mild sedering, huvudvärk, GI spt – marginellt mer än i PBO, SI=0
Inga psykiatriska AE mätta
Viktpåverkan = 0, EKG/lab/ vital signs = 0
Påverkan från samsjuklighet ej rapporterad
Första studien av D1-blockad i B&U-åren vid tics/TS
Måttlig effekt på tics över 4 veckor
Tolereras väl
Murphy et al. (2017) Poster AACAP
Deutetrabenzine
(SD-809) vid TS
• Öppen studie för att utforska
säkerhet, tolerabilitet och
preliminär effekt vid TS
Refererad av Coffey AACAP 2017
Var och hur verkar
Deutetrabenzine
Deutetrabenzine hämmar den
vesiculära monoamintransportern typ 2
(VMAT2) Den tömmer därigenom
presynaptisk dopamin
• effekt på syndrom med hyperkinesi
inklusive tics?
• Ny farmakologisk princip för
behandling vid TS
• Frågan om biverkningar ter sig
särskilt viktig
Metoder
• Ålder: 12-18 year, N=23
• Dosering: upp till 36 mg/day under 6 veckor
• Mål: adekvat kontroll av tics med bibehållen tolerabilitet för LM
• Underhållsdos: maxdos bibehölls under 2 veckor
• Fristående blindad symptomskattning med Yale Global Tic Severity Scale (YGTSS) och “tic impact” med TS-Clinical Global Impression (TS-CGI).
• Sekundära utfallsmått: Patient Global Impression of Change (PGIC).
• Säkerhet bedömdes med biverkningsskala (AEs), vital signs, kroppslig undersökning, 12-lead EKG, lab och andra skalor
Result - Mean (SD) BL – 8 veckor
• YGTSS Total Tic Score - BL 31.6 (7.9) -> 11.6 (8.2) (37.6% reduktion (p<0.0001).
• TS-CGI förbättring 1.2 (0.81) poäng (p<0.0001).
• PGIC 75% av patienterna upplevede sig som bättre eller väldigt mycket bättre
• Genomsnittlig dos vid behandlingsslut = 32.1 mg/dag
• Utsättning av SD-809: statistiskt signifikant ökning på flera YGTSS delpoäng
• Inga allvarliga eller svåra AE rapporterades.
Konklusion: SD-809 tolererades väl och gav kliniskt meningsfull förbättring av ticsen
Guanfacin
extended
release GXR
vid TS
• Murphy TK, et al. (2017) Extended-Release
Guanfacine Does Not Show a Large Effect on
Tic Severity in Children with Chronic Tic
Disorders. J. Child Adolesc. Psychopharmacol.
• Placebo kontrollerad RCT med GXR
• YGTSS/CGI state of the art mätmetoder
• Rigorös metodologi med Yale Child Study Centre som
oberoende kvalitetsmonitor
• Konstighet: att man inte stratifierat RND för ADHD
så att man fått samma fördelning i grupperna
Consort figur
Characteristics
of Study
Participants at
Baseline (N= 34)
Tics störning adekvat fördelat övergrupperna
Tics svårighetsgrad något ojämntfördelad motortics
ADHD skevt fördeladDosering GXR: 2.6 +– 1.1 mg & modal dos v 8 var 3mg (1-4 mg)
Dosering PBO: 3.3 +– 0.8 & modal dos v 8 var 4mg (2–4 mg)
YGTSS total score samt motor/vocal sub-scores
Tic Symptom Self-Report (TSSR) – parent severity rating
•GXR = PBO: F(1, 27) = 0.18, n.s.
•GXR: ES= 0.35 / PBO: ES = 0.38
•BL 26.25 ± 6.61 -> 23.56 ± 6.42
•BL 27.67 ± 8.7 -> 24.72 ± 10.54
Andra sekundära analyser
• Tics Severity SR (parent rating): GXR vs PBO n.s.
• GXR: ca 27 -> ca 16, ES = 0.55
• PBO: ca 25 -> ca 23.5, ES = 0.06
• CGI-I=Bättre/MKT bättre: GXE=PBO (19% vs. 22%]
• ADHD symptomen (ADHD RS): GXR=PBO
• GXR: ca 20 -> ca 15.5, ES = 0.33
• PBO: ca 18 -> ca 14, ES = 0.19
• YGTSS förändring vid TS+ADHD (n = 12): GXR=PBO, 2 poäng skillnad i båda grupperna
n.s.
n.s.
Adverse Events by Treatment Group in the
8-Week Trial
•Fler signifkanta skillnader vad gäller
biverkningar än vad gäller effekt
•Trötthet/sedation
•Iriitabilitet, depression mm psyk AE
•Muntorrhet, HV,
Guanfacine ext. release
Ecopipam och
deutetrabenzinePåverkas behandlingsalgoritmen vid TS?
Guanfacine/clonidine korttids. vs GXR ?
Design problem – obalans ADHD i GRPer?
Guanfacin effect inte helt motbevisad – MEN extra noggrannhet i monitoreringen
Ecopipam bara en studie – alternativ till ondasetronvid behandlingsresistens
deutetrabenzine bara en pilotstudie – alternativ till ondasetron och ecopipam vid behandlingsresistens
om alla behandlingar prövats
Från etiologi
till patogenes och
fenotyp
Etiologi vid Tourettes syndrom innefattar många olika gener som
troligen kan samverka med olika typer av milljöfaktorer
som leder till olika patogenetiska vägar
som enskilt eller i samverkan leder till den fenotyp som vi definierar den i
DSM-5
Genetik 1,
2, …nMiljö 1 Miljö 2 Miljö ….n
DA/SRT
inbalans
Glu/GABA
inbalans
?/??
inbalans
Tourettes
syndrom
DA
blockare
LM effekt kan variera
beroende på skillnader
i patogenes
OCD more
Impairing
ADHD more
Impairing
tics
interference/pain
Tics
Treat OCD
then assess
Tic severity
Treat ADHD
then assess
Tic severity
Clonidine or
Guanfacine
Effective
Monitor
Intolerable side effects
Inadequate benefit
2:nd line non-DA
Rec. aripiprazole
Tics och samsjuklighet
Behandlingsalgoritm
Effective
Monitor
CBIT/HR
Monitor
3:rd line DA
Rec blocking meds
ANL-Monitor
Coffey AACAP 2010, 2014
modiferad
Ivarsson 2017-11-24
5HT3 ondansetron
ecopipam, (deutetrabenzine)Monitor
Not tolerate HR EffectiveIneffective
5OCD.pptx