Download - Toxick é účinky nízkých dávek
![Page 1: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/1.jpg)
1
Toxické účinky nízkých dávek
![Page 2: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/2.jpg)
2
Prahová dávka• Dávka, pod níž není možné v exponované populaci detekovat škodlivý
účinek toxické látky
• aproximací prahové dávky bývá hodnota NOAEL (No Observed Adverse Effect Level)
![Page 3: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/3.jpg)
3
Bezprahové efekty
• koncept bezprahového efektu se používá u genotoxických karcinogenů
![Page 4: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/4.jpg)
4
Bezpečná dávka pro látku s prahem účinku
NOAEL koncept
• Identifikace škodlivého účinku, který se objevuje při nejnižší dávce
• stanovení NOAEL nebo LOAEL pro tento účinek
• podělení NOAEL nebo LOAEL bezpečnostními faktory
• ADI (acceptable daily intake): odhadované maximální množství látky, vztažené na tělesnou hmotnost, jemuž může být subjekt vystaven po celý život bez patrného zdravotního rizika (TDI - tolerable daily intake)
• RfD (reference dose): odhad denní expozice, která je bez patrných zdravotních následků i v případě, že probíhá celoživotně
![Page 5: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/5.jpg)
5
ADI z NOAEL• ADI (nebo RfD) je vypočtena z NOAEL podělením faktory nejistoty
(uncertainty factors UFs) nebo bezpečnostními faktory (safety factors SFs)
![Page 6: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/6.jpg)
6
Faktory nejistoty - Uncertainty factors
• výchozí hodnoty
UFmezidruhové rozdíly = 10
UFvnitrodruhové rozdíly = 10
![Page 7: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/7.jpg)
7
Další možné UF
• UFLOAEL-NOAEL - 3 nebo 10
UFsubchronické-chronické - 3 nebo 10
UF nedostatek relevantních informací - více než 10
• MF – modifikační faktor (expertní stanovisko) – více než 10
RfD = NOAEL (or LOAEL) / UF1 UF2 UF3 MF
![Page 8: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/8.jpg)
8
Srovnávací dávka (Benchmark Dose)• NOAEL je pouze jediný bod – při výpočtu ADI z NOAEL je ignorován průběh závislosti mezi dávkou a účinkem (křivka „dávka-
účinek“)• Bench mark dose (BMD) je vypočtena z křivky „dávka – účinek“ – je využita kompletní informace • BMD může být využita pouze pokud jsou dostupná data vhodná pro modelování
Postup konstrukce BMD• pomocí vhodného matematického modelu se proloží experimentální data a vytvoří se tak nejlepší odhad křivky „dávka-účinek“• vypočte se horní 95 % konfidenční pás• zvolí se hraniční úroveň odpovědi – obvykle 1,5 nebo 10 %• z průsečíku zvolené úrovně odpovědi a horního 95 % konfidenčního pásu se odečte příslušná BMD
![Page 9: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/9.jpg)
9RfD
![Page 10: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/10.jpg)
10
Práh ?
Absence detekovatelného efektu při nízkých dávkách může být důsledkem toho, že aplikovaná dávka je pod prahem účinku, nebo protože účinek je slabší, než dokáže detekovat testovací systém
![Page 11: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/11.jpg)
11
Prahový vs. bezprahový účinek
• Existence prahu nemůže být dokázána na základě experimentálních dat
• Závěry o existenci prahu jsou činěny na základě biologické (mechanistické) věrohodnosti – jde o expertní stanovisko
• jedna molekula genotoxického karcinogenu může teoreticky způsobit poškození DNA vedoucí k nádoru – tedy neexistuje práh účinku
• extrapolace experimentálních dat do oblastí neměřitelných dávek a účinků (low-dose extrapolation)
– riziko spojené se známou úrovní expozice– expozice spojená s minimální možnou úrovní rizika (risk de minimis – virtualy safe
dose VSD představující riziko onemocnění 1 z 1000 000 navíc oproti kontrole)
![Page 12: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/12.jpg)
12
Linearní LD extrapolace
• předpokládá lineární stav mezi dávkou a biologickou odezvou
![Page 13: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/13.jpg)
13
Lineární extrapolace z LED10
![Page 14: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/14.jpg)
14
ALARA-přístup
• pro genotoxické karcinogeny (bezprahový účinek) – expozice redukována tak nízko jak je možné (as low as reasonably achievable -ALARA) nebo praktické (as low as reasonably practical - ALARP)
![Page 15: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/15.jpg)
15
Hormesis• nízké dávky protektivní účinek, vysoké toxický účinek• teorie o stimulaci obranných mechanismů nízkými dávkami radiace vs. negativní
účinek nízkých dávek protinádorových léků• U a inversní U tvar křivky dávka účinek
![Page 16: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/16.jpg)
16
![Page 17: Toxick é účinky nízkých dávek](https://reader035.vdocuments.pub/reader035/viewer/2022062314/56813b12550346895da3bc68/html5/thumbnails/17.jpg)
17
Hormesis• látka je agonista dvou receptorů s protichůdnou funkcí
• Lin at al. 2005 – alkohol a celková mortalita, úmrtí na rakovinu a úmrtí na kardiovaskulární onemocnění – mírná konzumace alkoholu (0,1-22,9 g/den) měla protektivní účinek na rozdíl od žádné a vysoké konzumace (více než 69 g/den)
• kritika: neurotoxické poškození plodu při nízké každodenní konzumaci alkoholu (Abel et al. 1983)